FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:

Clorhidrato de gemcitabina
equivalente a 200 mg y 1 g
de gemcitabina

Excipiente, c.s.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El clorhidrato de gemcitabina es un análogo de nucleósido que tiene actividad antitumoral. La formulación clínica se suministra en una forma estéril sólo para uso intravenoso .

Cáncer pulmonar de células no pequeñas: La gemcitabina está indicada sola o en combinación con cisplatino como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer pulmonar de células no-pequeñas, localmente avanzado o metastásico.

Cáncer de páncreas: La gemcitabina está indicada como tratamiento de primera línea en pacientes con adenocarcinoma pancreático localmente avanzado o metastásico. La gemcitabina también está indicada para pacientes con cáncer pancreático refractario a 5-FU.

Cáncer de vejiga: La gemcitabina está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga.

Cáncer de ovario: La gemcitabina sola o en combinación está indicada para el tratamiento de pacientes con carcinoma epitelial de ovario recurrente que han recaído después de un tratamiento basado en platino.

Cáncer de mama: La monoterapia con gemcitabina, o en combinación con paclitaxel está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama con recurrencia local o metastásico, no resecable, que ha recaído después de quimioterapia adyuvante/neoadyuvante. La quimioterapia previa debe haber incluido una antraciclina a menos que estuviera clínicamente contraindicada.

Cáncer de cérvix: La gemcitabina en combinación está indicada como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de cérvix localmente avanzado o metastásico.

Cáncer del tracto biliar: La gemcitabina está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de tracto biliar.

La gemcitabina sola o en combinaciones también ha mostrado tener actividad en cáncer de riñón y vesícula biliar. La gemcitabina ha mostrado actividad en carcinoma pulmonar de células pequeñas avanzado y en cáncer testicular refractario avanzado.

CONTRAINDICACIONES: La gemcitabina está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: Debe evitarse el uso de la gemcitabina en mujeres embarazadas debido al riesgo potencial para el feto. Los estudios en animales de experimentación han mostrado toxicidad reproductora, por ejemplo, defectos de nacimiento y otros efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto, el curso de la gestación o el desarrollo peri y posnatal.

Uso durante la lactancia: Debe evitarse el uso de la gemcitabina en mujeres en periodo de lactancia debido al riesgo potencial para el niño.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Datos de estudios clínicos:

Hematológicos y sistema linfático: Debido a que la gemcitabina es un supresor de la función de la médula ósea, es probable el desarrollo de anemia, leucopenia y trombocitopenia a consecuencia de su administración.

Gastrointestinales: Las alteraciones en las pruebas de función hepáticas son muy frecuentes, pero son usualmente leves, no progresivas y raras veces requieren la suspensión del tratamiento. Se han reportado náuseas y náuseas acompañadas de vómito frecuentemente. Este evento adverso rara vez limita la dosis y es fácilmente manejable con los antieméticos convencionales. Con frecuencia se han reportado diarrea y estomatitis.

Genitourinarias: Se han reportado con frecuencia proteinuria y hematuria leves (véase datos después de la comercialización en Sistema genitourinario).

Piel y anexos: Se ha observado con frecuencia erupción cutánea, en ocasiones asociada a prurito. La erupción es habitualmente leve. Se ha reportado con frecuencia alopecia (habitualmente pérdida mínima de cabello).

Respiratorias: Se ha reportado disnea con frecuencia. Rara vez se ha reportado broncospasmo después de la infusión de gemcitabina. Gemcitabina no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento. Con poca frecuencia se ha reportado neumonitis intersticial (véase datos después de la comercialización en Respiratorios).

Generales: Los síntomas semejantes a la influenza son muy frecuentes; fiebre, cefalea, escalofrío, mialgias, astenia y anorexia son los síntomas reportados más frecuentemente. También se ha reportado con frecuencia tos, rinitis, malestar y sudación como síntomas aislados. La fiebre y la astenia también han sido reportados como síntomas aislados.

Hipersensibilidad: Se ha reportado reacción anafilactoide muy rara vez. Se ha reportado toxicidad por radiación (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cardiovascular: Se ha reportado edema/edema periférico con frecuencia. Se han reportado algunos casos de hipotensión.

Datos posteriores a la comercialización:

Respiratorios: Rara vez se han reportado efectos pulmonares, algunos graves (como edema pulmonar, neumonitis intersticial, o síndrome de insuficiencia respiratoria progresiva del adulto [SIRPA] en asociación con gemcitabina. La etiología de estos efectos se desconoce. Si se presentara alguno de dichos efectos, se debe considerar suspender el tratamiento con gemcitabina. La instalación temprana de medidas de soporte puede ayudar a aminorar el efecto.

Sistema genitourinario: Un cuadro clínico consistente con el síndrome urémico-hemolítico (SUH) se ha reportado muy rara vez en pacientes que recibieron gemcitabina. La gemcitabina debe suspenderse de inmediato a los primeros signos o evidencias de anemia microangiopática hemolítica, como pueden ser una disminución rápida de la hemoglobina con trombocitopenia concomitante, elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno de urea sanguíneo o DHL. La insuficiencia renal puede no ser reversible aún con la suspensión del tratamiento y pudiera llegar a requerirse diálisis.

Cardiovasculares: Se ha reportado insuficiencia cardiaca muy rara vez. Se han reportado arritmias, predominantemente de naturaleza supraventricular.

Vasculares: Muy rara vez se han reportado signos clínicos de vasculitis periférica y gangrena.

Piel y anexos: Reacciones cutáneas severas, incluyendo descamación, y erupciones cutáneas bulosas se han reportado muy rara vez.

Hepatobiliares: Ver Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio.

Lesión, envenenamiento y complicaciones de procedimientos: Se han reportado reacciones a la radiación.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD.

Carcinogénesis: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar su potencial carcinogénico.

Mutagénesis: Se ha producido daño citogénico por gemcitabina en un ensayo in vivo. La gemcitabina indujo mutación adelantada in vitro en un ensayo de linfoma en ratón (L5178Y).

Efectos sobre la fertilidad: La gemcitabina causa una hipoespermatogénesis reversible, dependiente de la dosis y del esquema de administración en ratones machos. Aunque los estudios en animales han mostrado efecto sobre la fertilidad masculina, no se han observado efectos sobre la fertilidad femenina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Radioterapia:

Concomitante (administrada junta o con menos de 7 días de diferencia): La toxicidad asociada con esta terapia multimodal es dependiente de muchos factores diferentes, incluyendo dosis de gemcitabina, frecuencia de la administración de gemcitabina, dosis de radiación, técnica de planeación de radioterapia, tejido objetivo y volumen objetivo. Los estudios preclínicos y clínicos han demostrado que gemcitabina tiene actividad radiosensibilizante. En un solo estudio, en donde se administró gemcitabina a una dosis de 1,000 mg/m² hasta por seis semanas consecutivas en forma concomitante con radioterapia torácica en pacientes con cáncer de pulmón de células no-pequeñas, se observó toxicidad significativa en la forma de mucositis grave que potencialmente ponía en peligro la vida, especialmente esofagitis y neumonitis, en pacientes que recibieron altos volúmenes de radioterapia (volúmenes medios de tratamiento de 4,795 cm³). Los estudios realizados posteriormente han sugerido que es posible administrar gemcitabina a dosis menores con radioterapia concomitante con toxicidad predecible, como en un estudio de fase II en cáncer de pulmón de células no-pequeñas. Se administraron dosis de radiación torácica de 66 Gy con gemcitabina (600 mg/m², en cuatro ocasiones) y cisplatino (80 mg/m², 2 veces) durante 6 semanas. Algunos estudios de fase I y II han mostrado que es factible administrar gemcitabina como agente único hasta 300 mg/m²/semana con radioterapia en cáncer pulmonar de células no-pequeñas y en cáncer de páncreas. El régimen óptimo para la administración segura de gemcitabina con dosis terapéuticas de radiación, no se ha determinado aún para todos los tipos de tumores.

No concomitante (administrada con más de 7 días de diferencia): El análisis de los datos no indica ningún incremento en la toxicidad cuando la gemcitabina se administra más de 7 días antes de la radiación, con excepción de lesiones propias a la misma. Los datos sugieren que la gemcitabina puede iniciarse después de que los efectos agudos de la radiación se han resuelto o cuando menos una semana después de la radiación. Se han reportado lesiones por la radiación en tejidos "blanco" (por ejemplo: esofagitis, colitis y neumonitis) en asociación, tanto con el uso de gemcitabina concomitante como no concomitante.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los pacientes bajo tratamiento con gemcitabina se requiere el monitoreo del recuento de plaquetas, leucocitos y granulocitos antes de cada dosis. Es necesario considerar la suspensión o la modificación de la terapia si se detecta una depresión de la médula inducida por la droga (véase Dosis y vía de administración). Se deben evaluar en forma periódica con estudios de laboratorio las funciones renal y hepática. Rara vez se han reportado alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas incluyendo elevaciones en los niveles de aminotransferasa de aspartato (ASAT), aminotransferasa de alanina (ALAT), gamma-glutamil transferasa (GGT), fosfatasa alcalina y bilirrubina.

La administración de gemcitabina en pacientes con metástasis hepáticas concurrentes o con antecedentes de hepatitis, alcoholismo o cirrosis hepática, puede llevar a la exacerbación de la insuficiencia hepática de fondo.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias: Se ha demostrado que la prolongación del tiempo de infusión y el aumento en la frecuencia de la dosificación aumentan la toxicidad. La gemcitabina puede suprimir la función de la médula ósea manifestada por leucopenia, trombocitopenia y anemia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La gemcitabina debe administrarse sólo por vía intravenosa.

Cáncer de pulmón de células no-pequeñas:

Uso combinado con cisplatino en adultos: Se han investigado dos esquemas de combinación de gemcitabina con cisplatino. Uno de los esquemas comprende un ciclo de tres semanas y el otro de cuatro semanas. En el esquema de 3 semanas, gemcitabina debe administrarse por vía intravenosa a 1,250 mg/m² durante 30 minutos, en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días.

La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente. En el esquema de 4 semanas, gemcitabina debe administrarse por vía intravenosa a 1,000 mg/m² durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

Uso combinado con carboplatino en adultos: Gemcitabina en combinación con carboplatino, se recomienda utilizando una dosis de gemcitabina de 1,000 o 1,200 mg/m², administrada en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días como una infusión intravenosa en 30 minutos. Después de la gemcitabina, se administrará el carboplatino en el día 1 en forma consistente con un objetivo de área bajo la curva (AUC) de 5 mg/ml•min. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

Uso como agente único en adultos: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1,000 mg/m², administrada en una infusión intravenosa de 30 minutos. Ésta debe ser repetida una vez a la semana por tres semanas, seguidas de un periodo de descanso de una semana. Este ciclo de cuatro semanas deberá ser repetido posteriormente. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

Cáncer de mama:

Uso combinado en adultos: Gemcitabina en combinación con paclitaxel se recomienda utilizando paclitaxel (175 mg/m²) administrado en el día 1 como infusión intravenosa, en aproximadamente 3 horas, seguida de gemcitabina (1,250 mg/m²) como una infusión de 30 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente. Los pacientes deben tener una cuenta absoluta de granulocitos de cuando menos 1,500 (x106/L) antes de iniciar la combinación de gemcitabina + paclitaxel.

Uso como agente único en adultos: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1,000 a 1,200 mg/m², administrada en una infusión durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. Este ciclo de cuatro semanas debe entonces repetirse. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

Cáncer de vejiga:

Uso combinado en adultos: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1,000 mg/m² administrada en una infusión durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días en combinación con cisplatino. Cisplatino debe administrarse por vía intravenosa a una dosis de 70 mg/m² en el día 1, después de la infusión de gemcitabina, o en el día 2 de cada ciclo de 28 días. Este ciclo de cuatro semanas debe entonces repetirse. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente. Un estudio clínico mostró mayor mielosupresión cuando el cisplatino se utilizó en dosis de 100 mg/m².

Uso como agente único en adultos: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1,250 mg/m² administrada en una infusión durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. Este ciclo de cuatro semanas debe entonces repetirse. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

Uso intravesical en adultos: La dosis recomendada para el uso intravesical de gemcitabina en cáncer superficial de vejiga es de 2,000 mg, diluidos ya sea en 100 o 50 ml de solución salina (concentración de 20 o 40 mg/ml). El medicamento debe permanecer intravesicalmente por espacio de 60 minutos, una vez a la semana, hasta por 6 semanas consecutivas. Las concentraciones no deben exceder 40 mg/ml y las reducciones de la dosis pueden ser aplicadas con base en la toxicidad experimentada por el paciente.

Cáncer de ovario:

Uso combinado en adultos: Gemcitabina en combinación con carboplatino se recomienda utilizando gemcitabina 1,000 mg/m² administrada en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días como una infusión intravenosa en 30 minutos. Después de la gemcitabina, se administrará el carboplatino en el día 1 en forma consistente con un objetivo de área bajo la curva (AUC) de 4 mg/ml•min. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

Uso como agente único en adultos: La dosis recomendada de gemcitabina es de 800 a 1,250 mg/m² administrada en una infusión durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días.

Este ciclo de cuatro semanas debe entonces repetirse. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

Cáncer de cérvix:

Uso combinado en adultos:

Tratamiento neoadyuvante y enfermedad metastásica: La gemcitabina en combinación con cisplatino se recomienda utilizando cisplatino 70 mg/m² administrado en el día 1, seguido por gemcitabina 1,250 mg/m² administrada en los días 1 y 8, cada 21 días. Este ciclo de 3 semanas es entonces repetido. La reducción de la dosis con cada ciclo o dentro de un ciclo debe aplicarse con base en la severidad de la toxicidad experimentada por el paciente.

Terapia de combinación utilizando radiación: La gemcitabina en combinación con cisplatino se recomienda utilizando cisplatino 40 mg/m² seguido inmediatamente por gemcitabina 125 mg/m² por infusión intravenosa una vez a la semana por 6 semanas (días 1, 8, 15, 22, 29 y 36), 1 a 2 horas antes de la radioterapia pélvica concomitante. La radioterapia debe consistir de 50.4 Gy mediante radiación externa administrados al campo completo de radiación en 28 fracciones, 1.8 Gy/día, 5 días/semana, durante las 6 semanas de quimioterapia.

Cáncer de páncreas:

Uso como agente único en adultos: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1,000 mg/m², administrada en una infusión intravenosa de 30 minutos una vez a la semana hasta un máximo de siete semanas, seguida de un periodo de descanso de una semana.

Los ciclos subsecuentes deben consistir de inyecciones semanales por tres semanas consecutivas, seguidas de una semana de descanso. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

Cáncer del tracto biliar:

Uso combinado en adultos: La gemcitabina en combinación con cisplatino se recomienda utilizando cisplatino 70 mg/m² administrado en el día 1 como una infusión intravenosa, seguido por gemcitabina 1,250 mg/m² administrada en los días 1 y 8, de cada ciclo de 21 días, en una infusión intravenosa de 30 minutos. Este ciclo de 3 semanas es entonces repetido. La reducción de la dosis con cada ciclo o dentro de un ciclo debe aplicarse con base en la severidad de la toxicidad experimentada por el paciente.

Uso como agente único en adultos: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1,000 mg/m², administrada en una infusión intravenosa de 30 minutos. La dosis debe ser repetida cada semana por tres semanas seguidas de un periodo de descanso de una semana. Este ciclo de cuatro semanas debe entonces repetirse. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

Vigilancia, modificaciones de la dosis, métodos de tenninación del tratamiento: Los pacientes bajo tratamiento con gemcitabina deben ser evaluados antes de cada dosis mediante una biometría hemática completa que incluya leucocitos, granulocitos y cuenta de plaquetas. Si se detecta toxicidad hematológica, la dosis con gemcitabina puede ser reducida o suspendida de acuerdo con el siguiente cuadro:

Guías para reducción de dosis

El examen físico y la revisión de las funciones renal y hepática deben realizarse en forma periódica para detectar toxicidad no hematológica. La reducción de la dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo debe realizarse con base en la severidad de la toxicidad experimentada por el paciente. Las dosis deben suspenderse hasta que se resuelva la toxicidad de acuerdo con el criterio del médico. La gemcitabina se puede administrar en forma ambulatoria.

Pacientes ancianos: No existen evidencias que sugieran que el ajuste de la dosis en el paciente anciano sea diferente al ajuste recomendado para el resto de los pacientes.

Pacientes con deterioro renal y hepático: La gemcitabina debe administrarse con precaución en pacientes con función renal o hepática alterada, ya que existe información insuficiente de los estudios clínicos, lo que impide hacer recomendaciones claras de dosificación para este tipo de pacientes. La insuficiencia renal de leve a moderada (filtración glomerular de 30 ml/min a 80 ml/min) no tiene un efecto consistente y significativo sobre la farmacocinética de gemcitabina.

Niños: La gemcitabina no ha sido estudiada en estudios limitados de fase I y fase II en niños con diversos tipos de tumores. Esos estudios no proporcionaron datos suficientes para establecer la eficacia y seguridad de gemcitabina en niños.

Instrucciones de uso y manejo: El único diluente aprobado para la reconstitución del clorhidrato de gemcitabina estéril en polvo es el cloruro de sodio al 0.9% para inyección, sin preservativos. Debido a consideraciones de solubilidad, la concentración máxima de gemcitabina una vez reconstituida es de 40 mg/ml. La reconstitución a concentraciones mayores de 40 mg/ml puede producir disolución incompleta y debe evitarse. Para su reconstitución, añada por lo menos 5 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% para inyección al frasco de 200 mg o por lo menos 25 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% al frasco de 1 g. Agite para disolver. La cantidad apropiada de la droga puede ser administrada en la forma anterior o diluida aún más, con solución de cloruro de sodio al 0.9%. Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para determinar la presencia de partículas o decoloración antes de su administración, en la medida en que la solución o el recipiente lo permitan. Es necesario observar los procedimientos de manipulación y disposición apropiados para los oncolíticos. Se han publicado normas estrictas al respecto. No existe un acuerdo general sobre la necesidad o idoneidad de los procedimientos recomendados. No se ha estudiado la compatibilidad de gemcitabina con otros medicamentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existen antídotos conocidos para la sobredosificación de gemcitabina. Se han administrado dosis tan elevadas como de 5.7 g/m² mediante infusión l.V. a lo largo de 30 minutos cada 2 semanas con una toxicidad clínicamente aceptable. Si se sospecha una sobredosis, el paciente debe ser evaluado con recuentos sanguíneos apropiados y de ser necesario, debe recibir terapia de soporte.

PRESENTACIONES:

Caja con frasco ámpula con liofilizado conteniendo clorhidrato de gemcitabina equivalente a 1 g de gemcitabina, genérico para venta al público y exportación.

Caja con frasco ámpula con liofilizado conteniendo clorhidrato de gemcitabina equivalente a 200 mg de gemcitabina para solución inyectable, genérico para venta al público y exportación.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Los frascos de gemcitabina deben almacenarse a temperatura ambiente a no más de 30ºC. El producto de gemcitabina reconstituido con solución de cloruro de sodio al 0.9% es estable por 24 horas a temperatura ambiente entre 25 y 30ºC.

El producto reconstituido con cloruro de sodio al 0.9%, no debe ser refrigerado (2 a 8ºC), ya que puede cristalizarse.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se administre en el embarazo, ni lactancia. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

Fabricado por:

Zurich Pharma S.A. de C.V.

Carretera México Querétaro Km. 71.5,

Noxtongo, C.P. 42850

Tepeji del Río de Ocampo, Hidalgo

Registro Núm. 141M2011, SSA IV.