FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Exemestano 25 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Exmestano está indicado en el tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano con receptor estrogénico positivo o desconocido, para reducir el riesgo de recurrencia (a distancia o locorregional), así como el cáncer de mama contralateral.

Exemestano está indicado como terapia de primera línea en cáncer de mama avanzado (CMA) con receptores hormonales positivos, para mujeres en estado posmenopáusico natural o inducido.

Exemestano está indicado como terapia de segunda línea en CMA con receptores hormonales positivos, para mujeres en estado posmenopáusico natural o inducido, cuya enfermedad ha progresado después del tratamiento con antiestrógenos solos.

Exemestano está indicado como terapia de tercera línea en mujeres posmenopáusicas con CMA, cuya enfermedad ha progresado después de múltiples terapias hormonales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocínéticas:

Absorción: Después de la administración oral, el exemestano se absorbe rápidamente. La fracción de la dosis que se absorbe en el tracto gastrointestinal es elevada. La biodisponibilidad absoluta en humanos no se conoce, aunque se anticipa que está limitada por un extenso efecto de primer paso. Un efecto similar resultó en una biodisponibilidad absoluta de 5% en ratas y perros. Después de una dosis única de 25 mg, los niveles plasmáticos máximos de 17 ng/ml son alcanzados en 2 horas. La farmacocinética del exemestano es independiente del tiempo linear y no demuestra acumulación inesperada con la administración repetida. La vida media de eliminación terminal de exemestano es de cerca de 24 horas. La administración en combinación con alimentos incrementa la biodisponibilidad del exemestano en aproximadamente 40%.

Distribución: El volumen de distribución de exemestano, no corregido para la biodisponibilidad oral (V/F) es cáncer 20,000 L unido a proteínas plasmáticas en 90% y es independiente de la concentración. Exemestano y sus metabolitos no se unen a los glóbulos rojos.

Metabolismo y excreción: Exemestano se metaboliza vía oxidación del metileno en la posición 6 por CYP3A4 y/o reducción del grupo 17-ceto vía aldoceto-reductasa seguida por conjugación. La depuración de exemestano no corregido por la biodisponibilidad oral (CL/F) es ca 500 L/h.

Los metabolitos de exemestano son inactivos y demostraron una inhibición de la aromatasa marcadamente más baja que el complejo progenitor. Siguiendo la administración de exemestano marcado con C14, aproximadamente cantidades iguales (cáncer 40%) derivadas del medicamento radiomarcado fueron eliminados en orina y heces en una semana. Entre 0.1 a 1% de la dosis radiomarcada fue excretada en la orina como C14 sin cambios.

Poblaciones especiales:

Edad: No se ha observado una correlación significativa entre exposición sistémica a exemestano y edad.

Insuficiencia renal: En pacientes con falla renal severa (CLcr < 30 ml/min) la exposición sistémica al exemestano fue 2 veces más alta comparada con voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario un ajuste de dosis.

Insuficiencia hepática: En pacientes con falla hepática moderada a severa, la exposición a exemestano es 2-3 veces más alta comparada con voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario un ajuste de dosis.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo terapéutico: lnhibidor de la aromatasa de tipo esteroideo, agente antineoplásico.

El exemestano es un inhibidor esteroideo de la aromatasa, irreversible, relacionado estructuralmente con el sustrato natural androstenediona. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente de la conversión de andrógenos a estrógenos a través de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La deprivación de estrógeno a través de la inactivación de la aromatasa es un tratamiento efectivo y selectivo para el cáncer de mama hormona-dependiente en mujeres posmenopáusicas. En mujeres posmenopáusicas, la administración oral de exemestano disminuyó significativamente las concentraciones de estrógeno sérico con una dosis inicial de 5 mg, y alcanzando la supresión máxima (> 90%) con dosis de 10-25 mg. En pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama, tratadas con la dosis diaria de 25 mg, la aromatización completa del cuerpo se redujo en 98%.

El exemestano no posee ninguna actividad progestagénica o estrogénica. Se ha observado una ligera actividad androgénica, probablemente debida a su derivado 17-hidro, principalmente en dosis elevadas. En estudios de dosis múltiples diarias, el exemestano no tuvo efectos detectables sobre la biosíntesis suprarrenal del cortisol o la aldosterona, medidos antes o después de la estimulación con ACTH, demostrándose así su selectividad con respecto a las otras enzimas involucradas en la vía esteroidogénica. Estos datos indican que la terapia de reemplazo con glucocorticoides o mineralocorticoides no es necesaria.

Se ha observado un ligero incremento en los niveles séricos de LH y FSH que no es dependiente de la dosis, aún con dosis bajas. Este efecto es; sin embargo, el esperado para la clase farmacológica y es probablemente el resultado de la retroalimentación a nivel de la pituitaria, debido a la reducción en los niveles de estrógeno que estimulan la secreción de gonadotropinas en la pituitaria (también en mujeres posmenopáusicas).

Estudios clínicos:

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano: En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, realizado en 4,724 pacientes posmenopaúsicas con cáncer de mama y receptor estrogénico positivo o desconocido, las pacientes que habían permanecido libres de enfermedad después de recibir tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante 2 o 3 años, fueron aleatorizadas para recibir exemestano (25 mg/día) o tamoxifeno (20 o 30 mg/día) durante 2 a 3 años, hasta completar un total de 5 años de terapia hormonal.

Mediana de seguimiento a 35 meses: Después de una duración media del tratamiento de 27 meses y un seguimiento medio de aproximadamente 35 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento coadyuvante con tamoxifeno, se asoció con una mejoría clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno. El análisis mostró que durante el periodo de estudio, el exemestano redujo el riesgo de recurrencia del cáncer de mama un 31% en comparación con el tamoxífeno (índice de riesgo 0.69;
p = 0.00003). El efecto benéfico del exemestano sobre el tamoxifeno con respecto a la SLE, fue claro, independientemente del estado ganglionar o el uso de quimioterapia previa.

De igual forma, el exemestano produjo una reducción significativa del riesgo de cáncer de mama contralateral (índice de riesgo 0.32: p = 0.0034) y prolongó significativamente la supervivencia libre de cáncer de mama (índice de riesgo 0.65 p < 0.00001), así como la supervivencia libre de recurrencia a distancia (índice de riesgo 0.70; p = 0.00083). En el momento del análisis, la supervivencia global no mostraba diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, presentando 116 muertes en el grupo de exemestano y 137 en el grupo de tamoxifeno (índice de riesgo 0.86, p = 0.23).

Se observó una menor incidencia de otro segundo (no mamario) cáncer primario en las pacientes tratadas con exemestano vs. las pacientes tratadas con tamoxifeno (2.2% vs. 3.5%).

Mediana de seguimiento a 52 meses: Después de una mediana de duración de tratamiento de 30 meses y una mediana de seguimiento de aproximadamente 52 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno, se asoció con una mejoría clínica y estadísticamente significativa de la supervivencia libre de enfermedad en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno. El análisis mostró que más allá del periodo de estudio, el exemestano redujo el riesgo de recurrencia de cáncer de mama un 24% en comparación con tamoxifeno (índice de riesgo 0.76; p = 0.00015). El efecto benéfico de exemestano sobre el tamoxifeno con respecto a la supervivencia libre de enfermedad, fue aparentemente independiente del estado ganglionar o el uso de quimioterapia previa.

De igual forma, el exemestano produjo una reducción significativa del riesgo de cáncer de mama contralateral (índice de riesgo 0.57: p = 0.04158) y prolongó significativamente la supervivencia libre de enfermedad (índice de riesgo 0.76 p < 0.00041 ), así como la supervivencia libre de recurrencia a distancia (índice de riesgo 0.83; p = 0.02621).

En la población total del estudio, se observó una tendencia a la mejoría en la supervivencia global, con el exemestano (222 muertes) en comparación con el tamoxifeno (262 muertes), con un índice de riesgo de 0.85 (prueba log rank: p = 0.07362), representando una reducción de 15% en el riesgo de muerte, a favor del exemestano. No obstante, para el subgrupo de pacientes con receptor estrogénico positivo o desconocido, el índice de riesgo de supervivencia global fue de 0.83 (prueba log rank: p = 0.04250), representando una reducción de 17% en el riesgo de muerte, clínica y estadísticamente significativa.

En la totalidad de la población de estudio, se observó una reducción estadísticamente significativa de 23% en el riesgo de muerte (índice de riesgo de supervivencia general 0.77; prueba chi-cuadrada de Wald: p = 0.0069) con el exemestano en comparación con el tamoxifeno, cuando se ajusta para los factores de riesgo diagnóstico preespecifícados (es decir, estado RE, estado ganglionar, quimioterapia previa, uso de TRH y de bisfosfonatos). En los pacientes tratados con exemestano se observó una menor incidencia de otro segundo (no mamario) cáncer primario, en comparación con los pacientes tratados únicamente con tamoxifeno (3.6% vs. 5.3%).

Resultados de un sub-estudio endometrial indicaron que después de 2 años de tratamiento hubo una mediana de reducción en el grosor endometrial de 33% en los pacientes tratados con exemestano en comparación con una variación no notable en los pacientes tratados con tamoxifeno. El engrosamiento endometrial, reportado al inicio del tratamiento de estudio, revirtió a la normalidad en 54% de los pacientes tratados con exemestano.

Tratamiento del cáncer de mama avanzado: En un estudio clínico fase 3, realizado por la EORTC (Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer), el exemestano se comparó con el tamoxifeno, como tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado, los resultados indicaron que los pacientes en el grupo de tratamiento del exemestano presentaron una mediana mayor del tiempo de supervivencia libre de progresión (SLP), en comparación con el tamoxifeno (9.9 meses vs. 5.8 meses) con una razón de riesgo de 0.84 a favor del exemestano (p = 0.028 mediante la prueba Wilcoxon: p = 0.121 mediante la prueba log rank). Así mismo, los pacientes tratados con exemestano presentaron una más alta tasa de respuesta objetiva tumoral en comparación con el tamoxifeno (44% vs. 31%).

En un estudio clínico, controlado, aleatorizado y revisado por expertos, se demostró que la dosis diaria de 25 mg de exemestano produce un aumentó estadísticamente significativo en la supervivencia, del tiempo hasta la progresión (TP) y del tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), en comparación con el tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol en pacientes posmenopáusicas, con cáncer de mama avanzado, que han progresado después o durante el tratamiento con tamoxifeno, ya sea como terapia adyuvante o como tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada.

CONTRAINDICACIONES: Exemestano está contraindicado en pacientes con una hipersensibilidad conocida al fármaco o a cualquier otro componente del producto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Debe evitarse el uso de exemestano en mujeres embarazadas debido al riesgo potencial para el feto. En estudios de reproducción animal, demostró algunos efectos tóxicos. Se recomienda se interrumpa la lactancia durante el tratamiento con exemestano.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Estudios clínicos conducidos con exemestano 25 mg/día, indican que ha sido generalmente bien tolerado y los eventos adversos fueron usualmente leves a moderados.

En estudios clínicos se observó que la tasa de discontinuación debido a eventos adversos fue 7.4% en pacientes con cáncer de mama temprano que recibieron tratamiento adyuvante con exemestano posterior a terapia inicial con tamoxifeno. Los eventos adversos más reportados en pacientes con cáncer de mama temprano fueron bochornos (22%), artralgia (18%) y fatiga (16%).

En la población general de pacientes con cáncer de mama avanzado la tasa de discontinuación debido a eventos adversos fue 2.8% y las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia fueron bochornos (14%) y náuseas (12%).

Las reacciones adversas pueden atribuirse a consecuencias farmacológicas normales de deprivación de estrógeno.

Los efectos adversos reportados se presentan en la siguiente tabla, en orden decreciente de gravedad:

Muy frecuentes: ³ 10%.

Frecuentes: ³ 1%, £ 10%.

Poco frecuentes: ³ 0.1%, £ 1%.

Raras: ³ 0.01%, £ 0.1%.

(*) Incluye: artralgia y menos frecuentemente dolor en las extremidades, artrosis, dolor lumbar, artritis, mialgia y rigidez articular.

Se ha reportado una disminución ocasional en linfocitos en aproximadamente 20% de pacientes con cáncer de mama avanzado que recibieron exemestano, particularmente en pacientes con linfopenia preexistente. Sin embargo, los valores promedio de linfocitos en estos pacientes no cambiaron significativamente con el tiempo y no presentaron ningún aumento con respecto a infecciones virales.

Estudios iniciales de cáncer de mama, indicaron que la frecuencia de los eventos cardiacos isquémicos en los grupos de tratamiento con el exemestano y el tamoxifeno fueron respectivamente 4.5% y 4.2%, sin presentarse una diferencia significativa entre cada evento cardiovascular en particular, incluyendo hipertensión (9.9% vs. 8.4%), infarto al miocardio (0.6% vs. 0.2%) e insuficiencia cardiaca (1.1% vs. 0.7%). La úlcera gástrica se presentó como ligeramente más frecuente en el grupo de exemestano, en comparación con el de tamoxifeno (0.7% vs. < 0.1%). Gran parte de los pacientes tratados con exemestano, que padecían úlcera gástrica, presentaron antecedentes de haber recibido tratamiento concomitante con agentes antiinflamatorios no esteroideos.

Se presentó una elevación en los parámetros de pruebas de funcionamiento hepático, incluyendo enzimas, bilirrubina y fosfatasa alcalina.

En ensayos clínicos y reportados a través de vigilancia poscomercialización, han sido observados casos raros de hepatitis incluyendo hepatitis colestática.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda: La toxicidad oral aguda de exemestano es baja con una LD50 > 2,000 mg/kg en roedores y el compuesto fue bien tolerado hasta dosis de 1,000 mg/kg en perros.

Toxicidad crónica: En estudios de toxicidad en dosis repetida, los niveles sin efecto tóxico después de un año de tratamiento fueron de 50 mg/kg/día en ratas y de 30 mg/kg/día en perros, que produjeron una exposición sistémica aproximadamente de 3 a 6 veces superior comparado con la exposición en humanos de 25 mg/día. En todas las especies evaluadas y en ambos sexos, no hubo efectos sobre los órganos reproductivos ni accesorios que estuvieran relacionados con la actividad farmacológica de exemestano. Otros efectos toxicológicos (sobre el hígado, riñón o sistema nervioso central) fueron observados sólo con exposiciones consideradas suficientemente en exceso de la exposición humana máxima indicando poca importancia para el uso clínico.

Mutagenicidad: El exemestano no tue genotóxico en bacterias (prueba de Ames), en células de hámster chino V79, en hepatocitos de rata o en el ensayo de micronúcleo de ratón. Aun cuando el exemestano fue clastogénico en linfocitos in vitro, no lo fue en dos estudios in vivo.

Carcinogenicidad: En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas hembra, no se observaron tumores relacionados al tratamiento. En ratas macho, el estudio fue terminado en la semana 92, debido a la muerte temprana por neuropatía crónica.

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones, se observó un aumentó en la incidencia de neoplasias hepáticas en ambos géneros a dosis intermedias y altas (150 y 450 mg/kg/día). Se considera que este descubrimiento se relaciona con la inducción de enzimas microsomales hepáticas, un efecto observado en ratones pero no en estudios clínicos. Un incrementó en la incidencia de adenoma tubular renal también se notó en ratones macho a dosis altas (450 mg/kg/día). Este cambió es considerado específico de especie y género y ocurrió a dosis que representan 63 veces la exposición más grande que la ocurrida a la dosis terapeútica humana. Ninguno de estos efectos observados fue clínicamente relevante en el tratamiento de pacientes con exemestano.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Estudios in vitro indicaron que exemestano es metabolizado a través del citocromo P450 (CYP) 3A4 y las aldocetorreductasas, y no inhibe ninguna de las isoenzimas mayores del CYP. En un estudio clínico de farmacocinética, la inhibición específica del CYP 3A4 por ketoconazol no presentó efectos significativos en la farmacocinética del exemestano.

En un estudio de interacción con rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, aunque se observaron efectos farmacocinéticos, la actividad farmacológica (por ejemplo, supresión estrogénica) no se afectó por lo que no se necesita ajustar la dosis.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En ocasiones, se ha observado una elevación de las enzimas hepáticas como bilirrubina y fosfatasa alcalina en suero, esta elevación ocurre principalmente en pacientes con metástasis a hígado o a hueso o por otra condición hepática y pueden o no estar relacionadas al exemestano.

PRECAUCIONES GENERALES: Exemestano no debe administrarse a mujeres en estado premenopáusico por su modo de acción.

Exemestano no debe co-administrarse con productos que contengan estrógenos, ya que podría evitar su acción farmacológica.

Exemestano es un potente agente reductor de estrógenos, se prevé que se produzcan reducciones de la densidad mineral ósea. Durante la terapia adyuvante con exemestano, las mujeres con osteoporosis o en riesgo de padecerla deberán realizarse una densitometría ósea al inicio del tratamiento.

Las pacientes tratadas con exemestano deben monitorearse rigurosamente y el tratamiento para la osteoporosis debe iniciarse adecuadamente.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de exemestano para pacientes adultos y ancianos es de una tableta de 25 mg una vez al día, preferentemente después de algún alimento.

En pacientes con cáncer de mama en estudios iniciales, se debe continuar con el tratamiento endocrino adyuvante con exemestano hasta completar un total de 5 años, o hasta la recurrencia local o a distancia, o bien hasta que se presente un cáncer de mama contralateral nuevo.

En pacientes con cáncer de mama avanzado, debe continuar con el tratamiento de exemestano hasta que la minoría del tumor sea evidente.

Los pacientes con insuficiencia hepática o renal no requieren un ajuste de dosis.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Estudios clínicos con exemestano administrado en una sola dosis de hasta 800 mg a voluntarias femeninas sanas y hasta de 600 mg diarios a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado mostraron como bien toleradas estas dosis. En ratas y perros, se observó letalidad después de dosis individuales orales, equivalentes a 2,000 y 4,000 veces respectivamente la dosis recomendada en humanos sobre una base de mg/m2. No hay un antídoto para la sobredosis y el tratamiento debe ser sintomático.

PRESENTACIONES:

Caja con blíster con 15 tabletas de 25 mg e instructivo anexo.

Caja con blíster con 30 tabletas de 25 mg e instructivo anexo.

Caja con blíster con 90 tabletas de 25 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños.
No se use durante el embarazo o lactancia.
Este medicamento puede producir somnolencia
y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá
conducir vehículos automotores ni maquinaria
pesada durante su uso. Este medicamento
deberá ser administrado únicamente por médicos
especialistas en oncología y con experiencia
en quimioterapia antineoplásica.
Medicamento de alto riesgo.
Literatura exclusiva para profesionales de la salud.

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farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

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