FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Temozolomida 20 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

Temozolomida 100 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

La temozolomida es un agente antineoplásico del grupo de los alquilantes, imidazol-triazeno que a pH fisiológico sufre una rápida transformación química hacia el compuesto activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC). Se cree que la citotoxicidad del MTIC se debe principalmente a la alquilación de la guanina en la posición O6, habiendo una alquilación adicional en la posición N7.

Se piensa que las lesiones citotóxicas que se desarrollan en consecuencia involucran la reparación aberrante de estos complejos de inclusión metílicos.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

– Temozolomida cápsulas está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico de diagnóstico reciente, como monoterapia o combinadas con radioterapia.

– En pacientes con glioma maligno, como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presentan recurrencia o progresión después del tratamiento estándar.

– Tratamiento de primera línea en pacientes con melanoma metastásico avanzado.

– Como monoterapia o combinadas con radioterapia o quimioterapia en el tratamiento de metástasis cerebrales de tumores sólidos.

Glioma: Los datos sobre eficacia clínica en el paciente con glioblastoma multiforme (desempeño físico según Karnofsky > 70), en progresión o recaída después de cirugía y radioterapia se basan en dos estudios clínicos. Un estudio no comparativo con 138 pacientes (29% habían recibido previamente quimioterapia), y el otro estudio aleatorizado de temozolomida y procarbazina en un total de 225 pacientes (67% habían recibido quimioterapia previa con nitrosureas).

En ambos estudios, el punto de evaluación final fue la sobrevida libre de progresión (SLP) definida a través de resonancia magnética (RMN) o deterioro neurológico. En los estudios no comparativos, la SLP a 6 meses fue de 19%, la mediana de sobrevida libre de progresión fue 2.1 meses, y la mediana de sobrevida global 5.4 meses. La tasa de respuesta basada en RMN fue de 8%.

En el estudio aleatorizado, la SLP a 6 meses fue significativamente mayor para temozolomida que para procarbazina (21% vs. 8%, respectivamente –x2 p = 0.008), con mediana de SLP de 2.89 y 1.88 meses, respectivamente (log rank p = 0.0063). La mediana de sobrevida fue de 7.34 y 5.66 meses para temozolomida y procarbazina, respectivamente (log rank p = 0.33).

A los 6 meses, la proporción de pacientes que sobrevivieron fue significativamente mayor en el brazo de temozolomida (60%) comparado con el brazo de procarbazina (44%) (x2 p = 0.019).

Se localizó un beneficio en pacientes con quimioterapia previa y con un Karnofsky de 80 o mejor.

Los datos en relación con el deterioro neurológico favorecieron temozolomida sobre procarbazina, así como el tiempo de deterioro del desempeño físico (mantener el Karnofsky por arriba de 60 o decremento en por lo menos 30 puntos). Las medianas de progresión con estos parámetros fueron mayores para temozolomida y variaron de 0.7 a 2.1 meses (log rank p = < 0.01 a 0.03).

Astrocitoma anaplásico: En un estudio fase II, global, prospectivo, multicéntrico sobre evaluación de seguridad y eficacia de temozolomida oral en el tratamiento de pacientes con astrocitoma anaplásico (AA) en primera recaída, la SLP a 6 meses fue 46%. La mediana de SLP fue de 5.4 meses. La mediana de sobrevida global fue de 14.6 meses. La tasa de respuesta, basada en la evaluación central fue de 35% (13% respuesta completa [RC] y 43% respuesta parcial [RP] para la población con intención a tratar). Incluyendo 43 respuestas sostenidas, la tasa de respuesta fue de 61%. La sobrevida libre de evento a 6 meses para la población con intención a tratar fue de 44%, con una mediana de sobrevida libre de evento de 4.6 meses, la cual fue similar a los resultados para SLP. La respuesta fue similar en la población elegible histológicamente. Lograr respuesta objetiva radiológica o mantener un estado libre de progresión se asoció fuertemente con una mejoría o preservación de la calidad de vida.

Melanoma metastásico: Se determinó la eficacia clínica de temozolomida en un estudio multicéntrico fase III en pacientes con melanoma metastásico avanzado, o presentación inicial de enfermedad metastásica. Los pacientes no habían recibido tratamiento previo para melanoma metastásico, y tampoco habían tenido metástasis cerebrales por melanoma. Este fue un estudio pivote aleatorizado que comparó la eficacia de temozolomida con el tratamiento estándar, dacarbazina (DTIC). El punto final fue la sobrevida global. Los objetivos secundarios fueron la SLP y tasa de respuesta.

Se reclutaron en total 305 pacientes con melanoma metastásico avanzado (temozolomida: 156 pacientes, DTIC: 149 pacientes). Las características demográficas y de la enfermedad estuvieron balanceadas en ambos grupos de tratamiento.

La mediana de sobrevida global para los pacientes tratados con temozolomida fue mayor, comparada con la de los pacientes tratados con DTIC (7.7 vs. 6.4 meses, respectivamente, p = 0.02).

La SLP fue significativamente mayor (p = 0.012) con temozolomida (1.9 meses), comparado con DTIC (1.5 meses). La tasa de respuesta global fue de 13.5% para temozolomida y 12.1% para DTIC, respectivamente.

Metástasis cerebrales: La eficacia clínica se basa en diversos estudios. En un estudio fase II, 41 pacientes con metástasis cerebral recurrente o progresiva fueron tratados con temozolomida a 150 mg/m2/día (200 mg/m2/día si no habían recibido quimioterapia previa) por 5 días, en ciclos de 28 días. Los tumores primarios incluyeron: 22 de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), 10 de mama, 3 melanomas, 2 de pulmón de células pequeñas (CPCP), uno de ovario y uno de endometrio. La mayoría de los pacientes (34/41) tenía 3 o más metástasis y todos habían sido tratados con radioterapia cerebral total. De 34 pacientes evaluables radiológicamente, dos tuvieron respuesta parcial (RP), 15 presentaron estabilización de la enfermedad (EE) y el resto progresión de la enfermedad. La mediana de sobrevida global fue de 6.62 meses. La temozolomida logró el control de la enfermedad (RP o EE) en más de un tercio (41%) de los pacientes con metástasis cerebrales recurrentes de una variedad de tumores primarios.

En un ensayo realizado por el Hellenic Cooperative Oncology Group se evaluó la eficacia y seguridad de temozolomida en pacientes con metástasis cerebrales ampliamente pre-tratados. Se les administró temozolomida 150 mg/m2/día por 5 días en ciclos de 28 días hasta que se presentara toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. Se enrolaron 29 pacientes con metástasis cerebrales: 12 de CPCNP; 6 de CPCP, 4 de cáncer de mama, 2 de melanoma y 5 de otros tumores. De los 24 pacientes evaluables, 14 (58%) murieron o tuvieron progresión clínica. Hubo un paciente (4%) con RP y cuatro (17%) con EE. La mediana de sobrevida global fue de 4.5 meses (rango 0.5-15.5 meses), y la mediana de tiempo para progresión fue de 3 meses. La mejoría (definida como posible o definitivamente mejor) en los síntomas neurológicos se alcanzó en 10 pacientes (37%); otros 2 pacientes se reportaron sin cambios en su estado neurológico. En conclusión, temozolomida fue segura y efectiva en el tratamiento de metástasis cerebrales en pacientes ampliamente pre-tratados. Su tolerabilidad permite su uso en combinación con otros agentes o regímenes citotóxicos.

En un estudio fase II diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de temozolomida en metástasis cerebrales de CPCNP en pacientes pre-tratados, un total de 30 pacientes recibieron temozolomida a 150 mg/m2/día por 5 días en el primer ciclo, incrementándose la dosis a 200 mg/m2/día por 5 días cada 28 días en los ciclos subsecuentes si no se observaba toxicidad hematológica grado ¾. Tres pacientes (10%) alcanzaron una respuesta objetiva (RO), con dos remisiones completas. Tres pacientes (10%) y 24 (80%) presentaron EE y enfermedad progresiva respectivamente. Tres pacientes fueron sobrevivientes a largo plazo (más de 12 meses después de haber iniciado temozolomida), 2 con RO y 1 con EE. Ningún paciente suspendió temozolomida por toxicidad relacionada con el tratamiento.

Se concluyó que temozolomida es activa y segura en metástasis cerebrales de CPCNP en pacientes tratados previamente con radioterapia cerebral total y al menos una línea de quimioterapia.

Se ha reportado en varios estudios el uso combinado de temozolomida con radioterapia u otros agentes citotóxicos. En un estudio fase II se aleatorizaron 52 pacientes con metástasis cerebrales no tratados previamente, para recibir temozolomida a 75 mg/m2/día combinada con radioterapia convencional fraccionada por 4 semanas (40 Gy en total) o radioterapia sola (40 Gy). El grupo combinado continuó con temozolomida a 200 mg/m2/día por 5 días cada 28 días por 6 ciclos adicionales. El índice de RO fue significativamente mayor (p = 0.017) en el grupo combinado. De los 24 pacientes evaluables en el grupo de temozolomida, 23 (96%) respondieron, 9 (38%) con respuesta completa (RC) y 14 (58%) con RP.

Con radioterapia sola, 14 de 21 pacientes evaluables (67%) respondieron, 7 (33%) con RC y 7 (33%) con RP.

Hubo marcada mejoría neurológica en el grupo de temozolomida, y la proporción de pacientes que requirieron corticosteroides después del tratamiento fue menor en el grupo combinado comparado con el de radioterapia sola (67% vs. 91%, respectivamente). En otro estudio se enrolaron 82 pacientes con metástasis cerebrales y fueron aleatorizados para recibir 30 Gy de radioterapia cerebral total con o sin temozolomida concomitante (75 mg/m2/día) más de dos ciclos de temozolomida (200 mg/m2/día por 5 días). En el día 30 no se encontró diferencia significativa entre las respuestas radiológicas de ambos grupos, sólo se observó mayor porcentaje de enfermedad estable (41 vs. 29%) y menor porcentaje de progresión de enfermedad (12 vs. 15%) en el grupo combinado comparado con el de radioterapia sola. A los 90 días no se encontró diferencia significativa entre las respuestas radiológicas de ambos grupos, no obstante en el grupo con radioterapia y temozolomida hubo mayor porcentaje de RC o RP y EE y menor porcentaje de progresión de la enfermedad (7 vs. 22%) al compararse con el grupo de radioterapia sola. El porcentaje de pacientes con SLP a 90 días fue de 54% con radioterapia y de 72% con radioterapia y temozolomida (p = 0.03). La mediana de sobrevida fue de 3.1 meses en el grupo de radioterapia y de 4.5 meses en el de radioterapia y temozolomida. En el grupo de radioterapia sola, la causa de muerte fue neurológica en 69% de los pacientes, comparada con 41% en el grupo con radioterapia y temozolomida (p = 0.029). El uso concomitante de radioterapia con temozolomida fue bien tolerado y resultó en una SLP de metástasis cerebral a los 90 días significativamente mayor.

Respecto al uso de temozolomida con otros agentes quimioterapéuticos citotóxicos en pacientes con metástasis cerebrales recurrentes de cáncer pulmonar, existen reportes de casos del uso combinado de temozolomida con etopósido oral (50 mg/m2 por 10 días en un ciclo de 28 días) o gemcitabina (1,000 mg/m2 semanalmente por 2 semanas en un ciclo de 3 semanas), siendo regímenes extremadamente bien tolerados con respuestas dramáticas y durables, con resolución completa de muchas lesiones cerebrales y disminución de tamaño del resto.

La combinación de temozolomida con doxorrubicina liposomal pegilada se reportó en un estudio de 19 pacientes con metástasis cerebrales de tumores sólidos a los que se trató con temozolomida (200 mg/m2, días 1-5) y doxorrubicina liposomal pegilada (35 mg/m2, día 1) cada 28 días. Tres pacientes alcanzaron RC y 4 RP, para un índice de respuesta global de 36.8%. Se demostró una mejoría significativa en la calidad de vida evaluada por el cuestionario de evaluación funcional de terapia general de cáncer (FACT-G, Functional Assessment of Cancer Therapy – General questionnarie). La SLP fue de 5.5 meses, mientras que la mediana de sobrevida global fue de 10.0 meses.

También se ha reportado en 32 pacientes con metástasis cerebrales de tumores sólidos el uso de temozolomida a 150 mg/m2/día (en pre-tratados con quimioterapia) o a 200 mg/m2/día (sin quimioterapia previa) por 5 días, combinada con cisplatino a 75 mg/m2 en el día 1, cada 28 días. Un paciente (3.1%) alcanzó RC. Nueve pacientes (28.1%) alcanzaron RP y 5 (16%) EE. La mediana de sobrevida global fue de 5.5 meses y la mediana de tiempo para progresión de la enfermedad fue de 2.9 meses.

La temozolomida con cisplatino es una combinación activa y bien tolerada en pacientes con metástasis cerebrales de tumores sólidos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Aborción: Después de la administración de temozolomida oral en pacientes adultos se absorbe rápidamente, alcanzando su concentración máxima 20 minutos después de su administración oral (tiempo promedio de 0.5 a 1.5 horas). Después de la administración oral de temozolomida marcada con C14, la excreción fecal de C14 durante los 7 días posteriores a la dosis fue de 0.8%, lo que indica una absorción completa del fármaco.

Distribución: La temozolomida muestra una baja unión a proteínas (10 a 20%), por lo que no se espera interacción con los agentes que tienen un alto índice de unión a proteínas.

Los estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) en humanos y los datos preclínicos sugieren que temozolomida cruza la barrera hematoencefálica rápidamente y está presente en el líquido cefalorraquídeo (LCR). La penetración del líquido cefalorraquídeo (LCR) fue confirmada en un paciente; la exposición del LCR, con base en el Área Bajo la Curva (ABC) de la temozolomida, fue aproximadamente 30% con respecto al plasma, lo que es consistente con los datos obtenidos en animales.

Eliminación: La vida media plasmática de temozolomida es aproximadamente de 1.8 horas. La principal ruta de eliminación de la temozolomida es renal. Después de la administración oral de temozolomida, aproximadamente 5 a 10% de la dosis se recupera sin cambios en la orina en un periodo de 24 horas, y el resto se excreta como temozolomida ácida, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) o metabolitos polares no identificados.

La concentración plasmática se incrementa en relación con la dosis. La depuración plasmática, el volumen de distribución y la vida media son independientes de la dosis.

El análisis de la farmacocinética en poblaciones de la temozolomida reveló que la depuración plasmática de la temozolomida es independiente de la edad, la función renal o el tabaquismo. En un estudio farmacocinético independiente, el perfil farmacocinético plasmático de pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada fue similar al de los pacientes con función hepática normal.

En pacientes pediátricos el ABC es mayor que en pacientes adultos; sin embargo, la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 1,000 mg/m2 por ciclo, tanto en niños como en adultos.

CONTRAINDICACIONES: Temozolomida está contraindicado en pacientes con una historia de reacciones de hipersensibilidad a sus componentes o a la dacarbacina (DTIC).

Temozolomida está contraindicado para su uso durante el embarazo.

Temozolomida está contraindicado en pacientes con mielosupresión severa.

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios en mujeres embarazadas. En los estudios preclínicos en ratas y conejos que recibieron 150 mg/m2, se demostraron teratogénesis y/o toxicidad fetal. Por consiguiente, temozolomida no debe administrarse a mujeres embarazadas. Si se utiliza durante el embarazo, deberá informarse a la paciente los riesgos potenciales para el feto. Debe aconsejarse a las mujeres con potencial para gestar, que eviten el embarazo mientras reciban temozolomida y durante los seis meses posteriores a la suspensión del tratamiento con el medicamento.

Se desconoce si temozolomida se excreta en la leche materna, por lo que temozolomida no debe administrarse en mujeres lactando.

Pacientes varones: Los hombres que toman temozolomida también deben usar un método de anticoncepción eficaz. Temozolomida puede tener efectos genotóxicos, por lo tanto, los varones en tratamiento con temozolomida deben ser informados de evitar la procreación durante y hasta seis meses después de haber suspendido el tratamiento. Se les debe informar la posibilidad de criopreservación de esperma previo al tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad irreversible secundario al tratamiento con temozolomida.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Sistema cardiovascular: Taquicardia, edema periférico, daño cardiovascular, edema de miembros inferiores, hipertensión, hemorragia cerebral, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda.

Sistema dermatológico: Alopecia, rash, dermatitis, piel seca, eritema, prurito, menos frecuentes como reacción de fotosensibilidad, pigmentación/coloración anormal de la piel, incremento de la sudoración, exfoliación, eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson, necrólisis epidérmica.

Sistema endocrino/metabólico: Síndrome de Cushing, desorden ovárico, anorexia, hiperglucemia, disminución del peso, hipocaliemia, aumento de la fosfatasa alcalina, alteraciones electrolíticas.

Sistema gastrointestinal: Constipación, náusea, vomito, dolor abdominal, diarrea, mucositis, dispepsia, disfagia, estomatitis, boca seca, distensión abdominal, incontinencia fecal, desorden gastrointestinal, gastroenteritis, hemorragia gastrointestinal, hemorroides.

Sistema hematológico: Leucopenia, linfopenia, neutropenia, anemia, fiebre neutropénica, petequias, trombocitopenia, anemia aplásica, pancitopenia, leucemia mieloide, síndrome mielodisplásico, mielosupresión.

Sistema hepático: Colestasis, hepatitis, hepatotoxicidad, hiperbilirrubinemia, incremento de las enzimas hepáticas.

Sistema inmunológico: Anafilaxia.

Sistema nervioso central: Cefalea, mareo, afasia, pérdida del equilibrio y concentración, confusión, pérdida de la conciencia, convulsiones, pérdida de la memoria, neuropatía, parestesia, somnolencia, trastornos del lenguaje, ataxia, deterioro cognitivo, disfasia, desorden extrapiramidal, alteraciones de la marcha, hemiparesia, hiperestesia, hipostesia, desorden neurológico, neuropatía periférica, tremor, marcha y coordinación de la marcha anormal, alteraciones sensoriales, hemiplejia.

Psiquiátricos: Ansiedad, labilidad emocional, insomnio, agitación, apatía, desorden adaptativo, depresión, alucinación, amnesia.

Sistema renal y urinario: Alteraciones de la frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, disuria, infección del tracto urinario.

Sistema reproductivo: Impotencia, amenorrea, dolor mamario, menorragia, hemorragia vaginal, vaginitis.

Sistema respiratorio: Tos, disnea, neumonía, infección del tracto respiratorio superior, disnea, congestión nasal, sinusitis, infección del tracto respiratorio inferior, bronquitis, faringitis, fibrosis pulmonar.

Sistema musculoesquelético: Artralgia, debilidad muscular, lumbalgía, mialgia, dolor musculoesquelético, miopatía.

Otros: Visión borrosa, dolor ocular, hemianopsia, trastornos visuales, disminución de la agudeza y del campo visual, diplopía, disminución de la agudeza auditiva, otalgia, hiperacusia, tinnitus, otitis media, sordera, vértigo.

Trastornos generales y en el sitio de aplicación: Fatiga, dolor, edema facial, alteraciones en la degustación, enrojecimiento, bochornos, deterioro de la condición general, astenia, tumefacción lingual, decoloración, parosmia, sed, desorden dental, edema facial.

Trastornos en pruebas de laboratorio: Incremento de transaminasa glutámico-pirúvico e incremento de gamma glutamil transaminasa, enzimas hepáticas, y transaminasa glutámico oxalacética.

Pruebas de laboratorio: Se observó mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia), lo cual es una limitante conocida de la toxicidad de la mayoría de los agentes citotóxicos, incluyendo temozolomida.

Cuando las anormalidades de laboratorio y las reacciones adversas fueron combinadas a lo largo de la fase concomitante y como terapia adyuvante, se observaron anormalidades en los neutrófilos grado 3 ó 4, incluyendo eventos de neutropenia, en el 8% de los pacientes. Se observaron anormalidades plaquetarias grado 3 ó 4, incluyendo eventos de trombocitopenia, en el 14% de los pacientes que reciben temozolomida.

Eventos adversos en pacientes con glioma recurrente y/o progresivo o melanoma maligno: En los estudios clínicos, las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia fueron trastornos gastrointestinales, específicamente náuseas (43%) y vómito (36%). Estos efectos normalmente fueron grado 1 o 2 (leves a moderados en severidad) y se pudieron controlar fácilmente con tratamiento antiemético. La incidencia de náuseas y vómito severos fue de 4%.

Otros eventos adversos reportados con frecuencia son fatiga (22%), constipación (17%) y cefalea (14%). También se ha informado de anorexia (11%), diarrea (8%), rash, fiebre, astenia y somnolencia (6% cada una). Otras comunicaciones menos frecuentes (2 a 5%) en orden descendiente de frecuencia fueron dolor abdominal, dolor, vértigo, pérdida de peso, malestar, disnea, alopecia, rigidez, prurito, dispepsia, alteraciones del gusto, parestesias y petequias.

Pruebas de laboratorio: Se produjo trombocitopenia y neutropenia grados 3 y 4 en el 19 y 17%, respectivamente, de los pacientes tratados con glioma y 20 y 22%, respectivamente, en pacientes con melanoma metastásico. Esto provocó la hospitalización/discontinuación de tratamiento con temozolomida en 8 y 4%, respectivamente, de los pacientes con glioma y 3 y 1.3% respectivamente, de los pacientes con melanoma.

La mielosupresión fue predecible en los primeros ciclos, con el valor más bajo de parámetros hematológicos entre el día 21 y día 28, y la recuperación fue rápida, usualmente entre 1-2 semanas. No hay evidencia de mielosupresión acumulativa.

También han sido reportadas pancitopenia, leucopenia y anemia. Linfopenia también ha sido reportada muy comúnmente.

Muy raramente durante la comercialización de temozolomida se han reportado casos de infecciones oportunistas, incluyendo neumonía por Pneumocystis carinii o reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia. También se han observado muy rara vez casos de eritema multiforme. Muy raramente casos de síndrome mielodisplásico y neoplasias malignas secundarias incluyendo leucemia mieloide han sido reportadas en pacientes tratados con temozolomida.

Eventos adversos en pacientes con metástasis cerebrales: En un estudio fase II de metástasis cerebrales con 41 pacientes, las toxicidades no hematológicas posiblemente relacionadas con temozolomida incluyó neumonitis grado 3 en 2 pacientes, elevación de enzimas hepáticas grado 3 en 2 y constipación grado 3 en un paciente.

En otro estudio con 28 pacientes ampliamente pre-tratados, el tratamiento fue generalmente bien tolerado, y los eventos adversos fueron auto-limitados. Se reportó cefalea grado 3 en 3 pacientes, náuseas grado 3 en 4 pacientes y vómito grado 3 en 4 pacientes; el resto de los eventos fueron grado 1-2 y no se observaron eventos grado I.V.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No han reportado a la fecha.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Puede administrarse tratamiento antiemético antes o después de la administración de temozolomida.

La administración de temozolomida con ranitidina o con las comidas no provocó alteraciones clínicamente significativas en el grado de absorción de temozolomida. La administración concomitante de dexametasona, proclorperacina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de receptores de H2 o fenobarbital, no alteró la depuración de temozolomida.

El uso de temozolomida en combinación con otros agentes alquilantes puede aumentar la probabilidad de que ocurra mielodepresión. En los estudios de temozolomida combinada con radioterapia, el tratamiento fue generalmente bien tolerado, sin embargo, la náusea ³ grado 2 y el vómito se incrementó significativamente al compararse con radioterapia sola. Se presentó toxicidad hematológica grado 3 o más en 3 de 82 pacientes con radioterapia y temozolomida.

La toxicidad hematológica fue predecible y reversible. Al combinarse temozolomida con cisplatino se presentaron toxicidades grado III-IV como anemia (9%), leucopenia y alopecia (6%), trombocitopenia, toxicidad renal, cefalea, náusea, fatiga y vómito (3% cada una). En un estudio con 19 pacientes tratados con temozolomida combinada con doxorrubicina liposomal pegilada, los principales efectos tóxicos fueron neutropenia grado III en un paciente y eritrodisestesia en 2 pacientes. La administración concomitante con ácido valproico se asoció con un discreto, pero estadísticamente significativo, decremento en la depuración de temozolomida.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se reportó trombocitopenia grados 3 o 4 y neutropenia en 19 y 17%, respectivamente, de los pacientes con glioma, y de 20 y 22%, respectivamente, de los pacientes con melanoma metastásico. Esto requirió hospitalización y/o suspensión de temozolomida en 8 y 4%, respectivamente, de los pacientes con glioma, y en 3 y 1.3%, respectivamente, de los pacientes con melanoma. Generalmente dentro de los primeros ciclos la mielosupresión fue predecible.

La recuperación fue rápida, generalmente en 1-2 semanas. No existió evidencia de mielosupresión acumulada. En un estudio fase II de metástasis cerebrales, con 41 pacientes, hubo 5 episodios de trombocitopenia grado 3 y una leucopenia grado 4 transitoria y asintomática. Se reportó pancitopenia y anemia, linfopenia se reportó muy frecuentemente.

Durante la comercialización de temozolomida, las reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia, han sido reportadas muy raramente.

Casualmente se han reportado casos de eritema multiforme; esporádicamente se han reportado casos de infecciones oportunistas, incluyendo neumonía por Pneumocystis carinii.

PRECAUCIONES GENERALES: Pacientes que recibieron temozolomida concomitante con radioterapia en un estudio piloto con un esquema prolongado de 42 días mostraron un riesgo particular para desarrollar neumonía por Pneumocystis carinii.

Por lo tanto la profilaxis contra Pneumocystis carinii se requiere en todos los pacientes que reciben temozolomida de manera concomitante a radioterapia por 42 días (con un máximo de 49 días).

Tratamiento antiemético: Náuseas y vómito están comúnmente asociados a la utilización de temozolomida y las guías de tratamiento indican:

Pacientes con glioblastoma multiforme de reciente diagnóstico:

– Se recomienda profilaxis antiemética previa a la dosis inicial como concomitante de temozolomida.

– Se recomienda fuertemente profilaxis antiemética durante el uso de temozolomida como adyuvante.

Pacientes con glioma progresivo o recurrente: Pacientes que han experimentado vómito intenso (grados 3 o 4), en ciclos previos de tratamiento pueden requerir terapia antiemética.

Los pacientes que tengan vómito severo (grados 3 ó 4) pueden requerir de tratamiento antiemético antes de iniciar el tratamiento con temozolomida.

Parámetros de laboratorio: Antes de la administración, se deben cumplir los siguientes parámetros de laboratorio: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1.5 x 109/L y plaquetas ? 100 x 109/L. Se debe realizar un recuento sanguíneo completo el día 22 (21 días después de administrarse la primera dosis) o dentro de las 48 horas de esa fecha, y semanalmente hasta obtener un RAN que haya sobrepasado 1.5 x 109/L y un recuento de plaquetas que exceda 100 x 109/L. Si el valor de RAN cae a < 1.0 x 109/L o el de plaquetas es de < 50 x 109/L durante cualquier ciclo, el siguiente ciclo debe reducirse en un nivel posológico. Los niveles posológicos incluyen 100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2. La dosis mínima recomendada es de 100 mg/m2.

Uso pediátrico:

Gioblastoma multiforme: No se cuenta con experiencia clínica con el uso de temozolomida en niños menores de 3 años. Existe experiencia limitada en niños mayores de 3 años con glioma.

Melanoma: No hay experiencia clínica en pacientes menores de 18 años.

Uso en pacientes ancianos: Los pacientes ancianos (mayores de 70 años) parecen presentar un riesgo mayor de neutropenia y trombocitopenia en comparación con los pacientes más jóvenes. (Mantener este medicamento fuera del alcance de los niños).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Temozolomida cápsulas se administra en pacientes adultos con glioblastoma multiforme de reciente diagnóstico.

Fase concomitante con radioterapia: Se administra temozolomida a una dosis de 75 mg/m² al día por vía oral durante 42 días (60Gy administrada en 30 fracciones) seguida de tratamiento adyuvante con temozolomida por 6 ciclos.

No es recomendable reducir la dosis,sin embargo, la interrupción de la dosis puede ocurrir con base en la tolerancia del paciente.

La administración de temozolomida puede ser continuada a lo largo de los 42 días del periodo concomitante hasta los 49 días, si se reúnen las siguientes condiciones: cuenta absoluta de neutrófilos ³ 1.5 x 109/L, cuenta plaquetaria ³ 100 x 109/L.

Criterios de toxicidad habituales (CTC) sin toxicidad hematológica £ a grado 1 (excepto para alopecia, náusea y vómito).

Durante el tratamiento se debe realizar biometría hemática completa de manera semanal.

Temozolomida deberá ser interrumpido o discontinuado de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica que se muestra en la tabla.

Tabla 2. Interrupción o discontinuación
del tratamiento con TEMOZOLOMIDA durante
la aplicación concomitante con radioterapia

Temozolomida como tratamiento adyuvante (monoterapia): Cuatro semanas después de completar el tratamiento de temozolomida de manera concomitante con radioterapia, temozolomida es administrado de manera adicional durante 6 ciclos como tratamiento adyuvante.

La dosis en el ciclo 1 como tratamiento adyuvante es de 150 mg/m² una vez al día durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. Al principio del ciclo 2, la dosis se aumenta a 200 mg/m² si la toxicidad no hematológica según CTC para el ciclo 1 es grado £ 2 (excepto para alopecia, náusea y vómito).

Cuenta absoluta de neutrófilos ³ 1.5 x 109/L, cuenta plaquetaria ³ 100 x 109/L. Si la dosis no se incrementó en el ciclo 2, la dosis no debe incrementarse en los siguientes ciclos.

La dosis permanece en 200 mg/m2 por día durante los primeros 5 días de cada ciclo subsecuente excepto si se produce toxicidad. Temozolomida deberá ser interrumpido o discontinuado durante el tratamiento con adyuvante de acuerdo con los criterios de toxicidad siguientes:

Nivel de dosis -1: Reducción por toxicidad previa. Dosis 100 mg/m²/día.

Nivel de dosis 0: Dosis durante el ciclo 1,150 mg/m2/día.

Nivel de dosis 1: Dosis durante los ciclos 2-6 en ausencia de toxicidad, 200 mg/m2/día.

Temozolomida deberá ser interrumpido si se reúnen las siguientes condiciones: Cuenta absoluta de neutrófilos < 1.0 x 109/L, cuenta plaquetaria < 50 x 109/L. Criterios de toxicidad habituales (CTC) de toxicidad no hematológica grado 3 (excepto para alopecia, náusea y vómito).

Temozolomida es discontinuado si se requiere la dosis de reducción a < 100 mg/m² o si el mismo grado de toxicidad no hematológica (excepto para alopecia, náusea y vómito) recurre después de la reducción de la dosis.

Adultos con glioma progresivo o recurrente o melanoma maligno: En ciclos de 28 días, se administra temozolomida en pacientes no tratados previamente con quimioterapia, por vía oral a una dosis de 200 mg/m² una vez al día por 5 días.

Para los pacientes tratados previamente con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m² una vez al día, que se aumenta en el segundo ciclo a 200 mg/m² al día, siempre que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) sea de ³ 1.5 x 109/L y el de plaquetas de £ 100 x 109/L en el día 1 del siguiente ciclo oral a una dosis de 200 mg/² una vez al día por 5 días, en ciclos de 28 días.

Pacientes pediátricos con glioma progresivo o recurrente: En pacientes mayores de 3 años, temozolomida se administra por vía oral a dosis de 200 mg/m2 una vez al día por 5 días, en ciclos de 28 días.

Los pacientes pediátricos previamente tratados con quimioterapia deben recibir una dosis inicial de 150 mg/m2 una vez al día por 5 días, aumentando hasta 200 mg/m2 una vez al día por 5 días en el ciclo siguiente si no se observa toxicidad. El tratamiento puede continuarse hasta que ocurra progresión de la enfermedad, por un máximo de 2 años.

Parámetros de laboratorio para la modificación de la dosis en glioma maligno recurrente o progresivo y melanoma maligno:

Previo a la administración de temozolomida debe contarse con los siguientes parámetros de laboratorio: Cuenta absoluta de neutrófilos ³ 1.5 x 109/L, cuenta plaquetaria ³ 100 x 109/L. Durante el tratamiento con temozolomida se debe realizar biometría hemática completa en el día 22 de cada ciclo (21 días después de la primera dosis) dentro de las siguientes 48 horas y se debe realizar biometría hemática completa de manera semanal hasta que la cuenta absoluta de neutrófilos esté por arriba de 1.5 x 109/L, y la cuenta plaquetaria £ 100 x 109/L. Si la cuenta absoluta de neutrófilos cae por abajo de < 1.0 x 109/L, y la cuenta plaquetaria es £ 50 x 109/L durante cualquier ciclo, en el siguiente ciclo se tendrá que disminuir la dosis de temozolomida un nivel. Los niveles de dosis recomendados incluyen 100 mg/m², 150 mg/m² y 200 mg/². La dosis mínima recomendada es de 100 mg/m².

Forma de administración: Temozolomida cápsulas debe administrarse en ayuno, por lo menos una hora antes de los alimentos. Debe administrarse tratamiento antiemético antes de la administración de temozolomida.

Si después de la administración de la dosis se produce vómito, no debe administrarse una segunda dosis del medicamento por ese día.

Temozolomida cápsulas no debe abrirse o masticarse, debe ingerirse entera con un vaso de agua. Si se daña alguna cápsula, evite el contacto del polvo con la piel o mucosas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Clínicamente se han evaluado dosis de 500, 750, 1,000 y 1,200 mg/m2 (dosis total por ciclo de 5 días). El indicador de dosis tóxica es hematológico, y se ha reportado con cualquier dosis, aunque se espera que sea mas grave con mayor dosis. Una sobredosis de 2,000 mg/día por 5 días fue tomada por un paciente y los eventos adversos reportados fueron pancitopenia, fiebre, falla orgánica múltiple y muerte.

Hay reportes de pacientes que han tomado más de 5 días de tratamiento (más 64 días) con reporte de eventos adversos que incluyeron supresión de médula ósea, con o sin infección, en algunos casos graves y prolongados que llevaron a la muerte. En un evento de sobredosis, la evaluación hematológica se considera indispensable. Se debe proveer de medidas de apoyo generales según se requieran.

PRESENTACIONES:

Cajas de cartón con un frasco de vidrio ámbar con 5, 10 o 20 cápsulas de 20 mg, venta al público y exportación.

Cajas de cartón con un frasco de vidrio ámbar con 5, 10 o 20 cápsulas de 100 mg, venta al público y exportación.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25ºC y en un lugar fresco. No se use en el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Consérvese el frasco bien cerrado. Lea el instructivo anexo. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Hecho en México por:

ZURICH PHARMA, S. A. de C. V.

Carretera México-Querétaro Km. 71.5, Col. Noxtongo C.P. 42850 Tepeji del Río de Ocampo, Hidalgo

Reg. Núm. 199M2013, SSA IV

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