FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Clorhidrato de donepecilo 5.0 mg, 10.0 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

El clorhidrato de donepezilo, está indicado para el tratamiento sintomático de la demencia leve, moderadamente severa y severa del tipo Alzheimer. El diagnóstico de demencia tipo Alzheimer debe realizarse de acuerdo con pautas aceptadas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinámia:

El clorhidrato de donepezilo es un inhibidor selectivo y reversible de la acetilcolinesterasa, la colinesterasa predominante en el cerebro. El clorhidrato de donepezilo es un inhibidor de esta enzima más de 1,000 veces más potente que la butirilcolinesterasa, una enzima que está presente principalmente fuera del sistema nervioso central.

En pacientes con demencia Alzheimer que participaron en estudios clínicos, la administración de dosis únicas diarias de 5 o 10 mg de clorhidrato de donepezilo, produjeron una inhibición en estado estable de la actividad de la acetilcolinesterasa (medida en membranas de eritrocitos) de 63.6 y 77.3%, respectivamente.

La inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE) en eritrocitos por donepezilo ha mostrado estar correlacionada con cambios en ADAS-Cog, una escala sensible que analiza aspectos seleccionados de la cognición.

No se ha estudiado el potencial de donepezilo para alterar el curso de la neuropatología subyacente.

Farmacocinética:

Absorción: Aproximadamente 3-4 horas después de la administración oral se alcanzan los niveles plasmáticos máximos.

Las concentraciones plasmáticas y área bajo la curva aumentan en proporción con las dosis. La vida media de eliminación terminal es aproximadamente de 70 horas. Así, la administración de múltiples dosis únicas diarias tiene como resultado una aproximación gradual a estado estable. El estado estable se alcanza 2 a 3 semanas después de iniciar el tratamiento.

Una vez logrado el estado estable, las concentraciones plasmáticas de clorhidrato de donepezilo y actividad farmacodinámica relacionada muestran poca variación en el curso del día.

Los alimentos no afectaron la absorción de clorhidrato de donepezilo.

Distribución: El clorhidrato de donepezilo se une aproximadamente 95% a proteínas plasmáticas humanas. En un estudio de equilibrio de masa realizado en voluntarios varones sanos, 240 horas después de la administración de una dosis única de 5 mg de clorhidrato de donepezilo radiomarcado con 14C, aproximadamente 28% del material radiomarcado no se recuperó. Esto indica que donepezilo y/o sus metabolitos pueden persistir en el organismo durante más de 10 días.

Metabolismo y excreción: El clorhidrato de donepezilo se metaboliza por vía hepática y la vía de eliminación predominante tanto del fármaco base como de sus metabolitos es renal, ya que 79% de la dosis recuperada se encontró en la orina con 21% restante en heces. Además, el compuesto base, donepezilo, es el producto de eliminación predominante en la orina. Los principales metabolitos de donepezilo incluyen M1 y M2 (por O-desalquilación e hidroxilación), M11 y M12 (vía glucuronidación de M1 y M2, respectivamente), M4 (vía hidrólisis) y M6 (vía N-oxidación).

Las concentraciones plasmáticas de donepezilo disminuyen con una vida media de aproximadamente 70 horas.

El sexo, raza y antecedentes de tabaquismo no tienen influencia clínicamente significativa sobre las concentraciones plasmáticas del clorhidrato de donepezilo. La farmacocinética del clorhidrato de donepezilo no se ha estudiado formalmente en pacientes con Alzheimer. Sin embargo, los niveles plasmáticos promedio en pacientes concuerdan cercanamente con los voluntarios sanos.

CONTRAINDICACIONES:

El clorhidrato de donepezilo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de donepezilo, derivados de la piperidina, o cualquier excipiente utilizado en la formulación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Los estudios teratológicos llevados a cabo en ratas preñadas, a dosis hasta 80 veces la dosis humana (con base en la masa corporal) y conejas preñadas a dosis aproximadamente hasta 50 veces la dosis máxima humana, no revelaron ninguna evidencia de potencial teratógeno. Sin embargo, en un estudio en donde se administró una dosis 50 veces la dosis humana a ratas preñadas a partir del día 17 de gestación al día 20 posparto, hubo un ligero incremento en mortinatos y una ligera reducción en la supervivencia de las crías hasta el día 4 del posparto. No se observó ningún efecto en la siguiente dosis más baja estudiada, aproximadamente 15 veces la dosis humana.

No se cuenta con estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. El clorhidrato de donepezilo debe usarse durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: No se sabe si el clorhidrato de donepezilo es excretado en la leche humana y no existen estudios en mujeres en etapa de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Eventos adversos en estudios clínicos. Los eventos adversos más comunes (incidencia ≥ 5% y el doble de la frecuencia de placebo) fueron diarrea, calambres musculares, fatiga, náuseas, vómito e insomnio. Otros eventos adversos comunes (incidencia ≥ 5% y ≥ placebo) fueron cefalea, dolor, accidente, resfriado común, malestar abdominal y mareo.

Se observaron casos de síncope, bradicardia, bloqueo sinoauricular y auriculoventricular. A excepción de incrementos menores en las concentraciones séricas de creatinina cinasa muscular, no se observaron anomalías notables en los valores de laboratorio asociado con el tratamiento.

Tabla 1. Eventos adversos reportados en estudios clínicos controlados en al menos 2% de los pacientes que recibieron clorhidrato de donepezilo y con una frecuencia más alta que los pacientes tratados con placebo

Enfermedad de Alzheimer severa: Los eventos adversos más comunes (incidencia ≥ 5% y dos veces la frecuencia del placebo) fueron diarrea, náuseas y agresión (datos en el expediente).

Tabla 2. Los eventos adversos reportados en los estudios clínicos controlados en enfermedad de Alzheimer severa en por lo menos 5% de los pacientes que reciben clohidrato de donepezilo y a una mayor frecuencia que los pacientes tratados con placebo

Reportes poscomercialización: Se han reportado alucinaciones, agitación, comportamiento agresivo, crisis convulsivas, hepatitis, úlcera gástrica, úlcera duodenal y hemorragia gastrointestinal después de la comercialización del producto.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Pruebas extensas en animales experimentales han demostrado que el clorhidrato de donepezilo causa pocos efectos que no sean los efectos farmacológicos pretendidos, consistentes con su acción como un inhibidor de colinesterasa.

Mutagenicidad: El clorhidrato de donepezilo no es genotóxico en ensayos de mutación inversa bacteriana y linfoma tk en el ratón. En un ensayo in vitro de aberración cromosómica, se observaron algunos efectos clastogénicos en concentraciones evidentemente tóxicas para las células y 3,000 veces mayores a las concentraciones plasmáticas de estado estable.

Sin embargo, no se observó ningún potencial clastogénico en el modelo in vivo del micronúcleo de un ratón, y en el ensayo UDS in vivo/in vitro no se observó daño al ADN.

Carcinogenicidad: En un estudio de carcinogenicidad de 88 semanas de clorhidrato de donepezilo realizado en ratones CD-1 a dosis hasta de 180 mg/kg/día (aproximadamente 1,100 la dosis humana recomendada en mg/kg o 90 veces mg/m2) o en un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas Sprague-Dawley a dosis hasta de 30 mg/kg/día (aproximadamente 180 veces la máxima dosis humana recomendada en mg/kg o 30 veces en mg/m2), no se obtuvo evidencia de potencial carcinogénico.

Fertilidad: El clorhidrato de donepezilo no tiene ningún efecto sobre la fertilidad a dosis hasta de 10 mg/kg/día (aproximadamente 8 veces la máxima dosis humana recomendada en mg/m2) a excepción de una ligera prolongación del ciclo del estro en las ratas.

El clorhidrato de donepezilo no fue teratogénico en las ratas o conejos. Clorhidrato de donepezilo tuvo un ligero efecto en los mortinatos y supervivencia temprana de las crías cuando se administró a ratas preñadas a dosis hasta de 10 mg/kg/día (véase Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Debe evitarse la administración concomitante del clorhidrato de donepezilo con otros inhibidores de colinesterasa.

El clorhidrato de donepezilo y sus metabolitos no inhiben el metabolismo de teofilina, warfarina, cimetidina, digoxina tioridazina, risperidona y sertralina en humanos. El metabolismo del clorhidrato de donepezilo no se ve afectado por la administración concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona y sertralina.

En un estudio de pacientes con enfermedad de Parkinson bajo tratamiento óptimo con L-dopa/carbidopa, la administración de clorhidrato de donepezilo durante 21 días no tuvo efectos sobre los niveles sanguíneos de L-dopa o carbidopa. En este estudio, no se observaron efectos sobre la actividad motora.

Estudios in vitro han mostrado que las isoenzimas 3A4 del citocromo P-450 y a un grado menor las 2D6 participan en el metabolismo donepezilo. Estudios de interacciones medicamentosas realizados in vitro muestran que ketoconazol y quinidina, inhibidores de CYP3A4 y 2D6, respectivamente, inhiben el metabolismo clorhidrato de donepezilo. Por lo tanto, éstos y otros inhibidores del CYP3A4, como itroconazol y eritromicina, e inhibidores de CYP2D6, como fluoxetina, pueden inhibir el metabolismo de donepezilo.

En un estudio en voluntarios sanos, ketoconazol aumentó las concentraciones promedio de donepezilo en casi 30%. Estos incrementos son más pequeños que aquellos producidos por ketoconazol para otros compuestos que comparten la vía CYP3A4. La administración de donepezilo no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de ketoconazol.

Los inductores de enzimas, como rifampicina, fenitoína, carbamacepina y alcohol, pueden reducir los niveles de donepezilo. Debido a que se desconoce la magnitud de un efecto de inhibición o inducción, dichas combinaciones de fármacos deben utilizarse con precaución. El clorhidrato de donepezilo posee el potencial para interferir con medicamentos con actividad anticolinérgica. También existe el potencial para una actividad sinérgica con el tratamiento concomitante que incluya dichos medicamentos como succinilcolina y otros compuestos bloqueadores neuromusculares, pero un estudio in vitro mostró que el clorhidrato de donepezilo tuvo efectos mínimos sobre la hidrólisis de succinilcolina. También existe el potencial para una actividad sinérgica con agonistas colinérgicos o compuestos ß-bloqueadores que tienen efectos sobre la conducción cardiaca.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

No hay información hasta el momento.

PRECAUCIONES GENERALES:

Para conducir vehículos o comprometer la capacidad para utilizar maquinaria. Asimismo, el clorhidrato de donepezilo puede causar fatiga, mareo y calambres musculares, principalmente al iniciar o aumentar la dosis. El médico tratante debe evaluar de manera rutinaria la capacidad de los pacientes con Alzheimer bajo clorhidrato de donepezilo para conducir automóviles u operar máquinas complejas.

Advertencias:

Anestesia: El clorhidrato de donepezilo, como inhibidor de la colinesterasa, puede intensificar la relajación muscular del tipo de la succinilcolina durante la anestesia (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Padecimientos cardiovasculares: Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (por ejemplo, bradicardia). El potencial para esta actividad puede ser particularmente importante para pacientes con “síndrome de nodo enfermo” u otros padecimientos de conducción cardiaca supraventricular, como bloqueo sinoauricular o auriculoventricular.

Padecimientos gastrointestinales: Los colinomiméticos pueden estimular la producción de ácido gástrico. Los pacientes en alto riesgo de desarrollar úlceras, por ejemplo, aquellos con antecedentes de enfermedad de úlcera o que reciben fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) concomitantes, deben monitorearse para síntomas. Sin embargo, los estudios clínicos con clorhidrato de donepezilo no mostraron ningún incremento, relativo a placebo en la incidencia, ya fuese de enfermedad de úlcera péptica o sangrado gastrointestinal.

Padecimientos neurológicos: Se cree que los colinomiméticos poseen cierto potencial para causar crisis convulsivas generalizadas. Sin embargo, la actividad de las crisis convulsivas también puede ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer.

Padecimientos pulmonares: Debido a sus acciones colinomiméticas, los inhibidores de la colinesterasa deben ser prescritos con cautela a pacientes con una historia familiar de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Las dosis de 5 y 10 mg son clínicamente eficaces. El tratamiento debe empezarse con 5 mg/día y puede aumentar a 10 mg después de 4 a 6 semanas.

La máxima dosis diaria recomendada es de 10 mg. En estudios clínicos no se han estudiado dosis mayores de 10 mg/día.

Al suspender el tratamiento, se observa una disminución gradual de los efectos benéficos del clorhidrato de donepezilo. No existe evidencia de un efecto de rebote o abstinencia tras la suspensión abrupta del tratamiento.

Tratamiento de mantenimiento: El tratamiento de mantenimiento puede continuar en tanto exista un beneficio terapéutico para el paciente.

Insuficiencia renal y hepática: En pacientes con insuficiencia renal o hepática de leve a moderada puede seguirse un esquema de dosis similar debido a que estos padecimientos no afectan significativamente la depuración de clorhidrato de donepezilo.

Niños: No existen estudios adecuados y bien controlados que documenten la seguridad y eficacia de clorhidrato de donepezilo en cualquier enfermedad que ocurra en niños.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Datos en estudio en animales: La mediana estimada de dosis o dosis letal de clorhidrato de donepezilo después de la administración de una dosis oral única en ratones, ratas y perros es 45, 32 y 15 mg/kg, respectivamente, o aproximadamente 225, 160 y 175 veces la máxima dosis humana recomendada de 10 mg al día. En animales se observaron signos de estimulación colinérgica relacionados con la dosis, e incluyeron respuesta reducida al movimiento espontáneo, posición prona, marcha tambaleante, lacrimación, crisis convulsivas clónicas, respiración deprimida, salivación, miosis, fasciculación, tremores (temblores) y temperatura superficial corporal disminuida.

Síntomas de sobredosis: La sobredosis con los inhibidores de colinesterasa pueden tener como consecuencia crisis colinérgicas, caracterizadas por náuseas, vómito, salivación, sudación, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones severas.

Una posibilidad es la debilidad muscular cada vez mayor que puede tener como resultado la muerte si se ven afectados los músculos respiratorios.

Tratamiento: Como en cualquier caso de sobredosis, deben utilizarse medidas de apoyo generales. Los anticolinérgicos terciarios, como atropina, pueden ser eficaces para una sobredosis de clorhidrato de donepezilo

Se desconoce si el clorhidrato de donepezilo y/o sus metabolitos pueden ser eliminados por diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración.

PRESENTACIONES:

Cajas con 7, 14, 28 y 56 tabletas de 5.0 mg.

Cajas con 7, 14, 28 y 56 tabletas de 10.0 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Protéjase de la luz y humedad.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. No use donepezilo durante el embarazo o lactancia. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Su venta requiere receta médica.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gb.mx y

farmacovigilanica@zydusmexico.com

Hecho en India por:

Cadila Healthcare Ltd.

Survey 417, 419 y 420,

Sarkhej-Bavia N.H. No. 8A,

Moraiya, Tal-Sanand,

Ahmedabad, 382-210, India.

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ZYDUS PHARMACEUTICALS MÉXICO, S.A. de C.V.

CPA. Logistic Center Tlalnepantla, Edificio 1,

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Tlalpan, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 328M2015 SSA IV