FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml de SUSPENSIÓN contiene:

Loteprednol 5.0 mg

Tobramicina 3.0 mg

Excipiente, c.b.p. 1 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antibiótico y corticosteroide antiinflamatorio para uso oftálmico. Auxiliar en diversas enfermedades inflamatorias oculares que responden a los esteroides, para las cuales se prescribe corticosteroides. Asimismo, se indica cuando exista una infección ocular bacteriana superficial o exista el riesgo de una infección ocular bacteriana.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Etabonato de loteprednol 0.5%: Los corticosteroides inhiben la respuesta inflamatoria actuando sobre diferentes agentes responsables y probablemente retrasando o desacelerando la cicatrización. Éstos inhiben el edema, la deposición de fibrina, la dilatación capitar, la migración de leucocitos, la proliferación capilar y de fibroblastos, la deposición de colágeno y la cicatrización asociada con la inflamación. En general, no hay una explicación aceptada del mecanismo de acción de los corticosteroides aplicados por vía oftálmica. Sin embargo, se piensa que los corticosteroides actúan por la inducción de las proteínas inhibitorias fosfolipasa A2, comúnmente llamadas lipocortinas. Se supone que estas proteínas controlan la biosíntesis de los potentes mediadores de la inflamación como las prostaglandinas y leucotrienos, inhibiendo la liberación de su precursor común, el ácido araquidónico, el cual es liberado de la membrana fosfolipídica por la fosfolipasa A2. Los corticosteroides son capaces de producir un aumento de la presión intraocular.

EI etabonato de loteprednol es estructuralmente similar a otros corticosteroides. Sin embargo, su molécula no tiene la del grupo ceto de la posición 20. Es altamente liposoluble lo cual incrementa su penetración a las células. El etabonato de loteprednol es sintetizado a través de modificaciones de compuestos relacionados a la prednisolona, de tal forma que sufren una transformación predecible a sus metabolitos inactivos. Basado en los estudios preclínicos de metabolismo in vivo e in vitro, el etabonato de loteprednol sufre un metabolismo amplio para convertirse en los metabolitos inactivos del ácido carboxílico tras su instilación ocular en humanos, presentándose niveles indetectables de absorción sistémica.

En un estudio clínico controlado de penetración ocular, se encontró que los niveles de etabonato de loteprednol en el humor acuoso se podían comparar entre los grupos de tratamiento con Loterex® y ZYLETH®.

Los resultados de un estudio de biodisponibilidad en voluntarios sanos, establecieron que los niveles plasmáticos de etabonato de loteprednol y del etabonato del ácido D1-cortiénico (PJ91), su metabolito inactivo primario, estuvieron debajo del límite de cuantificación (1 ng/ml) en todos los tiempos de muestreo.

Los resultados se obtuvieron después de la administración ocular de una gota de etabonato de loteprednol a 0.5% en cada ojo, ocho veces al día por dos días o cuatro veces al día por 42 horas. Este estudio sugiere que ocurre absorción sistémica limitada (< 1 ng/ml) con etabonato de loteprednol 0.5%.

Tobramicina 0.3%: La tobramicina es un antibiótico aminoglucósido que se obtiene de los cultivos de Streptomyces tenebrarius. El fármaco atraviesa la membrana bacteriana por transporte activo y se une irreversiblemente a una proteína receptora específica en la subunidad 30S ribosomal. Actúa interfiriendo con el complejo de iniciación entre el RNA mensajero y la subunidad 30S ribosomal, inhibiendo por tanto, la síntesis de proteínas. Por lo tanto, el RNA se lee incorrectamente, produciéndose así proteínas no funcionales.

Es importante notar que los aminoglucósidos son bactericidas, mientras que la mayoría del resto de los antibióticos que interfieren en la síntesis de proteínas son bacteriostáticos.

Los ribosomas aislados de la mayoría de las especies baeterianas son sensibles a los aminoglucósidos. En general, la tobramicina es activa contra muchas bacterias gramnegativas aeróbicas y algunas bacterias grampositivas. Debido a la naturaleza policatiónica de los aminoglucósidos, su concentración intracelular depende del sistema de transporte localizado en la membrana celular. El sistema dependiente de oxígeno, normalmente transporta poliaminas y está ausente en microorganismos anaerobios. Por lo tanto, los aminoglucósidos sólo son de utilidad clínica contra microorganismos aerobios, es decir, la tobramicina es inactiva contra Chlamydia, hongos, virus y la mayoría de las bacterias anaerobias. La tobramicina es poco activa contra los estreptococos y algunos estudios indican que hay un aumento en la incidencia de resistencia en Mycoplasma fermentans.

In vitro, la tobramicina es activa contra la mayoría de las cepas de Acinetobacter calcoaceticus. Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, H. aegyptius, Moxarella lacunata, algunas cepas de Neisseria sp., Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus sp., Maribilis sp. y la mayoría de las capas de Proteus vulgaris sp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia sp., Staphylococci incluyendo Staphylococcus aureus, S. epidermidis incluyendo capas resistentes a la penicilina, Streptococci incluyendo especies ß-hemolíticas del grupo A y algunas especies no hemolíticas y algunas cepas de Streptococcus pneumoniae. Sin embargo, diferentes especies y cepas de la misma especie pueden exhibir un amplio rango de susceptibilidad in vitro. Además, la susceptibilidad in vitro no siempre se puede correlacionar con la actividad in vivo.

La sensibilidad real de un microorganismo específico a los aminoglucósidos depende mucho de la presencia o ausencia de plásmidos que codifiquen para las enzimas biotransformadoras de fármacos. La membrana celular de los microorganismos resistentes tiene una o más enzimas de tres clases: fosforilasas, acetilasas y adenil-transferasas. Staphylococcus aureus es uno de los principales patógenos asociados con la queratitis bacteriana. Una 3’-O-fosfotransferasa es muy común en este microorganismo y por lo tanto, la kanamicina es inactivada al ser fosforilada, sin embargo, la tobramicina es resistente a esta enzima.

La tobramicina normalmente es menos activa que la gentamicina contra algunas bacterias gramnegativas incluyendo E. coli y Serratia sp., sin embargo, la tobramicina es más activa que la gentamicina in vitro, contra cepas de P. aeruginosa susceptibles, y puede ser activa contra algunas cepas de microorganismos resistentes a la gentamicina. Este hecho puede explicarse debido a que Pseudomonas sp., ocasionalmente tiene un plásmido que codifica para la 3’N-acetiltransferasa, la cual acetila e inactiva la gentamicina; pero no la tobramicina.

La farmacocinética de los aminoglucósidos está dominada por su naturateza policatiónica, la cual los hace muy solubles en agua y poco solubles en lípidos. En ausencia de un sistema de transporte mediado por acarreadores o filtración; éstos cruzan las membranas biológicas a una velocidad tan baja que no alcanzan concentraciones terapéuticas. La farmacocinética ocular de la tobramicina, se estudió tras la instilación de gotas oftálmicas a 0.3%. Las evidencias mostraron que una concentración significativa de tobramicina con niveles terapéuticos efectivos contra P. aeruginosa y S. aureus, se alcanzaron a los 15 minutos de muestreo. Una concentración pico de 3.24 mg/L se registró a las dos horas y niveles terapéuticos (para cubrir la mayoría de los microorganismos susceptibles) se recuperaron en las últimas muestras estimadas a las 6 horas.

Los aminoglucósidos se unen poco a proteínas y no penetran en el sistema nervioso central, sin embargo, pueden atravesar la placenta.

Se han encontrado concentraciones relativamente altas del fármaco en riñones, cóclea y aparato vestibular, y también se ha encontrado que la vida media de la eliminación de estos tejidos es mucho más larga que la del plasma. Los aminoglucósidos pueden producir cuatro tipos de efectos adversos relacionados con la dosis: 1) destrucción de las células sensoriales en la cóclea, 2) destrucción de las células sensoriales en el aparato vestibular, 3) daño de las células del túbulo proximal en riñón y 4) parálisis neuromuscular. Como consecuencia de la farmacología de la tobramicina, las expresiones típicas de toxicidad, descritas anteriormente, no se observan con la administración tópica oftálmica.

CONTRAINDICACIONES: ZYLETH® tal como sucede con otros medicamentos oftálmicos combinados antiinfecciosos y esteroides, está contraindicado para la mayoría de las enfermedades virales de la córnea y la conjuntiva, inctuyendo la queratitis epitelial por herpes simplex (queratitis dendrítica), vaccina, varicela, y también en infección ocular por micobacterias y hongos.

Tambien ZYLETH® está contraindicado para personas que tengan o se crea tienen hipersensibilidad a alguno de los componentes de la fórmula, o que sean sensibles a los corticosteroides.

Se ha demostrado hipersensibilidad cruzada entre los aminoglucósidos por lo que se debe considerar la posibilidad de que pacientes hipersensibles a otros aminoglucósidos tópicos o sistémicos puedan ser hipersensibles a la tobramicina.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Efectos teratogénicos: Embarazo categoria C. El etabonato de loteprednol mostró ser teratogénico cuando se administra de manera oral en ratas y conejos durante la organogénesis a dosis de 5 y 3 mg/kg/día, respectivamente (50 y 30 veces la dosis clínica diaria máxima en ratas y conejos respectivamente). Una dosis oral de etabonato de loteprednol en ratas a una dosis de 50 mg/kg/día (500 veces la dosis clínica diaria máxima) durante el embarazo tardío hasta el periodo de destete mostró una disminución en el crecimiento y sobrevivencia de Ias crías sin distocia. Sin embargo, no se observaron efectos adversos en las crías a dosis de 5 mg/kg/día (50 veces la dosis clínica diaria máxima).

Las dosis parenterales de tobramicina no mostraron daño alguno en fetos a dosis de hasta 100 mg/kg/día (1,700 veces la dosis clínica diaria máxima) en ratas y conejos. No existen estudios controlados adecuados ni adecuados en mujeres embarazadas. Debe utilizarse ZYLETH® durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica eI riesgo potencial para el feto.

Madres en lactancia: No se conoce si la administración oftálmica tópica de corticosteroides puede ocasionar la absorción sistémica suficiente para producir cantidades detectables en la leche humana.

Los esteroides sistémicos aparecen en la leche humana y pueden suprimir el crecimiento, interferir con la producción de corticosteroides endógenos o provocar otros efectos adversos.

Los aminoglucósidos oftálmicos se pueden absorber, especialmente si existe daño tisular. Sin embargo, es poco probable que la tobramicina oftálmica se distribuya hacia la leche materna en cantidades significativas, ya que las dosis oftálmicas son muy pequeñas. Por lo tanto, es poco probable que los lactantes absorban cantidades significativas de tobramicina. Sin embargo, su uso durante la lactancia queda bajo estricto control médico.

Debe tenerse cuidado cuando se administre ZYLETH® en mujeres lactantes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se han presentado reacciones adversas con medicamentos que combinan esteroides y agentes infecciosos, que pueden ser atribuidas al componente esteroideo, al componente antiinfeccioso o a la combinación de ambos.

En un estudio de seguridad de 42 días comparando ZYLETH® con un placebo, la incidencia de eventos adversos oculares reportados incluyó infección (aproximadamente 20%) y queratitis punctata superficial (aproximadamente 15%). Se reportó un incremento en la presión intraocular en 10% (ZYLETH®) y 4% (placebo) de los sujetos. Nueve por ciento de los sujetos a los que se les administró ZYLETH® reportó ardor y picazón al momento de la instilación. Las reacciones oculares reportadas con una incidencia menor de 4% incluyen alteraciones visuales, descarga, comezón, alteraciones en el lagrimeo, fotofobia, depósitos corneales, incomodidad ocular, alteraciones en el párpado y otras alteraciones oculares no específicas. La incidencia de los eventos adversos no oculares reportados en aproximadamente 14% de los sujetos incluyó dolor de cabeza; todos los otros eventos no oculares tuvieron una incidencia menor de 5%.

Se ha presentado desarrollo de infecciones secundarias después del uso de medicamentos combinados que contienen esteroides y antimicrobianos. Las infecciones fungales de la córnea son particularmente propensas a desarrollarse de manera coincidental con la aplicación de esteroides a largo plazo. Debe ser considerada la posibilidad de invasión fungal en cualquier ulceración corneal persistente en la que se ha utilizado tratamiento esteroideo. También se presenta infección ocular bacteriana secundaria después de la supresión de Ias respuestas del hospedero.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Estudios en animales de laboratorio han demostrado que los corticosteroides son teratogénicos. Estudios de reproducción en tres tipos de animales a dosis hasta 33 veces la dosis sistémica normal en humanos no ha revelado evidencia de daño sobre la fertilidad o el feto, debido a Ia tobramicina. Sin embargo, no se han realizado estudios en mujeres embarazadas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No declaradas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado alteraciones de pruebas de laboratorio con el uso tópico de este-roides. La aplicación de tobramicina puede alterar los resultados de cultivos bacteriológicos, tomados de la superficie ocular.

PRECAUCIONES GENERALES: Para uso oftálmico únicamente. La prescripción inicial y la renovación de la prescripción médica debe ser elaborada por un médico después de que eI paciente haya sido examinado. Si los síntomas y molestias persisten después de dos días, el paciente debe ser evaluado otra vez. Si se usa este producto por diez o más días, se debe monitorear la presión ocular, aunque sea difícil llevarlo a cabo en niños o en pacientes que no cooperan.

El uso prolongado de corticosteroides puede causar glaucoma con daño en el nervio óptico, problemas con la agudeza visual y en los campos de la visión, y en la formación de cataratas subcapsulares posteriores. Los esteroides deben usarse con precaución cuando exista glaucoma. Puede presentarse sensibilidad cruzada con otros antibióticos aminoglucósidos; si se desarrolla hipersensibilidad con este producto, suspender el uso y aplicar la terapia adecuada.

Se debe evitar el uso de lentes de contacto mientras se usa el producto. La aplicación tópica de tobramicina puede resultar en un sobrecrecimiento de microorganismos no susceptibles, incluyendo hongos. Si una superinfección ocurre durante la terapia con tobramicina, ésta debe ser descontinuada. Este producto no debe ser inyectado en el ojo pues no está formulado para administración intraocular.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oftálmica.

Agítese vigorosamente antes de usarse. lnstilar una o dos gotas de ZYLETH® en el saco conjuntival del ojo afectado cada cuatro a seis horas. Durante las primeras 24 a 48 horas, Ia dosificación se puede incrementar, cada una o dos horas. La frecuencia se debe disminuir gradualmente según la mejora en los signos clínicos. Se debe tener cuidado de no descontinuar la terapia prematuramente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los signos y síntomas clínicamente aparentes de una sobredosis de ZYLETH® (queratitis punctata, eritema, aumento en el lagrimeo, edema y comezón en el párpado), pueden ser similares a los efectos adversos observados en algunos pacientes.

PRESENTACIONES:

Cajas con frasco gotero con 2.5, 5 y 10 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco gotero en forma vertical, bien tapado (entre 15 y 25°C) y en lugar seco. No se congele. Desechar el producto a los 30 días de abierto el frasco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Producto estéil: no se garantiza la esterilidad del producto en caso de que el empaque primario tenga señales de haber sufrido ruptura previa. No se deje al alcance de los niños. Si persisten las molestias, consulte a su médico. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en E.U.A. por:

Bausch & Lomb Incorporated

Para:

Bomuca, S. A. de C. V.

Distrlbuido por:

BAUSCH & LOMB MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 105M2008, SSA IV

DEAR-07330060100923/R2008