FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Suspensión
Hecha la mezcla cada 100 mL contienen:
Fosfato de oseltamivir equivalente a 0.6 g de oseltamivir
Vehículo cbp 100 mL
Hecha la mezcla cada 1 mL contiene 6 mg de oseltamivir

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

ZYMIR-AB® suspensión está indicado en el tratamiento de la influenza en los adultos y niños, incluyendo los recién nacidos de término.

ZYMIR-AB® suspensión está indicado para la prevención de la influenza en los adultos y niños mayores de 1 año de edad.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: El fosfato de oseltamivir es el profármaco del carboxilato de oseltamivir, un potente inhibidor selectivo de las neuraminidasas del virus de la influenza A y B. La neuraminidasa viral es importante tanto para la penetración del virus en células no infectadas, como para la liberación de partículas virales recientemente formadas en las células infectadas y la diseminación posterior del virus en el organismo.

El carboxilato de oseltamivir inhibe las neuraminidasas de los virus de la influenza tipo A y B. Las concentraciones del carboxilato de oseltamivir necesarias para inhibir en un 50% la actividad enzimática (CI50) se sitúan en un bajo intervalo nanomolar. In vitro, el carboxilato de oseltamivir inhibe la infección y replicación del virus de la influenza; in vivo, inhibe la replicación y patogenicidad del virus de la influenza.

Eficacia: La eficacia clínica de oseltamivir se ha demostrado en estudios experimentales de infección humana y en estudios fase III con influenza adquirida en forma natural.

En estudios sobre influenza adquirida en forma natural y experimental, el tratamiento con oseltamivir no afectó a la respuesta inmunitaria humoral a la infección. No se espera tampoco que el tratamiento con oseltamivir influya en la respuesta de los anticuerpos a las vacunas inactivadas.

Tratamiento de la Influenza adquirida: En los estudios clínicos fase III efectuados durante la temporada de influenza entre 1997 y 1998 en el hemisferio norte, se administró oseltamivir a pacientes cuyo inicio de los síntomas fue menor a 40 horas. En estos estudios, el 97% de los pacientes estaban infectados por el virus de la influenza tipo A, y el 3% por el virus de la influenza tipo B. El tratamiento con oseltamivir redujo significativamente la duración de los signos y síntomas relevantes en 32 horas. En pacientes con influenza confirmada, la gravedad de ésta disminuyó igualmente con oseltamivir en un 38% en comparación con el placebo. Adicionalmente, el empleo de oseltamivir redujo en un 50% aproximadamente, la incidencia de complicaciones infecciosas asociadas a la influenza tratadas con antibiótico en adultos jóvenes y sanos. Estas complicaciones incluyen bronquitis, neumonía, sinusitis y otitis media. En estos estudios clínicos fase III se apreciaron datos claros de eficacia en los criterios secundarios de evaluación de la actividad antiviral, tanto en la disminución de la liberación de virus como en la disminución del área bajo la curva de la cantidad de virus.

Según los datos correspondientes a un estudio de tratamiento de la influenza entre población de la tercera edad, la administración de 75 mg de oseltamivir dos veces al día durante cinco días se asoció a una disminución de la duración promedio de la enfermedad clínicamente relevante, similar a la observada en los estudios terapéuticos con adultos jóvenes. En otro estudio, una población de pacientes mayores de 13 años con coexistencia de influenza y neumopatía o cardiopatía crónicas recibió el mismo esquema posológico de oseltamivir o placebo. No se apreciaron diferencias entre los pacientes que tomaron oseltamivir y el placebo en cuanto a la mediana de duración de todos los síntomas gripales, aunque la duración de la fiebre disminuyó aproximadamente en un día en el grupo que recibió oseltamivir. El tratamiento disminuyó también considerablemente la proporción de pacientes con diseminación del virus en el segundo y cuarto día. En cuanto al perfil de seguridad de oseltamivir, no se apreciaron diferencias en las poblaciones de riesgo con respecto a la población adulta general.

Tratamiento de la Influenza en los niños: Se realizó un estudio doble-ciego, controlado con placebo, en niños con edades entre 1 y 12 años (edad promedio 5.3), quienes tenían fiebre (> 37.8 °C) más un síntoma respiratorio (tos o coriza) cuando se había identificado el virus de la influenza en la comunidad. En este estudio, el 67% de los pacientes afectados por el virus de la influenza estaban infectados con el virus tipo A y el 33% con el virus tipo B. El tratamiento con oseltamivir comenzado dentro de las 48 horas del inicio de los síntomas redujo significativamente la duración de la enfermedad, en 35.8 horas, en comparación al placebo. La duración de la enfermedad se definió como el tiempo hasta alcanzar el alivio de la tos, la congestión nasal, la resolución de la fiebre, la recuperación de la salud y el regreso a la actividad normal. La proporción de pacientes que desarrollaron otitis media aguda se redujo en un 40% en los niños que recibieron oseltamivir versus placebo. Los niños que estaban recibiendo oseltamivir recuperaron la salud y regresaron a la actividad normal, casi 2 días antes que aquellos que estaban recibiendo placebo.

Se completó un segundo estudio en 334 niños asmáticos, con edades entre los 6 y 12 años, de los cuales el 53.6% fueron positivos a la influenza. En el grupo tratado con oseltamivir, la duración promedio de la enfermedad no se redujo significativamente. Para el día 6 (el último día de tratamiento) el VEF1 (Volumen Espiratorio Forzado del 1er segundo) se había incrementado en un 10.8% en el grupo tratado con oseltamivir, en comparación al 4.7% de los pacientes tratados con placebo (p = 0.0148) en esta población.

Estudios para la prevención de influenza:

Prevención de la Influenza en adultos y adolescentes: La eficacia de oseltamivir para prevenir la Influenza A y B adquirida en forma natural, se ha demostrado en tres estudios clínicos fase III.

En un estudio fase III realizado entre adultos y adolescentes en contacto con una persona con influenza en su domicilio, la administración de oseltamivir se inició dentro de los 2 días siguientes al inicio de los síntomas de la persona infectada y continuó durante siete días y redujo significativamente la incidencia de la Influenza que ocurrió en los contactos en un 92%.

En un estudio doble-ciego y controlado con placebo entre adultos sanos no vacunados, de entre 18 a 65 años de edad, oseltamivir redujo significativamente la incidencia de los síntomas clínicos de influenza en un 76% durante un brote comunitario de la infección. Los participantes en este estudio recibieron oseltamivir durante un periodo de 42 días.

En un estudio doble ciego y controlado con placebo entre pacientes ancianos residentes en asilos, de los cuales el 80% habían sido vacunados en la temporada del estudio, oseltamivir redujo significativamente la incidencia de los síntomas clínicos de la influenza en un 92%. En el mismo estudio, oseltamivir redujo significativamente la incidencia de la bronquitis, la neumonía y la sinusitis, asociados a la influenza en un 86%. Los participantes en este estudio recibieron oseltamivir durante un periodo de 42 días.

En los tres estudios clínicos, aproximadamente el 1% de los casos que tomaron oseltamivir como prevención de la influenza contrajeron la infección durante el periodo de administración.

En estos estudios clínicos fase III, oseltamivir también redujo significativamente la incidencia de la diseminación del virus y previno con éxito la transmisión viral en las familias.

Prevención de la influenza en niños: La eficacia de oseltamivir en la prevención de la influenza adquirida en forma natural ha sido demostrada en un estudio de prevención posterior a la exposición dentro del hogar, que incluyó niños de 1 a 12 años de edad tanto como casos índices como contactos familiares. El parámetro primario de eficacia en este estudio fue la incidencia de casos de influenza clínica confirmados por laboratorio.

Profilaxis de influenza en pacientes inmunocomprometidos: Se realizó un estudio doble ciego controlado con placebo para la profilaxis estacional de la influenza en 475 sujetos inmunocomprometidos, incluyendo 18 niños de 1-12 años de edad. La influenza fue confirmada por laboratorio tal y como se define en RT-PCR además de la temperatura oral de > 37.2 °C adicional a tos y/o coriza todo esto registrado en 24 horas. Dentro de los sujetos quienes no habían diseminado el virus al inicio, oseltamivir redujo la incidencia, confirmado por laboratorio clínico, de 3.0% (7/231) en el grupo quienes no recibían profilaxis a 0.4% (1/232) en el grupo recibiendo profilaxis.

Resistencia viral:

Sensibilidad reducida de neuraminidasa viral:

Estudios clínicos: El riesgo de la aparición de virus de influenza con susceptibilidad reducida o resistencia a oseltamivir se ha examinado durante el desarrollo de los estudios clínicos. Todos los pacientes a quienes se les detectó como portadores de virus oseltamivir resistentes, lo fueron sólo transitoriamente, curándose del virus normalmente y sin presentar agravamiento de los síntomas subyacentes.

* No se realizaron estudios completos de genotipo en todos los estudios.

No se ha observado evidencia de resistencia al medicamento asociado con el uso de oseltamivir en los estudios clínicos conducidos hasta la fecha en la post-exposición (7 días), a la post-exposición entre los contactos familiares (10 días) y la prevención de la influenza estacional (42 días) en sujetos inmunocompetentes. No se observó resistencia durante el estudio de 12 semanas de profilaxis en sujetos inmunocomprometidos.

Datos clínicos: Se han detectado mutaciones naturales asociadas con susceptibilidad reducida a oseltamivir in vitro en virus de influenza A y B aislados de pacientes sin exposición a oseltamivir. Por ejemplo, en 2008 la mutación H275Y asociada con la resistencia a oseltamivir se encontró en > 99% de la cepa de influenza H1N1 circulante en Europa, mientras que para la influenza H1N1 en 2009 (“gripe porcina”) fue casi uniformemente susceptible a oseltamivir. Las cepas resistentes también se han aislado de pacientes inmunocompetentes e inmunocomprometidos, tratados con oseltamivir. La susceptibilidad a oseltamivir y la prevalencia de dichos virus parece variar de forma estacional y geográfica. La resistencia a oseltamivir también se ha reportado en pacientes con influenza H1N1 pandémica en asociación con regímenes de tratamiento tanto terapéuticos como profilácticos.

La tasa de aparición de resistencia puede ser más alta en los grupos de edad más jóvenes, y en pacientes inmunocomprometidos. En los virus resistentes a oseltamivir aislados de pacientes tratados con oseltamivir y las cepas de virus de influenza de laboratorio resistentes a oseltamivir se han encontrado mutaciones en las neuraminidasas N1 y N2. Las mutaciones de resistencia tienden a ser específicas del sub-tipo viral.

Los médicos prescriptores deben tener en cuenta la información disponible sobre los patrones de susceptibilidad al medicamento del virus de la influenza para cada estación cuando decidan utilizar oseltamivir.
Farmacocinética:

Absorción: El oseltamivir se absorbe rápidamente en el tubo digestivo tras la administración oral de fosfato de oseltamivir y se convierte amplia y predominantemente en su metabolito activo por acción de las esterasas hepáticas. Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo son detectables a los 30 minutos, alcanzan sus valores máximos entre las 2 y 3 horas después de la dosis y superan ampliamente (> 20 veces) las concentraciones plasmáticas del profármaco. Al menos el 75% de una dosis oral alcanza la circulación general en forma de metabolito activo. Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo son proporcionales a la dosis y no varían cuando oseltamivir se administra con los alimentos.

Distribución: El volumen medio de distribución en equilibrio (Ve) del metabolito activo se sitúa en torno a los 23 litros en el ser humano.

El metabolito activo llega a todos los lugares afectados por la infección por influenza, según se ha demostrado en los estudios con hurones, ratas y conejos. En estos estudios, se detectaron concentraciones antivíricas del metabolito activo en el tejido pulmonar, el líquido de lavado broncoalveolar, mucosa nasal, el oído medio y la tráquea tras la administración oral de fosfato de oseltamivir.

El metabolito activo apenas se une a las proteínas plasmáticas humanas (fracción de fijación a las proteínas de aproximadamente 3%). El grado de fijación del profármaco a las proteínas plasmáticas humanas es del 42%. Estos valores son insuficientes para provocar interacciones farmacológicas importantes.

Metabolismo: El fosfato de oseltamivir se transforma ampliamente en su metabolito activo por acción de las esterasas localizadas predominantemente en el hígado. Ni el oseltamivir ni su metabolito activo son substratos o inhibidores de las isoenzimas del sistema citocromo P450.

Eliminación: El oseltamivir se elimina principalmente (> 90%) por biotransformación en su metabolito activo. Éste, por su parte, no se metaboliza, y se elimina con la orina. Las concentraciones plasmáticas máximas del metabolito activo descienden con una vida media de 6 a 10 horas en la mayoría de las personas.

El metabolito activo se elimina casi por completo (> 99%) por excreción renal. Su depuración renal (18.8 L/h) es superior a la filtración glomerular (7.5 L/h), lo cual indica que, además de la filtración glomerular, interviene también un mecanismo de secreción tubular. En las heces se elimina menos del 20% de una dosis marcada con radio administrada por vía oral.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: La administración de 100 mg de oseltamivir dos veces al día, durante cinco días a pacientes con insuficiencia renal de diversos grados, mostró que la exposición al metabolito activo es inversamente proporcional al deterioro de la función renal.

Tratamiento de la Influenza: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con una depuración de creatinina superior a 30 mL/min. En los pacientes cuya depuración de creatinina es de 10 a 30 mL/min, se recomienda reducir la dosis a 75 mg de oseltamivir una vez al día durante 5 días. En pacientes sometidos a hemodiálisis rutinaria se debe administrar una dosis inicial de 30 mg de oseltamivir antes del inicio de la diálisis si se desarrollan síntomas de influenza durante 48 horas entre las sesiones de diálisis. Para mantener las concentraciones plasmáticas a nivel terapéutico, se debe administrar una dosis de 30 mg después de cada sesión de hemodiálisis. Para diálisis peritoneal, se recomienda como tratamiento una dosis inicial de 30 mg de oseltamivir antes de iniciar la diálisis seguido de dosis de 30 mg administradas cada 5 días. La farmacocinética de oseltamivir no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal terminal (por ejemplo, depuración de creatinina de < 10 mL/min) que no están sometidos a diálisis. Por lo que, no se puede proporcionar alguna recomendación de dosificación para este grupo.

Prevención de la Influenza: En pacientes con cifras de depuración de creatinina de 10 a 30 mL/min se recomienda disminuir la dosis de oseltamivir de 75 mg cada 48 horas. En pacientes sometidos a hemodiálisis rutinaria se puede administrar una dosis inicial de 30 mg de oseltamivir antes del inicio de la diálisis. Para mantener las concentraciones plasmáticas en niveles terapéuticos, se debe administrar una dosis de 30 mg después de cada sesión de diálisis alternada. Para profilaxis en diálisis peritoneal se recomienda administrar una dosis de 30 mg de oseltamivir antes del inicio de la diálisis seguido por dosis de 30 mg administradas cada 7 días. La farmacocinética de oseltamivir no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal terminal (por ejemplo, depuración de creatinina de < 10 mL/min) que no están sometidos a diálisis. Por lo que, no se puede proporcionar alguna recomendación de dosificación para este grupo.

Insuficiencia hepática: Basado en estudios in vitro y en animales, en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, no se esperan incrementos significativos en la exposición al oseltamivir o su metabolito activo y esto se ha confirmado en estudios clínicos. No se ha estudiado la seguridad y farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Ancianos: La exposición al metabolito activo en el estado estable fue un 25-35% mayor en los ancianos (edades entre 65 a 78 años) que en adultos jóvenes tratados con dosis comparables de oseltamivir. Los valores de vida media observados en los ancianos eran similares a los registrados en los adultos jóvenes. Considerando los datos sobre exposición farmacológica y tolerabilidad, no es necesario ajustar la dosis de oseltamivir ni para el tratamiento ni para la prevención de la Influenza en los pacientes ancianos.

Niños ≥ 1 año de edad: La farmacocinética de oseltamivir fue evaluada en estudios de dosis única en niños de 1 a 16 años de edad. La farmacocinética de dosis múltiples fue estudiada en un pequeño grupo de niños de 3 a 12 años de edad, incluidos en uno de los estudios clínicos. En los niños de menor edad era más rápida la depuración del profármaco y del metabolito activo que en los adultos, resultando una exposición más reducida a una dosis dada en mg/kg. Las dosis de 2 mg/kg y dosis de 30 a 45 mg, administradas a niños en las categorías apropiadas de acuerdo con las recomendaciones, proporcionan exposiciones al carboxilato de oseltamivir comparables a aquellas logradas en los adultos que recibieron una dosis única de 75 mg (aproximadamente 1 mg/kg). La farmacocinética del oseltamivir en los niños de más de 12 años es similar a la observada en los adultos.
Niños < 1 año de edad: La farmacocinética, farmacodinamia y seguridad de oseltamivir fueron evaluadas en dos estudios de etiqueta abierta incluyendo influenza en niños infectados menores a un año de edad (n = 124). La velocidad de eliminación del metabolito activo, corregida para el peso corporal, decrece con edades menores a un año. La exposición del metabolito es aún más variable en niños menores. Los datos disponibles indican que la exposición después de una dosis de 3 mg/kg en los niños de 0-12 meses provee exposiciones pro-fármaco y metabolito previstas para ser eficaces con un perfil de seguridad comparable al visto en niños mayores y en adultos utilizando la dosis aprobada. Los eventos adversos reportados fueron consistentes con lo establecido en el perfil de seguridad para niños mayores.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al fosfato de oseltamivir o algún otro componente de su fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No se observaron efectos teratogénicos en los estudios de reproducción animal en ratas y conejos. Se realizaron estudios de toxicidad en la fertilidad y la reproducción en ratas. No se observó ningún efecto sobre la fertilidad con ninguna de las dosis de oseltamivir estudiadas. Comparada con la exposición de las madres, la exposición fetal al fármaco en las ratas y los conejos fue del 15 al 20%.

Hasta el momento no se han realizado estudios clínicos del uso de oseltamivir en mujeres embarazadas y sólo existen datos limitados de reportes retrospectivos observacionales. Estos datos en conjunto con los estudios en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal.

El oseltamivir y su metabolito activo son excretados en la leche de las ratas. Información limitada indica que oseltamivir o su metabolito activo son excretados en la leche materna humana. La extrapolación de los datos obtenidos en los animales, arrojan estimaciones de 0.01 mg/día y 0.3 mg/día de uno y otro compuesto, respectivamente.

Existe información muy limitada sobre madres amamantando a sus niños que estén tomando oseltamivir y sobre la excreción de oseltamivir en leche materna. Los datos limitados demuestran que oseltamivir y su metabolito activo se detectaron en la leche materna, sin embargo, los niveles fueron bajos, lo que resultaría en una dosis subterapéutica para el infante. Tomando en cuenta esta información, la patogenicidad del virus circulante de influenza y la condición de la madre amamantando, se podría considerar la administración de oseltamivir.

Por consiguiente, las mujeres embarazadas y/o lactantes podrán recibir oseltamivir sólo después de tomar en cuenta la información sobre seguridad disponible, la patogenicidad del virus circulante de influenza y la condición de la mujer embarazada.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Datos obtenidos en los estudios clínicos:

Estudios de tratamiento de la Influenza en adultos: El perfil global de seguridad de oseltamivir se basa en datos de 2,647 adultos/adolescentes y 858 pacientes pediátricos con influenza, y en los datos de 1,945 adultos/adolescentes, y 148 pacientes pediátricos que recibieron oseltamivir para la profilaxis de la influenza en estudios clínicos. En los estudios de tratamiento con adultos/adolescentes las reacciones adversas a los medicamentos (RAMs) más frecuentemente notificadas fueron náuseas, vómitos y cefalea. La mayoría de estas RAMs se reportaron en una sola ocasión, y ocurrieron durante el primer o segundo día de tratamiento y se resolvieron espontáneamente en 1-2 días. En los estudios de profilaxis en adultos/adolescentes, los RAMs más frecuentemente reportados fueron náusea, vómito, cefalea y dolor. En niños, la RAM más frecuentemente reportada fue vómito. En la mayoría de los pacientes, estos eventos no condujeron a la suspensión del tratamiento con oseltamivir.

Tratamiento y profilaxis de influenza en adultos y adolescentes: En los estudios de tratamiento y profilaxis en adultos/adolescentes, las RAMs que ocurrieron con más frecuencia (> 1%) a la dosis recomendada (75 mg dos veces al día por 5 días para tratamiento y 75 mg una vez al día por 6 semanas para profilaxis) y aquellos con incidencia de por lo menos 1% mayor de oseltamivir comparado contra placebo, se muestran en la Tabla 1.

La población incluida en los estudios de tratamiento de influenza comprende adultos/adolescentes sanos y pacientes con riesgo (pacientes con alto riesgo de desarrollar complicaciones asociadas con la influenza, por ejemplo, pacientes ancianos y pacientes con enfermedad crónica cardiaca o respiratoria). En general, el perfil de seguridad en los pacientes con riesgo fue cualitativamente similar a los adultos/adolescentes sanos.

El perfil de seguridad reportado en estos sujetos que recibieron la dosis recomendada de oseltamivir para profilaxis (75 mg una vez al día por 6 semanas) fue cualitativamente similar a la que se observó en los estudios de tratamiento (Tabla 1), a pesar de la mayor duración de la dosificación en los estudios de profilaxis.

Tabla 1. Porcentaje de pacientes con RAMs que ocurrieron en ≥ 1% de adultos y adolescentes en el grupo con oseltamivir en estudios de investigación con oseltamivir para el tratamiento o profilaxis de influenza (diferencia contra placebo ≥ 1%).

a Categoría de frecuencia reportada únicamente para el grupo de oseltamivir. Nombre estándar para describir cada una de las categorías de frecuencia de acuerdo con: muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a < 1/10).

Los eventos adversos reportados en ≥ 1% de los adultos y adolescentes que tomaron oseltamivir en los estudios de tratamiento (n = 2,647) y en los estudios de profilaxis (n = 1,945), los cuales ocurrieron más frecuentemente en pacientes con placebo o donde la diferencia entre los brazos de oseltamivir y placebo fue < 1% fueron los siguientes:

• Trastornos gastrointestinales (oseltamivir vs. placebo):

– Tratamiento: Diarrea (6% vs. 7%), dolor abdominal (incluyendo dolor de abdomen superior, 2% vs. 3%).

– Profilaxis: Diarrea (3% vs. 4%), dolor de abdomen superior (2% vs. 2%), dispepsia (1% vs. 1%).

• Infecciones e infestaciones (oseltamivir vs. placebo):

– Tratamiento: Bronquitis (3% vs. 4%), sinusitis (1% vs. 1%), herpes simple (1% vs. 1%).

– Profilaxis: Nasofaringitis (4% vs. 4%), infecciones de tracto respiratorio superior (3% vs. 3%), influenza (2% vs. 3%).

• Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración (oseltamivir vs. placebo):

– Tratamiento: Mareo (incluye vértigo, 2% vs. 3%).

– Profilaxis: Fatiga (7% vs. 7%), pirexia (2% vs. 2%), enfermedad tipo influenza (1% vs. 2%), mareo (1% vs. 1%), dolor en las extremidades (1% vs. 1%).

• Trastornos del sistema nervioso (oseltamivir vs. placebo):

– Tratamiento: Insomnio (1% vs. < 1%).

– Profilaxis: Insomnio (1% vs. < 1%).

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos (oseltamivir vs. placebo):

– Tratamiento: Tos (2% vs. 2%), congestión nasal (1% vs. 1%).

– Profilaxis: Congestión nasal (7% vs. 7%), dolor en garganta (5% vs. 5%), tos (5% vs. 6%), rinorrea (1% vs. 1%).

• Trastornos musculoesqueléticas y del tejido conjuntivo (oseltamivir vs. placebo):

– Profilaxis: Dolor de espalda (2% vs. 3%), artralgia (1% vs. 2%), mialgia (1% vs. 1%).

• Trastornos del aparato reproductivo y de la mama (oseltamivir vs. placebo):

– Profilaxis: Dismenorrea (3% vs. 3%).

Tratamiento y profilaxis de la influenza en ancianos: No se encontraron diferencias clínicamente relevantes en el perfil de seguridad de los 942 sujetos ancianos que recibieron oseltamivir o placebo, en comparación con la población más joven (con edad menor de 65 años).

Profilaxis de influenza en sujetos inmunocomprometidos: En un estudio de profilaxis a 12 semanas en 75 sujetos inmunocomprometidos, incluyendo 18 niños de 1-12 años, el perfil de seguridad en los 238 sujetos que recibieron oseltamivir fue consistente con el observado previamente en los estudios clínicos de profilaxis con oseltamivir.

Tratamiento y profilaxis de influenza en niños ≥ un año de edad: Un total de 1,480 niños (incluyendo niños sanos con edades entre 1 y 12 años y niños asmáticos con edades entre 6 y 12 años), participaron en los estudios de oseltamivir, administrado para el tratamiento de la influenza. Un total de 858 niños recibieron tratamiento con la suspensión de oseltamivir.

El vómito (16% para oseltamivir vs. 8% placebo) fue la RAM que ocurrió en ≥ 1% de niños con edad entre 1 a 12 años que recibieron oseltamivir en los estudios clínicos para el tratamiento de la influenza adquirida en forma natural (n = 858), y aquellos con incidencia por lo menos 1% mayor de oseltamivir en comparación contra placebo (n = 622). Entre los 148 niños que recibieron la dosis recomendada de oseltamivir una vez al día en el estudio en profilaxis post-exposición en familiares (n = 99) y en un estudio separado de profilaxis pediátrica a 6 semanas (n = 49), el vómito fue la RAM más frecuente (8% para oseltamivir vs. 2% en el grupo sin profilaxis). Oseltamivir fue bien tolerado en estos estudios y los eventos adversos observados fueron consistentes con aquellos previamente observados en estudios de tratamiento pediátricos.

Los eventos adversos reportados en ≥ 1% de los niños tomando oseltamivir en los estudios de tratamiento (n = 858) o > 5% de los niños en estudios de profilaxis (n = 148), pero que ocurrieron más frecuentemente en niños con placebo/sin profilaxis o donde la diferencia entre los brazos de oseltamivir y placebo/sin profilaxis fue ≤ 1%, fueron los siguientes:

• Trastornos gastrointestinales (oseltamivir vs. placebo):

– Tratamiento: Diarrea (9% vs. 9%), náusea (4% vs. 4%), dolor abdominal (incluye dolor de abdomen superior, 3% vs. 3%).

• Infecciones e infestaciones (oseltamivir vs. placebo):

– Tratamiento: Otitis media (5% vs. 8%), bronquitis (2% vs. 3%), neumonía (1% vs. 3%), sinusitis (1% vs. 2%).

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales (oseltamivir vs. placebo):

– Tratamiento: Asma (incluyendo asma agravada, 3% vs. 4%), epistaxis (2% vs. 2%).

– Profilaxis: Tos (12% vs. 26%), congestión nasal (11% vs. 20%).

• Trastornos de piel y tejido subcutáneo (oseltamivir vs. placebo):

– Tratamiento: Dermatitis (incluyendo dermatitis alérgica y atópica (1% vs. 2%).

• Trastornos del oído y laberinto (oseltamivir vs. placebo):

– Tratamiento: Dolor de oído (1% vs. < 1%).

• Trastornos del ojo (oseltamivir vs. placebo):

– Tratamiento: Conjuntivitis (incluyendo ojo rojo, secreción y dolor ocular, 1% vs. < 1%).

Los eventos adversos reportados adicionalmente en los estudios de tratamiento pediátricos, los cuales previamente se clasificaron para presentarse en el listado de arriba, pero que en otras series de datos más grandes no llenaron los criterios para inclusión en la sección anterior, se enlistan a continuación:

• Trastornos de la sangre y sistema linfático (oseltamivir vs. placebo):

– Tratamiento: Linfadenopatía (< 1% vs. 1%).

• Trastornos del oído y laberinto (oseltamivir vs. placebo):

– Tratamiento: Alteración de la membrana timpánica (< 1% vs. 1%).

Datos observacionales en niños menores de 1 año de edad: En dos estudios para caracterizar la farmacocinética, farmacodinamia y el perfil de seguridad de la terapia con oseltamivir en 124 niños menores a un año de edad infectados con influenza, el perfil de seguridad fue similar entre los grupos de edad con vómito, diarrea y dermatitis por pañal siendo los eventos adversos más comúnmente reportados. No se tiene información suficiente para niños que tienen una edad post-concepción de menos de 36 semanas.

La información de seguridad disponible sobre oseltamivir administrado para el tratamiento de influenza en niños menores de 1 año de edad resultante de estudios retrospectivos observacionales (incluyendo más de 2,400 niños de ese rango de edad), búsquedas en bases de datos epidemiológicas y reportes post-comercialización sugieren que el perfil de seguridad en niños menores de un año es similar al perfil de seguridad establecido para niños de 1 año y mayores.

Datos posteriores a la comercialización: Los siguientes eventos adversos se han identificado durante el uso post-comercialización de oseltamivir. Debido a que estos eventos son reportados voluntariamente de una población con un tamaño no conocido, no es posible estimar su frecuencia y/o establecer una relación causal con la exposición a oseltamivir.

Trastornos cutáneos y tejidos subcutáneos: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, tales como reacciones cutáneas alérgicas, incluyendo dermatitis, eritema, eczema, urticaria y casos muy raros de eritema multiforme, reacciones alérgicas, anafilácticas/anafilactoides, edema facial, Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos hepatobiliares: Se han reportado hepatitis y niveles elevados de enzimas hepáticas, en los pacientes con enfermedad similar a la influenza que están recibiendo oseltamivir.

Trastornos psiquiátricos / Trastornos del Sistema Nervioso Central: Durante la administración de oseltamivir en pacientes con influenza se han reportado convulsiones y delirio (incluyendo síntomas como alteración del nivel de conciencia, confusión, conducta anormal, alucinaciones, agitación, ansiedad, pesadillas), predominantemente en niños y adolescentes. En casos raros, estos eventos resultan de un daño accidental. Se desconoce la contribución de oseltamivir en esos eventos. En pacientes con influenza que no han tomado oseltamivir, también se han reportado tales eventos neuropsiquiátricos.

Trastornos gastrointestinales: Después del uso de oseltamivir se observaron sangrados gastrointestinales. En particular, se reportó que la colitis hemorrágica desapareció al disminuir la influenza o interrumpir el tratamiento con oseltamivir.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

La información preclínica basada en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad y genotoxicidad a dosis repetidas, no ha mostrado un riesgo especial para el humano.

Tres estudios para evaluar el potencial carcinogénico (estudios en ratas y ratones de dos años con oseltamivir, y estudios en ratones transgénicos Tg:AC de seis meses realizados con el metabolito activo) fueron negativos.

En estudios teratológicos en ratas y conejos a dosis de 1,500 mg/kg al día y 500 mg/kg al día, respectivamente. No se observaron efectos en el desarrollo embrionario-fetal. Los estudios de fertilidad en ratas con dosis de hasta 1,500 mg/kg al día no demostraron efectos adversos independientemente del género.

En estudios en ratas pre y post natal se identificó parto prolongado a dosis de 1,500 mg/kg al día. El margen de seguridad entre la exposición en el humano y la dosis sin efecto en ratas (500 mg/kg/día) es 480 veces para el oseltamivir y 44 veces para el metabolito activo. La exposición fetal en ratas y conejos fue aproximadamente de 15 al 20% con respecto a la de las madres.

En la batería estándar de pruebas de genotoxicidad, el oseltamivir y el metabolito activo fueron negativos.

Otros: En ratas lactantes, el oseltamivir y su metabolito activo se excretan en la leche. Datos limitados indican que el oseltamivir y su metabolito activo se excretan en la leche materna humana. La extrapolación de los datos en animales proporciona un estimado de 0.01 mg/día y 0.3 mg/día para los respectivos compuestos.

Se ha observado sensibilización de la piel a oseltamivir en la prueba de maximización en cobayos. Aproximadamente 50% de los animales tratados con un ingrediente activo no formulado mostraron eritema después del reto de prueba en los animales inducidos. Se detectó irritación reversible en ojos de conejos.

Mientras que las dosis únicas altas de fosfato de oseltamivir no tuvieron efectos en ratas adultas, dichas dosis resultaron tóxicas en ratas juveniles de 7 días, incluyendo la muerte.

Estos efectos se observaron a dosis de 657 mg/kg y más altas. A 500 mg/kg no se observaron efectos adversos, incluso con el tratamiento crónico (500 mg/kg/día administrado desde los 7 a 21 días post-parto).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

De la información proporcionada por los estudios de farmacología y farmacocinética del fosfato de oseltamivir se deduce que no es probable que se produzcan interacciones medicamentosas clínicamente importantes.

El fosfato de oseltamivir se convierte ampliamente en su metabolito activo por acción de las esterasas localizadas predominantemente en el hígado. Se han publicado interacciones farmacológicas debidas a la competición por las esterasas. Dada la escasa unión del oseltamivir y su metabolito activo a las proteínas plasmáticas, no son de esperar tampoco interacciones por desplazamiento farmacológico.

Los estudios in vitro demostraron que ni el fosfato de oseltamivir ni su metabolito activo son sustratos propicios para las oxidasas de la función mixta del citocromo P450 ni para las glucuroniltransferasas, de acuerdo con el mecanismo de acción, tampoco hay fundamentos para suponer interacciones con los anticonceptivos orales.

La cimetidina, inhibidor inespecífico de las isoenzimas del citocromo P450 y competidor por la secreción tubular renal de los fármacos básicos o catiónicos, no altera las concentraciones plasmáticas del oseltamivir ni de su metabolito activo.

Teniendo en cuenta el margen de seguridad de la mayoría de estos fármacos, las características de la eliminación del metabolito activo (filtración glomerular y secreción tubular aniónica) y la capacidad de excreción por estas vías, no es probable que se den interacciones medicamentosas clínicamente importantes. La coadministración de probenecida aumenta al doble, aproximadamente, la exposición al metabolito activo, como consecuencia de un descenso de su secreción tubular activa en el riñón. Sin embargo, dado el amplio margen de seguridad del metabolito activo, no es necesario ningún ajuste de la dosis cuando el fosfato de oseltamivir se administre simultáneamente con probenecida.

La coadministración de amoxicilina no modifica las concentraciones plasmáticas de ninguno de ambos fármacos, lo cual indica que compiten poco por la vía de la secreción aniónica.

La coadministración de paracetamol no altera las concentraciones plasmáticas de oseltamivir, su metabolito activo ni del paracetamol.

No se han observado interacciones farmacocinéticas entre oseltamivir o su principal metabolito, cuando se administra concomitantemente oseltamivir con paracetamol, con el ácido acetilsalicílico, con la cimetidina, antiácidos (hidróxidos de magnesio y aluminio y carbonatos de calcio), warfarina, rimantadina o amantadina.

En los estudios clínicos fase III de tratamiento y prevención, oseltamivir se ha administrado junto a fármacos de uso frecuente, como inhibidores de la ECA (enalapril, captopril), diuréticos tiacídicos (bendrofluacida), antibióticos (penicilina, cefalosporinas, azitromicina, eritromicina y doxiciclina), antagonistas de los receptores H2 (ranitidina, cimetidina), betabloqueadores (propranolol), xantinas (teofilina), simpaticomiméticos (pseudoefedrina), opioides (codeína), corticosteroides, broncodilatadores inhalados y agentes analgésicos (ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, paracetamol). No se observaron cambios ni en el tipo ni en la frecuencia de los efectos adversos como resultado de la administración concomitante de oseltamivir con esos compuestos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Se han reportado niveles elevados de enzimas hepáticas, en los pacientes con enfermedad similar a la influenza que están recibiendo oseltamivir.

PRECAUCIONES GENERALES:

Se han reportado eventos neuropsiquiátricos como convulsión y delirio durante la administración de oseltamivir en pacientes con influenza, predominantemente en niños y adolescentes. En casos raros, estos eventos resultaron de un daño accidental. La causalidad de oseltamivir para estos eventos es desconocida y también han sido reportados en pacientes con influenza que no han tomado oseltamivir. Tres estudios separados epidemiológicos de gran escala confirmaron que los pacientes infectados con influenza y que recibieron oseltamivir no tienen mayor riesgo de desarrollar eventos neuropsiquiátricos en comparación con los pacientes infectados con influenza que no recibieron antivirales.

Los pacientes, especialmente niños y adolescentes, deben ser estrechamente monitoreados en caso de presentar signos de conducta anormal.

Únicamente se ha demostrado la eficacia de oseltamivir en la enfermedad causada por los virus de la Influenza tipo A y B.

Para ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección Dosis y vía de administración).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Instrucciones para reconstituir:

Modo de preparación:

1. Retire la tapa del frasco. Presione hacia abajo la tapa de seguridad antiniños, mientras gira hacia la izquierda.

2. Con ayuda de la cuchara dosificadora de 10 mL con tapa, agregue 26 mL de agua purificada a temperatura ambiente.

3. Tape el frasco correctamente y agite moderadamente, asegurándose que no se observen grumos en el polvo.

4. Retire nuevamente la tapa del frasco. Presione hacia abajo la tapa de seguridad antiniños, mientras gira hacia la izquierda.

5. Agregue 25 mL de agua purificada a temperatura ambiente y vuelva a colocar la tapa.

6. Agite moderadamente durante 15-20 segundos.

7. Al finalizar la reconstitución, usted obtendrá un volumen final de 60 mL del medicamento.

Importante:
Hecha la mezcla la suspensión se conserva durante 10 días a no más de 25 °C.

Hecha la mezcla la suspensión se conserva durante 17 días temperatura de refrigeración de 2 °C a 8 °C.

Tratamiento de la Influenza: El tratamiento debe iniciarse dentro del primer o segundo día siguiente al comienzo de los síntomas de influenza.

Prevención de la Influenza en adultos y adolescentes: El tratamiento debe iniciarse dentro los días siguientes al contacto. La seguridad y eficacia se han demostrado hasta 6 semanas. La protección se mantiene tanto como dura la administración.

Dosis:

Tratamiento y Prevención de la Influenza en Pacientes Pediátricos:

La dosis está con relación con el peso del paciente conforme a lo siguiente:

Tratamiento y Prevención de Influenza en adultos y adolescentes mayores de 13 años: Administrar 75 mg (12.5 mL) dos veces al día durante 5 días.

Tratamiento y Prevención de la Influenza en Pacientes con Insuficiencia Renal:

La dosis está en relación con la depuración de creatinina del paciente conforme a lo siguiente:

Esquemas Posológicos Especiales:

Pacientes con insuficiencia renal:

Tratamiento de la influenza: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con una depuración de creatinina superior a 60 mL/min. En los pacientes cuya depuración de creatinina sea de 30 a 60 mL/min, se recomienda reducir la dosis a 30 mg de oseltamivir dos veces al día durante 5 días.

Prevención de la influenza: En los pacientes con una depuración de creatinina superior a 60 mL/min no es necesario ajustar la dosis. En los pacientes con cifras de depuración de creatinina entre 30 y 60 mL/min que están recibiendo oseltamivir, se recomienda reducir la dosis de oseltamivir de 30 mg una vez al día. No se cuenta con recomendaciones posológicas concretas para los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ni para los pacientes con depuración de creatinina ≤ 10 mL/min.

Pacientes con insuficiencia hepática: Ni el tratamiento ni en la prevención de la influenza con oseltamivir requiere un ajuste posológico en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La seguridad y farmacocinética en pacientes con daño hepático severo no han sido estudiados.

Pacientes inmunocomprometidos: El tiempo recomendado de duración para prevención de la influenza en pacientes inmunocomprometidos de un año de edad y mayores es de hasta 12 semanas. No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con depuración de creatinina normal.

Ancianos: Ni el tratamiento ni en la prevención de la Influenza con oseltamivir requieren un ajuste posológico en pacientes ancianos.

Niños: No se ha determinado la eficacia de oseltamivir en niños menores de 1 año de edad. Información farmacocinética limitada indican que la dosis de 3 mg/kg cada 12 horas en niños de 0-12 meses de edad, proporcionan una concentración plasmática pro-fármaco y al metabolito activo que son anticipadas a ser clínicamente eficaz con un perfil de seguridad comparable al visto en niños mayores y en adultos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Se han recibido reportes de sobredosis con oseltamivir de ensayos clínicos y durante la experiencia post-comercialización. En la mayoría de los reportados de sobredosis, no se reportaron eventos adversos.

Los eventos adversos reportados tras una sobredosis fueron similares en naturaleza y distribución a aquellos observados con dosis terapéuticas de oseltamivir (véase Reacciones secundarias y adversas).

PRESENTACIÓN:

Caja de cartón con frasco con polvo para reconstituir 60 mL de volumen total con cuchara con depósito de 10 mL con tapa.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 °C.

Hecha la mezcla la suspensión se conserva durante 10 días a no más de 25 °C.

Hecha la mezcla la suspensión se conserva durante 17 días temperatura de refrigeración de 2 °C a 8 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para el médico. Consérvese el frasco bien cerrado.
Hecha la mezcla la suspensión se conserva durante 10 días a no más de 25 °C.

Hecha la mezcla la suspensión se conserva durante 17 días temperatura de refrigeración de 2 °C a 8 °C.

Contiene 92.4% de otros azúcares.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@chinoin.com
y farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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Km 4.2 Carretera a Pabellón de Hidalgo,

C.P. 20420, Rincón de Romos, Aguascalientes. México.

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