FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 mL contienen:
Levodropropizina 600 mg
Vehículo cbp 100 mL

Cada 1 ml de SOLUCIÓN (GOTAS) contiene:
Levodropropizina 60 mg
Vehículo cbp 1 mL

Cada TABLETA contiene:
Levodropropizina 60 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ZYPLO® está indicado para el tratamiento sintomático de la tos seca, irritativa, tos del fumador.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades Farmacocinéticas: Se han realizado estudios farmacocinéticos en ratas, perros y en humanos. Se ha demostrado que la absorción, distribución, metabolismo y excreción son muy similares en las tres especies estudiadas, con una biodisponibilidad mayor del 75% cuando se administra por vía oral. La recuperación del fármaco marcado radiactivamente posterior a la administración oral del producto fue de 93%. La unión a las proteínas plasmáticas en el humano es insignificante (11-14%), y es comparable a los valores observados en perro y ratas. En humanos, la levodropropizina se absorbe rápidamente y es distribuida a todo el organismo después de su administración oral, con un volumen de distribución medio de 3.4 l/kg.

Su inicio de acción es de 1 hora después de su administración por vía oral.

La vida media es aproximadamente de 1 a 2 horas.

Durante un estudio en ratas se observó que la Levodropropizina una vez absorbida, sufre metabolismo de primer paso a nivel intestinal y posteriormente se absorbe mediante un mecanismo de difusión pasiva y, es metabolizada en hígado a sus tres metabolitos principales (Levodropropizina conjugada, para-hidroxi-Levodropropizina libre y para-hidroxi-Levodropropizina conjugada), los cuales tienen una actividad desconocida. Su inicio de acción es de 1 hora después de su administración oral. Alcanza su concentración máxima de 15 a 60 minutos después de la administración de la tableta oral.

Su vida media de eliminación es de 2 horas. La excreción es principalmente a través de la orina. La Levodropropizina se excreta tanto en forma intacta como a expensas de sus metabolitos principales: la levodropropizina conjugada y la p-hidroxi levodropropizina libre o conjugada. Del total de la dosis administrada, el 35% del fármaco y sus metabolitos son excretados por la orina en un lapso de 48 horas.

Estudios en los que la Levodropropizina fue administrada en repetidas ocasiones indicaron que el tratamiento tres veces al día durante ocho días no altera las características de absorción y excreción del producto. Es por esta razón que los efectos acumulativos y la autoinducción metabólica pueden ser descartados.

La farmacocinética y la biodisponibilidad de la forma farmacéutica en solución son las mismas que para la presentación en jarabe.

Se realizó un estudio de biodisponibilidad comparativa entre la presentación de ZYPLO® tabletas vs solución encontrándose los siguientes parámetros farmacocinéticos:

Resultados farmacocinéticos del Estudio de Biodisponibilidad comparativa de ZYPLO® solución gotas, 60 mg vs ZYPLO® tabletas 60 mg

Donde se observa que la tableta tiene una biodisponibilidad del 87%. Y existe una pequeña diferencia en los valores de Cmax, el cual determina la velocidad con la que el medicamento alcanza la circulación general y se explica por el hecho de que la tableta presenta un proceso de liberación previo a la absorción, que, para el caso de la forma farmacéutica en solución esta etapa no se lleva a cabo y por tanto el inicio de absorción es inmediato.

Poblaciones Especiales:

Ancianos: En un estudio realizado a un grupo de ocho pacientes de más de 60 años de edad se demostró el efecto de la edad sobre los parámetros farmacocinéticos. Después de dosis únicas y múltiples de 60 mg de Levodropropizina con un régimen de tres veces al día durante siete días. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la vida media de eliminación entre una dosis única (2.1±0.4 h) y las dosis múltiples (2.0±0.2 h) así como la Cmax y la ABC0-∞. Otro estudio efectuado con pacientes mayores de 60 años de edad sin padecimientos importantes renales, cardiacos o hepáticos a los que se les administraron dosis de 60 mg como dosis única o en dosis múltiple (nueve administraciones divididas en tres dosis al día) confirman los resultados del estudio anterior.

Insuficiencia Renal: Se evaluó la influencia del riñón sobre la cinética de una dosis única de 60 mg, en forma de gotas orales de Levodropropizina, en 18 pacientes (7 mujeres y 11 hombres) con diferente grado de insuficiencia renal, dividida en forma adecuada en tres grupos de acuerdo a la depuración de creatinina (41.60, 20-40, <20 mL/min). Después de haber alcanzado las concentraciones plasmáticas pico (0.5-0.8 hrs), la disminución fue monoexponencial con una T½ de eliminación de 2.41 a 2.50 horas. A pesar de la tendencia de los valores Cmáx y ABC, a ser mayores en los casos de insuficiencia renal severa, en comparación con la insuficiencia renal leve o moderada con voluntarios sanos o ancianos, puede excluirse un importante efecto de insuficiencia renal sobre la cinética del fármaco, tal como se confirmó por la falta de relación entre CICr y ABC o T½ de eliminación. Los pacientes sometidos a diálisis, ya sea hemodiálisis o diálisis peritoneal continua, deberán modificar el régimen de dosificación dado que la tasa de eliminación del fármaco es prolongada (T½ de eliminación, alrededor de 2 vs 3.36 vs 4.56 h para voluntarios sanos, pacientes sometidos a hemodiálisis y diálisis peritoneal, respectivamente).

Insuficiencia Hepática: En un estudio se observó la influencia de la función hepática sobre la cinética de la dosis única de 60 mg, en forma de gotas orales de Levodropropizina, en 16 pacientes (10 hombres y 6 mujeres) con cirrosis de grado moderado a severo o con insuficiencia hepática leve. Los resultados obtenidos no muestran diferencias sustanciales en los principales parámetros farmacocinéticos entre los pacientes con insuficiencia hepática leve (Tmáx 0.5 h, Cmáx 429±191 ng/ml, ABC 2190±1477 ng h/ml, T½ de eliminación 3.19±0.92) y los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa (Tmáx 0.7 h, Cmáx 457±145 ng/ml, ABC 2624±1150 ng h/mL, T½ de eliminación 3.95±1.12 h).

Los valores farmacocinéticos mostraron una elevada variabilidad entre los pacientes, la cual puede ser debida a la presencia de complicaciones de la cirrosis en la mayoría de los pacientes. Se requiere de una atención especial y el ajuste de la dosis cuando se administra Levodropropizina a pacientes con insuficiencia hepática severa con retención de líquidos e hipoproteinemia.

La farmacocinética y la biodisponibilidad de la forma farmacéutica en solución son las mismas que para la presentación en jarabe.

Propiedades Farmacodinámicas: Los efectos supresores de la tos de esta droga son principalmente a nivel periférico, a través de una acción sobre el árbol traqueobronquial.

La levodropropizina es un compuesto no opiáceo derivado de la fenilpiperazina con efectos antitusivos. La levodropropizina es el isómero levorrotatorio de dropropizina racémica que, comparada con esta, muestra una reducción del efecto sedante y un mejor perfil de tolerabilidad.

Se ha sugerido que la levodropropizina exhibe su efecto antitusivo por medio de un mecanismo periférico; de igual forma se ha reportado que es muy poco su efecto sedante central. La levodropropizina reduce su efecto tusígeno por medio de la interferencia con la incorporación del estímulo de las terminaciones periféricas de los nervios sensoriales y por la modulación de los neuropéptidos involucrados en el reflejo tusígeno. De esta forma se ha sugerido que la levodropropizina inhibe la estimulación directa de las terminaciones nerviosas sensoriales por el estímulo irritante y la liberación o activación de los neuropéptidos que actúan en estas terminaciones nerviosas.

Se conoce que el efecto tusígeno es el efecto más dramático de la estimulación de las fibras vagales aferentes que estimulan el tracto respiratorio. Aunque, aparentemente se apoye la idea que no existe ninguna categoría de aferentes que sea responsable exclusivamente, existe evidencia que ciertos tipos de aferentes están involucradas críticamente en la inducción del efecto tusígeno derivado de ciertas partes de las vías respiratorias en particular. Por ejemplo, se ha demostrado que la capsaicina, un estimulante específico de las fibras C, induce el efecto tusígeno en pacientes, ejerciendo su efecto, por estimulación de las fibras C o indirectamente a través de la liberación de los neuropépticos. La capsaicina estimula las fibras C bronquiales y pulmonares, pero se ha sugerido que la activación del reflejo tusígeno resulta de la estimulación de las fibras C bronquiales.

Se ha demostrado que la levodropropizina también reduzca la respuesta de las fibras C a los estimulantes químicos sin importar el origen de dichas fibras.

La levodropropizina no interactúa con los receptores beta-adrenérgicos, muscarínicos y opiáceos, pero muestra alguna afinidad por los de histamina (H1) y por los receptores alfa-adrenérgicos.

CONTRAINDICACIONES: La Levodropropizina no debe utilizarse en aquellos casos en los que se tiene conocimiento o se sospecha hipersensibilidad al ingrediente activo, o bien en pacientes con hipersecreción bronquial, en los casos de función mucociliar reducida (síndrome de Kartagener, disquinesia ciliar), durante el embarazo, o en mujeres en periodo de lactancia, así como en niños menores de 2 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Debido a que en estudios en animales el ingrediente activo atraviesa la barrera placentaria y ha sido detectado en la leche materna, la levodropropizina no debe usarse durante el embarazo o la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En algunas ocasiones pueden presentarse los efectos secundarios que se describen a continuación.

Trastornos gastrointestinales: Náuseas, vómito, pirosis, malestar abdominal, diarrea y dispepsia.

Sistema nervioso central: Agotamiento, desvanecimiento, somnolencia, confusión mental, entumecimiento, mareo y cefalea. Se reportó ansiedad e insomnio por descontinuación del tratamiento con Levodropropizina en un estudio. En otro estudio controlado con placebo en 10 sujetos sanos se reportó somnolencia 1 hora después de la administración de una dosis oral de 120 mg de Levodropropizina. En el mismo estudio, hubo reportes ocasionales de cefalea, reacción lenta y excitación. Dos sujetos que ingirieron 60 mg de Levodropropizina reportaron temblores.

Sistema Cardiovascular: Palpitaciones y dolor precordial de origen inespecífico se reportaron de manera ocasional.

Piel y Anexos: Las erupciones cutáneas son muy raras.

Para el caso exclusivo del jarabe, se pueden presentar reacciones de hipersensibilidad en pacientes con predisposición, ya que el producto contiene alquil 1-4 hidroxibenzoato (parabenos).

Órganos de los Sentidos (Efectos Oftalmológicos): La Levodropropizina ha sido asociada ocasionalmente a alteraciones visuales.

Efectos Respiratorios: Levodropropizina a dosis de 60 mg tres veces al día durante 4 días no afecta las propiedades reológicas del moco bronquial o la actividad del epitelio ciliar de las vías aéreas en pacientes con bronquitis. La disnea es un efecto adverso raro de la Levodropropizina. A dosis de 60 mg tres veces al día durante un día se ha observado, en pacientes con bronquitis, que puede disminuir la frecuencia respiratoria, sin afección de otros parámetros.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mutagenicidad y Carcinogénesis: La Levodropropizina ha sido motivo de múltiples estudios sobre mutagenicidad. Dichos estudios no han indicado potencial mutagénico alguno. No se han llevado a cabo estudios sobre potencial carcinogénico.

Teratogenicidad, Reproducción y Fertilidad: Estudios teratogénicos y estudios relacionados con reproducción y fertilidad, así como estudios peri y postnatales no han reflejado efectos tóxicos específicos. Sin embargo, cabe señalar, que en estudios realizados en animales se ha podido observar un ligero retardo tanto en el incremento del peso corporal como en el crecimiento a la dosis de 24 mg/kg, y debido a que la levodropropizina atraviesa la barrera placentaria en ratas, el uso de este producto deberá evitarse en mujeres que deseen embarazarse, o bien en aquéllas que estén embarazadas, ya que la seguridad en estos casos todavía no ha sido documentada. En estudios hechos en ratas, se detectó esta droga en la leche materna hasta ocho horas después de su administración. Es por esta razón, que la utilización de este medicamento está contraindicada en mujeres en periodo de lactancia.

Se llevaron a cabo estudios sobre toxicidad aguda en ratas (p.o., i.p.), ratones (p.o., i.p.) y cobayos (p.o.). Como signos de intoxicación se observaron sedación, vasodilatación periférica, temblor y convulsiones.

Así mismo, se realizaron estudios sobre toxicidad crónica (26 semanas) en ratas y perros a las dosis de 24, 60 y 150 mg/kg/día de levodropropizina. En perros se pudo observar un aumento en la pigmentación de la membrana nictitante y de otros órganos a dosis de 24 mg/kg/día, mientras que en el hígado se obtuvo este mismo efecto a dosis de 150 mg/kg/día. Síntomas hepatotóxicos fueron reportados en ambas especies animales a dosis de 60 mg/kg/día, así como una disminución en el peso uterino en ratas, utilizando la dosis más alta.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: A pesar de que en estudios clínicos no se han podido observar interacciones con las benzodiazepinas, se recomienda tomar precauciones con los pacientes particularmente sensibles, que estén tomando sedantes.

Se recomienda administrarse sin alimentos ya que, los efectos de su administración junto con éstos aún no han sido determinados.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta ahora no se han podido establecer ningún patrón de anormalidad en los exámenes de laboratorio con un significado clínico que pudiera atribuirse a la levodropropizina.

PRECAUCIONES GENERALES:

Uso en Insuficiencia Renal Severa: Se deberá realizar ajuste de dosis en pacientes con Insuficiencia Renal Severa ya que la mayor parte se elimina por vía renal, y su tasa de eliminación es hasta de 4.5 horas, se recomienda espaciar las dosis cada 12 o 24 horas.

Uso en Insuficiencia Hepática Grave: Se deberá realizar ajuste de dosis en pacientes con Insuficiencia Hepática Grave o IV, debido a la alta variabilidad de respuesta al metabolismo de la Levodropropizina en los pacientes hepáticos, el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática severa debe de tener en cuenta la retención de líquidos e hipoproteinemia, ya que tienen cambios en la farmacocinética, se recomienda espaciar las dosis cada 12 o 24 horas.

Uso en el paciente diabético: El jarabe contiene 4 g de sacarosa por 10 mL.

Uso en niños: No se ha establecido hasta ahora la eficacia y seguridad de Levodropropizina en niños menores de 2 años.

Efectos sobre la capacidad para manejar vehículos de motor o utilizar maquinaria: La capacidad en actividades como manejo de maquinaria pesada o vehículos automotores puede verse afectada al utilizar el medicamento como se prescribe.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de Administración: Oral.

La dosis diaria individualiza para adultos y niños mayores de 2 años es la siguiente:

JARABE:

Adultos y niños mayores de 12 años: 10 mL de Levodropropizina en jarabe cada 8 horas.

Niños mayores de 2 años de edad: La dosis pediátrica es 1 mg/kg hasta cada 8 horas; dosis total diaria: 3 mg/kg.

SOLUCIÓN GOTAS:

La dosis diaria individualizada para adultos y niños mayores de 2 años es la siguiente:

Adultos y niños mayores de 12 años: 20 gotas (equivalente a 60 mg) de solución de Levodropropizina cada 8 horas.

Niños mayores de 2 años de edad: La dosis pediátrica es 1 mg/kg hasta cada 8 horas; dosis total diaria: 3 mg/kg.

Cada mL equivale a 20 gotas, cada gota contiene 3 mg.

A continuación se presentan algunos ejemplos:

Un niño de 15 kg de peso recibiría 5 gotas cada 8 horas.

Un niño de 18 kg de peso recibiría 6 gotas cada 8 horas.

Las gotas deben diluirse de preferencia en medio vaso con agua.

TABLETA:

Adultos y niños mayores de 12 años: 60 mg de Levodropropizina cada 8 horas.

No se recomienda tomar levodropropizina por un periodo mayor de 7 días.

Poblaciones Especiales:

Pacientes con Insuficiencia Renal Severa: Ajustar dosis dependiendo de la función renal, se recomienda alargar el tiempo de dosificación a cada 12 o 24 horas.

Pacientes con Insuficiencia Hepática Grave: Ajustar dosis dependiendo de la hidratación y niveles de proteínas, se recomienda alargar el tiempo de dosificación a cada 12 o 24 horas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han observado efectos adversos de importancia después de la administración de Levodropropizina a dosis hasta de 240 mg en dosis única, o hasta 120 mg tres veces al día por un periodo de 8 días.

No se han reportado casos de sobredosificación con Levodropropizina. En caso de sobredosis puede presentarse taquicardia leve y transitoria.

En caso de sobredosis deberán tomarse las medidas habituales (lavado gástrico, administración de carbón activado, administración parenteral de líquidos, etc.).

PRESENTACIONES:

Jarabe: Caja con un frasco con 120 mL y vasito dosificador.

Solución gotas: Frasco gotero con 15 mL.

Tabletas: Caja con 10 ó 20 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese la caja y el frasco bien cerrados.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante embarazo y lactancia. No se use en niños menores de 2 años. En caso de insuficiencia renal severa y/o hepática grave se recomienda espaciar las dosis a cada 12 o 24 horas. Adminístrese sin alimentos. La presentación en Jarabe contiene 40 por ciento de azúcar.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

ARMSTRONG LABORATORIOS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

División del Norte No. 3311, Col. Candelaria Coyoacán

C.P. 04380, Deleg. Coyoacán, Ciudad de México, México

Regs. No. 564M97, 576M97 y 074M2012 SSA VI

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