FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml contiene:
Gatifloxacino 3.0 mg
Acetato de prednisolona 10.0 mg
Vehículo c.b.p. 1.0 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ZYPRED® (gatifloxacino y acetato de prednisolona) antimicrobiano y antiinflamatorio esteroideo en la prevención y tratamiento de infección e inflamación ocular de uso oftálmico para el tratamiento de pacientes sometidos a cirugía oftalmológica como cirugía refractiva, extracción de cataratas, trasplantes, cirugía filtrante, cirugía de vítreo y retina entre otros.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: ZYPRED® es una suspensión oftálmica isotónica, no amortiguada, estéril, opaca y de color blanquecino.

a) Gatifloxacino: Quinolona fluorada de cuarta generación con una amplia y potente actividad antibacteriana, fundamentada por la presencia de valores más bajos de concentraciones mínimas inhibitorias alcanzadas in vitro en cepas susceptibles. Químicamente gatifloxacino es una 8-metoxifluoroquinolona con una actividad antibacteriana que cubre un amplio rango de microorganismos gramnegativos y grampositivos (efectivas en caso de clamidias, micobacterias, micoplasmas y algunos anaerobios). Parece ser que la inclusión del radical en C-8-metoxi, contribuye a las actividades farmacológicas, consideradas como superiores y con la presencia de menor número de selección de mutantes resistentes de bacterias grampositivas en comparación con las quinolonas que no tienen el radical C-8-metoxi.

Por otra parte, el mecanismo de acción de esta fluoroquinolona es diferente a la de las penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos, macrólidos y tetraciclinas, por consiguiente las fluoroquinolonas pueden ser activas contra patógenos que han resultado ser resistentes a esos antibióticos. No existe hasta la fecha el conocimiento de una resistencia cruzada entre gatifloxacino y los antibióticos antes mencionados. La acción antibacteriana del gatifloxacino es producto de la inhibición intracelular de la ADN girasa (topoisomerasa II y topoisomerasa IV). Las fluoroquinolonas se dirigen a la ADN girasa y topoisomerasa IV, durante el momento en que estas enzimas se unen funcionalmente al filamento de ADN, dando como resultado complejos de farmacoenzimas-ADN los cuales producen los efectos letales.

Para el caso de mutantes resistentes, éstas previenen la formación de dichos complejos, permitiendo que ocurra la síntesis de ADN en presencia del medicamento (resistencia mediada en forma cromosómica que es la más típica). Sin embargo, en el mecanismo subyacente de la presencia de resistencia bacteriana se incluye también la transferencia de plásmido, además de las mutaciones cromosómicas de ADN girasa y/o topoisomerasa IV.

Farmacocinética: En sujetos voluntarios de origen japonés, después de una dosificación máxima de 8 veces al día con solución oftálmica de gatifloxacino al 0.3% y 0.5%, los niveles séricos encontrados estuvieron en el límite inferior de cuantificación posible en todos los individuos incluidos en el ensayo, dato que fue indicativo de que las concentraciones séricas de gatifloxacino eran uniformemente bajas después del tratamiento local, lo que significa, que estos niveles tendrían poco o ningún efecto en el perfil de seguridad sistémico. Razón por la que no figuran los parámetros farmacocinéticos correspondientes, subsecuentes a la dosificación oftálmica. Sin embargo, se describen los resultados encontrados con la administración sistémica de la fluoroquinolona.

Distribución: El volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) de gatifloxacino varía de 1.5 a 2.1 l/kg que excede al del agua corporal total, sugiriendo que el gatifloxacino se distribuye intracelularmente en forma importante en humanos.

Excreción: La eliminación ocurre por vía renal, en un 75% de la dosis administrada en forma inalterada. La depuración renal se comporta como dosis independiente con valores promedio de 124 a 166 ml/min, lo que sugiere que el gatifloxacino se elimina tanto por filtración glomerular como por secreción tubular. Además el gatifloxacino se elimina por vía biliar e intestinal, puesto que el 5% de una dosis intravenosa se recuperó en heces como medicamento libre.

b) Acetato de Prednisolona: La teoría farmacocinética propuesta para la mayoría de los medicamentos de empleo sistémico no se extrapola a todos los medicamentos oftálmicos. En este caso, la recopilación de datos con el uso de medicamentos sistémicos se efectúa con relativa facilidad, por el contrario, el obtener muestra de tejido y líquido del ojo humano plantea un riesgo importante. En consecuencia, se utilizan modelos con animales para proporcionar datos farmacocinéticos acerca de medicamentos oftálmicos; generalmente se manejan conejos para estos estudios.

El medicamento aplicado en el saco conjuntival se mezcla con las proteínas de las lágrimas y sigue tres vías para su absorción: vía corneal, vía escleroconjuntival y absorción a través de la mucosa nasal; eventos que dependen de la concentración alcanzada en el sitio, así como de la capacidad hidrofílica y lipofílica que posee la molécula.

La prednisolona se absorbe aceptablemente y se transporta por un mecanismo de difusión simple a partir de un gradiente de concentración para pasar posteriormente hacia la circulación sistémica. El fármaco se puede acumular en el humor acuoso distribuyéndose posteriormente a otras estructuras oculares, así como potencialmente hacia la circulación sistémica mediante la vía de la red trabecular.

Los medicamentos oftalmológicos cuando se excretan por lágrimas y drenan a la mucosa nasal, pueden sufrir distribución sistémica en virtud de la absorción nasal presente. La biotransformación del medicamento es significativa, ya que los tejidos locales del ojo contienen una variedad de enzimas que incluyen a las esterasas oxidorreductoras, enzimas conjugadoras de glutatión y corticoide beta-hidroxilasa, productoras de metabolitos que una vez transportados a la circulación sistémica se eliminan en el hígado y riñones.

La prednisolona es un glucocorticoide que con base en su peso posee de 3 a 5 veces la potencia antiinflamatoria de la hidrocortisona. Los glucocorticoides inhiben el edema, depósito de fibrina, dilatación capilar y la migración fagocítica de la respuesta inflamatoria aguda, así como la proliferación capilar, depósitos de colágeno y formación de escaras. No existe una explicación totalmente aceptada de la acción de los esteroides; sin embargo, se piensa que los corticosteroides actúan por inducción de proteínas inhibitorias de fosfolipasa A2, generalmente denominadas lipocortinas.

Se postula que estas proteínas controlan la biosíntesis de potentes mediadores de la inflamación, como son las prostaglandinas y los leucotrienos mediante la inhibición de la liberación de su precursor en común, el ácido araquidónico. El ácido araquidónico es liberado de los fosfolípidos de membrana por la fosfolipasa A2.

c) Combinación fija de Gatifloxacino al 0.3% y Acetato de Prednisolona al 1.0%: En una prueba preliminar con voluntarios sanos mexicanos se encontraron los siguientes resultados:

Gatifloxacino: A los 10 minutos de la aplicación oftálmica del producto se mostró una concentración máxima en lágrimas de 371 ng/mL. Las concentraciones de gatifloxacino disminuyeron a 3.82 ng/mL y 0.99 ng/mL a los 15 y 120 minutos respectivamente.

Acetato de Prednisolona: A los 10 minutos de la aplicación oftálmica del producto se mostró una concentración máxima en lágrimas de 643 ng/mL. Al minuto 15 la concentración cayó a 3.94 ng/mL y después de dos horas la concentración determinada fue de 1.27 ng/mL.

Las concentraciones observadas de la combinación fija fueron uniformemente bajas después del tratamiento local como se mencionó anteriormente, con lo que se reitera que dichas concentraciones, tendrían poco o ningún efecto en el perfil de seguridad local y sistémico.

El análisis de gatifloxacino y prednisolona en plasma fue realizado siguiendo un método por cromatografía de líquidos de alta resolución, después de aplicar una técnica de extracción de precipitación de proteínas, con separación sobre una columna fase reversa y detección por espectrometría de masas triple cuadrupolo de alta sensibilidad, en donde se encontró que los niveles séricos subsecuentes a la dosificación oftálmica, fueron menores al límite inferior de cuantificación posible en todos los individuos incluidos en el ensayo, razón por la que no figuran los parámetros farmacocinéticos correspondientes y por ende se determina su acción local.

CONTRAINDICACIONES: ZYPRED está contraindicado en pacientes con:

• Enfermedades virales de la córnea y conjuntiva, incluyendo queratitis superficial (o epitelial) herpética simple (queratitis dendrítica), viruela, varicela.

• Infección micobacterial ocular.

• Padecimientos micóticos oculares.

• Pacientes con historial de hipersensibilidad a quinolonas o cualquier otro componente del producto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios controlados y específicos realizados en mujeres embarazadas. ZYPRED® debe utilizarse durante el embarazo, sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Experimentalmente el gatifloxacino se excreta en la leche materna de ratas. Se desconoce si la administración oftálmica de corticoesteroides pueda ser lo suficiente sistémicamente para producir cantidades detectable en la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda el uso en mujeres en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas oculares reportadas comúnmente en estudios clínicos con ZYPRED® (gatifloxacino y prednisolona) son:

Reacción muy frecuente (> 10%): Irritación ocular, comezón (prurito ocular) y dolor ocular.
Reacción frecuente (> 1% y < 10%): Visón borrosa, malestar ocular, incremento del lagrimeo, sensación de cuerpo extraño, sequedad ocular, dolor de cabeza.
Reacciones adversas adicionales: Las siguientes reacciones adversas han sido reportadas durante experiencia clínica con gatifloxacino:

Transtornos oculares: Conjuntivitis papilar (conjuntivitis no infecciosa), edema palpebral, queratitis punteada, alteraciones en el gusto (Disgeusia), agudeza visual reducida.

Experiencia post-comercialización: No se han identificado reacciones adversas por el uso post-comercialización de ZYPRED.

Las siguientes reacciones han sido identificadas durante el uso post-comercialización de los componentes individuales en la práctica clínica, ya que estas son reportadas voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no se puede estimar la frecuencia.

Gatifloxacino: Blefaritis, Hiperemia conjuntival/ocular, inflamación ocular (incluyendo edema corneal y conjuntival), náusea, hipersensibilidad, reacciones anafilácticas, angioedema (incluyendo edema facial, oral o faríngea), disnea, prurito (incluyendo prurito generalizado), salpullido, urticaria.

Prednisolona: Catarata subcapsular, perforación escleral o corneal, incremento de la presión intraocular, midriasis, infección ocular (incluyendo infecciones bacterianas, fúngicas y virales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se presentó aumento de neoplasias entre ratones machos (B6C3F1) que recibieron gatifloxacino en la dieta durante 18 meses, a dosis promedio de 81 mg/kg/día y en ratones hembras que recibieron 90 mg/kg. Estas dosis equivalen a 1,620 y 1,800 veces las dosis máximas recomendadas, de 0.05 mg/kg/día en humanos de 70 kg de peso (vía oral). Asimismo, no se presentó aumento en neoplasias en ratas Fischer 344 que recibieron gatifloxacino en la dieta durante 2 años, a dosis promedio de 47 mg/kg/día en ratas macho y 139 mg/kg/día en ratas hembra.

Estas dosis corresponden a 940 y 2,750 veces respectivamente, a las dosis recomendadas para el humano. Se observó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de leucemia linfocítica, en ratas macho tratadas con una alta dosis de 100 mg/kg/día (2,000 veces las dosis máximas recomendadas).

Mutagenicidad: En pruebas de toxicidad genética el gatifloxacino fue positivo en 1 de 5 cepas utilizadas en ensayos de mutación bacteriana inversa, cepa TA102 de Salmonella. El gatifloxacino fue positivo en ensayos de aberración cromosómica in vitro y positivo en la síntesis de ADN no programada in vitro en hepatocitos de rata, pero no en leucocitos humanos. El gatifloxacino fue negativo en 5 ensayos in vivo que incluyeron las pruebas en micronúcleos en ratones, prueba citogénica y prueba de reparación de ADN en ratas. Estos hallazgos se compaginan con los observados con los estudios de otras quinolonas. El gatifloxacino no aumentó las aberraciones cromosómicas en células de médula ósea, tomadas de ratas después de 2 días de administración oral en el rango de 1,000 mg/kg/día.

En un ensayo fotocigenético in vitro conducido en células ováricas de hámster chino, empleando concentraciones de gatifloxacino de 58-325 μg/ml dieron como resultado incidencias similares de aberraciones cromosómicas en la presencia o ausencia de radiación utravioleta.

Fertilidad: En estudios por vía oral de toxicidad reproductiva en ratas, no hubo ningún efecto en la fertilidad de machos y hembras a dosis de 200 mg/kg/día.

Teratogenicidad: El gatifloxacino administrado a ratas durante el periodo de organogénesis, produjo efectos esqueléticos, incluyendo peso fetal disminuido, costillas ondeadas, retrasos en la osificación esquelética y en el número reducido de sitios de osificación a dosis que también produjeron reducción en el consumo de alimento materno que fueron 150 mg/kg/día por vía oral y 3060 mg/kg/día por vía intravenosa. Las dosis orales de 30 mg/kg/día también produjeron disminución en el número de fetos vivos o mayor número de remociones de productos en útero, malformaciones craneofaciales (paladar hendido, protuberancias oculares pequeñas o ausentes) y aurículas cardiacas dilatadas a las dosis de 150 mg vía oral y de 30 mg/kg/día por vía intravenosa; se observaron efectos maternos como, pérdida de peso corporal, menor consumo de alimento y megacolon.

No se han efectuado estudios en animales o en humanos para evaluar su potencial sobre carcinogénesis, teratogénesis, mutagénesis y alteraciones en la fertilidad administrando la prednisolona por vía oftálmica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios específicos de interacción medicamentosa con ZYPRED. ZYPRED es un medicamento oftálmico con efectos predominantemente locales.

Debido a las concentraciones sanguíneas extremadamente bajas de gatifloxacino después de la administración ocular (5 ng/ml), no es de esperarse una interacción medicamentosa.

Sin embargo, la administración sistémica de algunas quinolonas produjo incremento de las concentraciones plasmáticas de teofilina, interfirió con el metabolismo de la cafeína y aumentó los efectos del anticoagulante oral warfarina y sus derivados y se asoció con incrementos transitorios de la creatinina sérica en pacientes tratados concomitantemente con ciclosporina sistémica.
Aunque se espera que la exposición sistémica sea baja con la administración de corticosteroides oftálmicos, el cotratamiento con inhibidores de CYP3A puede aumentar el riesgo de efectos secundarios sistémicos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se desconocen hasta la fecha. Se recomienda no realizar concomitantemente pruebas microbiológicas de secreciones oculares con la administración simultánea de ZYPRED®, puesto que pueden obtenerse resultados falsos-negativos.

PRECAUCIONES GENERALES:

Efectos potenciales del uso prolongado: El empleo prolongado de corticosteroides oftálmicos puede favorecer el aumento de presión intraocular, lo cual puede ocasionar glaucoma con daño al nervio óptico, disminución de agudeza visual y fallas del campo visual. Los esteroides deben ser usados con precaución en presencia de glaucoma; la presión intraocular debe ser monitoreada con frecuencia.

El uso prolongado puede provocar la formación de catarata subcapsular posterior.

Se debe considerar la posibilidad de supresión adrenal con el uso prolongado, frecuente, de una alta dosis de esteroides oftálmicos, particularmente en infantes y niños.

Las gotas oftálmicas que contienen corticoesteroides no deben ser usadas por más de 10 días excepto bajo estricta supervisión médica con revisiones regulares de la presión intraocular.

Adelgazamiento corneal y escleral: El uso de corticoesteroides oftálmicos en presencia de tejido corneal y escleral delgado puede ocasionar perforación.

Infecciones oculares secundarias: El uso prolongado de ZYPRED puede suprimir la respuesta inmune del huésped y por lo tanto puede incrementar el peligro de infecciones oculares secundarias. Como con cualquier otro agente anti-infeccioso, el uso prolongado de gatifloxacina puede provocar una infección por microorganismos no susceptibles, incluyendo hongos. En caso de una infección secundaria, el uso debe ser suspendido y se debe establecer un tratamiento alternativo.

Siempre que el juicio clínico lo indique, el paciente debe ser sometido a examen con dispositivos de ampliación de imagen tales como la lámpara de hendidura, biomicroscopio y, en caso apropiado, tinción con fluoresceína.

Debido a que las infecciones corneales por hongos son particularmente propensas a desarrollarse coincidentemente con el uso prolongado de esteroides oftálmicos, se debe sospechar de una infección por hongos en cualquier úlcera corneal persistente en donde se ha usado o se esté usando un esteroide. Se recomienda hacer cultivos fúngicos cuando sea necesario.

El uso intraocular de esteroides puede prolongar y exacerbar la severidad de varias infecciones virales oculares (incluyendo herpes simple). Se debe tener gran precaución al tratar con un corticoesteroide a pacientes con un historial de herpes simple; se recomienda la microscopia frecuente con lámpara de hendidura.

Retraso en la cicatrización: El uso de esteroides después de una cirugía de catarata puede retrasar la cicatrización.

Reacciones de hipersensibilidad: Ha habido reportes muy raros de Síndrome de Steve-Johnson asociado con el uso oftálmico de gatifloxacino. Si ocurre alguna reacción alérgica, se debe descontinuar el medicamento y acudir al médico. Las reacciones serias de hipersensibilidad pueden requerir tratamiento inmediato.

Uso con lentes de contacto: Los pacientes no deben usar lentes de contacto si presentan signos y síntomas de conjuntivitis bacteriana.

ZYPRED® contiene cloruro de benzalconio, el cual puede ser absorbido y causar decoloración de los lentes de contacto suaves, por lo tanto los pacientes deben retirar los lentes de contacto suaves antes de instilar la suspensión y esperar por lo menos 15 minutos después de la instilación para volver a colocar los lentes de contacto.

Contaminación y Daño ocular potencial: Para prevenir el daño ocular o contaminación, se debe evitar que la punta del gotero tenga contacto con el ojo o con cualquier otra superficie. El uso de un frasco por más de una persona puede diseminar alguna infección.

Trastorno visual: Se puede informar alteración visual con el uso sistémico y oftálmico de corticosteroides. Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, considere evaluar posibles causas que pueden incluir catarata, glaucoma o enfermedades raras como la coriorretinopatía serosa central (CSC) que se han notificado después del uso de corticosteroides sistémicos y oftálmicos.

Pacientes de edad avanzada: No se observaron diferencias en eficacia y seguridad entre pacientes edad avanzada y pacientes más jóvenes.

Pacientes pediátricos: La seguridad y eficacia de ZYPRED® no han sido establecidas en pacientes pediátricos.

Efectos sobre la habilidad de manejar y usar maquinaria: Después de la instilación los pacientes pueden experimentar visión borrosa transitoria, por lo tanto no deben manejar o usar maquinaria hasta que su visión se normalice.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oftálmica.

Instilar 1 gota en el(os) ojo(s) afectado(s) cada 4 horas de acuerdo a evolución y criterio médico.

La dosis usual para prevención y tratamiento de infecciones e inflamaciones postquirúrgicas oculares es de 1 gota aplicada en el ojo afectado, cuatro veces por día, hasta por 15 días. Sin embargo, debido a las diferencias entre las infecciones, el tiempo de tratamiento podrá ser modificado a criterio del médico.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En caso de sobredosificación, se recomienda lavado ocular con solución salina libre de preservadores y visita al especialista. La sobredosificación puede favorecer la aparición de los efectos secundarios y adversos locales y sistémicos.

Debido a las bajas concentraciones sistémicas después de una aplicación oftálmica, la probabilidad de una intoxicación sistémica por una sobredosificación es remota.

Con base en la mínima cantidad de los agentes activos en la suspensión, no son de esperarse manifestaciones de sobredosis por ingesta accidental. De cualquier manera si se ingiere accidentalmente, administre líquidos orales para diluir el producto.

PRESENTACIONES: Caja con frasco gotero con 2.5, 3, 5, 6 y 10 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C y en lugar seco.

Manténgase en posición vertical.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Agitar bien el frasco antes de usar. No se deje al alcance de los niños. No se administre en niños menores de 1 año. El empleo prolongado de corticoides en presentación oftálmica puede favorecer la aparición de glaucoma. Este producto contiene cloruro de benzalconio. En caso de embarazo o lactancia consulte a su médico.

Antibiótico: El uso incorrecto de este producto puede causar resistencia bacteriana.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

me-farmacovigilancia@allergan.com

Hecho en Brasil por:

Allergan Produtos Farmacêuticos Ltda.

Av. Guarulhos, No. 3272, Ponte Grande,

Guarulhos SP, Brasil.

Representante Legal, Importado y Distribuido por:

ALLERGAN, S.A. de C.V.

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Deleg. Cuajimalpa de Morelos, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 046M2011, SSA IV