FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:

Olanzapina 10 mg

Vehículo, c.s.

Descripción: La olanzapina es un agente antipsicótico. ZYPREXA* IM se encuentra disponible en frascos con polvo para inyección intramuscular con 10 mg de olanzapina.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La administración intramuscular de olanzapina está indicada para el control rápido de la agitación. La eficacia de la administración intramuscular de olanzapina para el control de la agitación se estableció en estudios controlados en pacientes agitados con esquizofrenia, manía bipolar o demencia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: La olanzapina es un agente antipsicótico que demuestra poseer un perfil farmacológico amplio en un número de sistemas de receptores. En los estudios preclínicos la olanzapina mostró afinidades por receptores serotoninérgicos 5-HT2A/C, 5 HT3, 5HT6; dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5; muscarínicos M1-M5; a1 adrenérgicos e histaminérgicos H1. Los estudios sobre el comportamiento realizados con olanzapina en animales, indican un antagonismo colinérgico, serotoninérgico (5 HT) y dopaminérgico, consistente con el perfil de unión a los receptores. La olanzapina demostró una mayor afinidad in vitro hacia los receptores de serotonina 5 HT2, así como una mayor actividad in vivo de serotonina 5 HT2 comparada con la afinidad y la actividad hacia los receptores D2 de la dopamina. Los estudios electrofisiológicos demostraron que la olanzapina redujo selectivamente la excitación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A 10), mientras que tenía un escaso efecto sobre las vías estriadas (A 9) involucradas en la función motora. En un estudio indicativo de actividad antipsicótica, la olanzapina redujo la respuesta de anulación condicionada a dosis inferiores a las que producen catalepsia, efecto indicativo de reacciones motoras secundarias. A diferencia de otros agentes antipsicóticos, la olanzapina aumentó la respuesta en un ensayo "ansiolítico".

En los dos estudios contra placebo y en dos de los tres estudios comparativos, controlados, con más de 2,900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto síntomas positivos como negativos, la olanzapina se asoció a una mejoría estadísticamente significativa tanto de los síntomas negativos como de los positivos.

Farmacocinética: La administración intramuscular de olanzapina produce una rápida absorción con concentraciones plasmáticas máximas dentro de 15 a 45 minutos. Con base en un estudio de farmacocinética en individuos sanos, una dosis intramuscular de 5 mg de olanzapina para inyección produce, en promedio, una concentración plasmática máxima que es aproximadamente 5 veces mayor que la concentración plasmática máxima producida por una dosis oral de 5 mg. El área bajo la curva de tiempo-concentración plasmática de olanzapina obtenida después de la inyección intramuscular, es esencialmente equivalente al área bajo la curva observada cuando se administra la misma dosis por vía oral. La vida media de olanzapina observada después de su inyección intramuscular es similar a la observada después de su administración oral. Su farmacocinética es lineal durante los tiempos de dosificación clínicos. Los perfiles metabólicos después de su administración intramuscular son cuantitativamente similares y cualitativamente idénticos a los perfiles metabólicos después de la administración oral.

Las concentraciones plasmáticas de olanzapina fueron lineales y proporcionales a la dosis, en los estudios que evaluaron dosis de 1 a 20 mg.

Independientemente de su vía de administración, la olanzapina se metaboliza en el hígado a través de vías de conjugación y de oxidación. El metabolito circulante más importante es el 10-N-glucurónido que teóricamente no atraviesa la barrera hematoencefálica. Las enzimas CYP1A2 y CYP2D6 del citocromo P450 contribuyen a la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil, que en los estudios en animales manifestaron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que la olanzapina. La actividad farmacológica predominante es de la olanzapina original.

La farmacocinética de olanzapina varió con relación al tabaquismo, sexo y edad. El cuadro siguiente resume los efectos:

Aunque el tabaquismo, el sexo y en menor grado la edad pueden afectar la vida media y la depuración de olanzapina, la magnitud del impacto de esos factores es pequeña en comparación con la variabilidad general entre individuos.

Adolescentes (13 a 17 años de edad). La farmacocinética de olanzapina es similar entre adolescentes y adultos. En los estudios clínicos, la exposición promedio a olanzapina fue aproximadamente 27% mayor en adolescentes. Las diferencias demográficas entre los adolescentes y adultos incluyen un peso corporal promedio menor y un menor tabaquismo. Ambos factores influyeron probablemente a la mayor exposición a la olanzapina observada en adolescentes.

No hubo diferencias significativas en el promedio de la vida media de eliminación o en la depuración plasmática de olanzapina en pacientes con insuficiencia renal severa en comparación con sujetos con función renal normal. Aproximadamente el 57% de la olanzapina radiomarcada se excreta en la orina, principalmente en forma de metabolitos.

Los pacientes fumadores con disfunción hepática leve presentaron disminución en la depuración en forma similar a los sujetos sanos no fumadores sin disfunción hepática.

La unión a proteínas plasmáticas de la olanzapina fue de aproximadamente el 93% sobre el rango de concentración de alrededor de 7 hasta aproximadamente 1,000 ng/ml. La olanzapina se une predominantemente a albúmina y a la glicoproteína-a1-ácida.

En un estudio con sujetos caucásicos, japoneses y chinos, no hubo diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre las tres poblaciones. La isoforma CYP2D6 del citocromo P450 no afecta el metabolismo de la olanzapina.

CONTRAINDICACIONES: ZYPREXA* está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento o a alguno de los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios adecuados ni bien controlados sobre la utilización de olanzapina en las mujeres embarazadas. Las pacientes deben ser advertidas para que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o si tienen intención de embarazarse mientras están en tratamiento con olanzapina. Debido a la limitada experiencia en humanos, este fármaco sólo se debe utilizar durante el embarazo cuando los posibles beneficios justifiquen el posible riesgo para el feto.

En un estudio en mujeres sanas en periodo de lactancia, la olanzapina se excretó en la leche materna. Se calculó que la exposición promedio del infante (mg/kg) en estado estable fue del 1.8% de la dosis materna de olanzapina. Se debe aconsejar a las pacientes en tratamiento con olanzapina el no amamantar a sus hijos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Adultos:

Peso: En estudios clínicos el incremento de peso fue mayor en los pacientes tratados con olanzapina que en los que recibieron placebo. Se observó incremento de peso clínicamente significativo en todas las categorías basales del índice de masa corporal (IMC).

En estudios a largo plazo (de cuando menos 48 semanas), tanto la magnitud del incremento de peso como la proporción de pacientes tratados con olanzapina que tuvieron incremento de peso clínicamente significativo fueron mayores que en estudios a corto plazo. El porcentaje de pacientes que ganó ³ 25% de su peso corporal basal con la exposición a largo plazo fue muy frecuente (³ 10%).

Glucosa: En estudios clínicos (hasta de 52 semanas), la olanzapina se asoció con un cambio promedio mayor que el placebo en los niveles de glucosa. La diferencia en los cambios promedio entre la olanzapina y el placebo fue mayor en los pacientes con evidencia de alteraciones en la regulación de glucosa en la basal (incluyendo a aquellos pacientes diagnosticados con diabetes mellitus o que cubrían los criterios sugestivos de hiperglucemia), y dichos pacientes tuvieron un mayor incremento de HbA1c en comparación con placebo.

La proporción de pacientes que tuvo un cambio en los niveles de glucosa de normal o limítrofe en la basal, a elevada, se incrementó con el tiempo. En un análisis de los pacientes que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento con olanzapina, la tasa de incremento en los niveles sanguíneos de glucosa disminuyó después de los 6 meses.

Lípidos: En estudios clínicos (hasta 12 semanas de duración), los pacientes tratados con olanzapina tuvieron un incremento promedio mayor en colesterol total, colesterol-LDL y triglicéridos en ayuno, en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Los incrementos en el promedio de los valores de lípidos en ayuno (colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos) fueron mayores en los pacientes tratados con olanzapina sin evidencia de alteraciones en la regulación de los lípidos en la basal. Para colesterol HDL en ayuno, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes tratados con olanzapina y los pacientes tratados con placebo.

La proporción de pacientes que tuvo cambios en colesterol total, colesterol LDL o triglicéridos de normal o limítrofes en la basal, a elevados, o cambios en el colesterol HDL de normal o limítrofe en la basal, a menor, fue mayor en los estudios a largo plazo (de cuando menos 48 semanas) en comparación con los estudios a corto plazo. En un análisis de los pacientes que completaron 12 meses de tratamiento, el promedio de colesterol total no en ayuno, no mostró mayores incrementos después de los 4 a 6 meses.

Efectos adversos en poblaciones especiales: Efectos adversos muy frecuentes (³ 10%) asociados con el uso de olanzapina en estudios clínicos en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia fueron marcha anormal y caídas. Efectos adversos frecuentes (< 10% y ³ 1%) asociados con el uso de olanzapina en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia fueron incontinencia urinaria y neumonía. En los estudios clínicos en los pacientes con psicosis inducida por medicamentos (agonistas dopaminérgicos) asociada con enfermedad de Parkinson, se reportó frecuentemente, y con mayor frecuencia que con placebo, el empeoramiento de la sintomatología del Parkinson. También se reportaron alucinaciones con una frecuencia mayor a la del placebo. En estos estudios, se requirió que los pacientes estuvieran estables con la menor dosis efectiva posible de los medicamentos anti-parkinsónicos (agonistas dopaminérgicos) antes del inicio del estudio, y permanecer con los mismos medicamentos anti-parkinsónicos a las mismas dosis a lo largo de los estudios.

La olanzapina se inició a dosis de 2.5 mg/día, con ajustes hasta un máximo de 15 mg/día con base en el juicio del investigador.

El siguiente cuadro resume los principales eventos adversos y su frecuencia identificados durante los estudios clínicos y/o después de la comercialización.

1 Como se evaluó a partir de los valores dentro de la base de datos de los estudios clínicos.

2 Evento adverso identificado de la base de datos de los estudios clínicos.

3 Evento adverso identificado de la farmacovigilancia espontánea después de la comercialización.

4 El término COSTART es acidosis diabética.

5 El término COSTART es hiperlipemia.

6 Por ejemplo, reacción anafilactoide, angioedema, prurito o urticaria.

7 Por ejemplo, diaforesis, náusea o vómito.

8 Rara vez se han reportado niveles aleatorios de colesterol ³ 240 mg/dl y niveles aleatorios de triglicéridos ³ 1,000 mg/dl.

9 Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los 3 grupos de dosis en un estudio de asignación aleatoria de 8 semanas, doble ciego, de dosis fijas que comparó 10, 20 y 40 mg/día de olanzapina en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo.

10 Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de dosis en un estudio de 24 semanas de dosis fijas que comparó 150 mg cada 2 semanas, 405 mg cada 4 semanas y 300 mg cada 2 semanas de pamoato de olanzapina en pacientes con esquizofrenia. Para triglicéridos, esta diferencia entre dosis se observó en niveles normales en ayuno que se incrementaron a niveles altos (< 150 mg/dl a ³ 200 mg/dl).

11 La duración media de la exposición al evento = 8 semanas.

12 La duración media de la exposición al evento = 12 semanas.

El siguiente cuadro resume términos adicionales de eventos adversos y su frecuencia, identificados sólo durante los estudios clínicos en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia tipo Alzheimer.

El siguiente cuadro resume términos adicionales de eventos adversos y su frecuencia, identificados sólo durante los estudios clínicos en pacientes con psicosis inducida por medicamentos (agonistas dopaminérgicos) asociada con enfermedad de Parkinson.

1 El término COSTART es síndrome extrapiramidal.

El siguiente cuadro resume términos adicionales de eventos adversos y sus frecuencias, identificados sólo durante los estudios clínicos en pacientes con manía bipolar en pacientes que recibieron olanzapina en combinación con litio o valproato.

Los eventos adversos comunes (< 10% y ³ 1%) asociados específicamente con el uso de olanzapina intramuscular en los estudios clínicos incluyeron hipotensión, taquicardia y bradicardia.

El siguiente cuadro resume términos adicionales de eventos adversos y sus frecuencias, identificados sólo durante los estudios clínicos con la presentación intramuscular.

1 Como se evaluó a partir de los valores dentro de la base de datos de los estudios clínicos.

La siguiente tabla resume los términos de los eventos adversos y sus frecuencias identificados durante los estudios clínicos en pacientes adolescentes (13 a 17 años).

1 Representó un grupo de términos MedDRA que incluían: hiperinsomnio, letargia, sedación, somnolencia.

7 La duración media de la exposición al evento fue de 4 semanas.

8 La duración media de la exposición al evento fue de 19 semanas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Basado en los resultados en ratas y ratones, se concluyó que la olanzapina no es carcinogénica. Los hallazgos significativos en los estudios de oncogenicidad se limitaron a un incremento en la incidencia de adenocarcinoma mamario en ratas y ratones hembra.

Éste es un hallazgo común en roedores tratados con agentes que incrementan la secreción de prolactina y no tiene ninguna importancia directa en humanos.

La olanzapina no mostró ser mutagénica en una amplia gama de pruebas estándar, que incluyeron pruebas de mutación bacteriana y pruebas in vitro e in vivo en mamíferos.

En estudios en animales la olanzapina no mostró efectos teratogénicos. La sedación afectó el desempeño durante el apareamiento en ratas macho. Los ciclos estrales fueron afectados a dosis de 1.1 mg/kg (3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de reproducción se vieron influenciados en las ratas a las cuales se administraron 3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). En las crías de ratas que recibieron olanzapina, se observaron retardos en el desarrollo fetal y una reducción transitoria en los niveles de actividad fetal.

En estudios en animales con olanzapina, los principales hallazgos hematológicos fueron citopenias periféricas reversibles en perros individuales a los que se administraron dosis elevadas de olanzapina (24 a 30 veces la dosis máxima diaria en humanos), disminuciones en linfocitos y neutrófilos en ratones, relacionadas con la dosis, y linfopenia secundaria a un estado nutricional deficiente en ratas. Unos cuantos perros tratados con 24 a 30 veces la dosis máxima diaria en humanos desarrollaron neutropenia reversible o anemia hemolítica reversible entre 1 y 10 meses de tratamiento. Los efectos sobre los parámetros hematológicos en cada especie involucraron únicamente células sanguíneas circulantes, sin evidencia de citotoxicidad en el ámbito de médula ósea en las especies examinadas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El metabolismo de la olanzapina puede verse afectado por los inhibidores o inductores de las isoformas del citocromo P450, específicamente con actividad CYP1A2. La depuración de olanzapina se incrementó con el tabaquismo y la coadministración de carbamacepina. El tabaquismo y la carbamacepina inducen actividad de CYP1A2. Los inhibidores potentes conocidos de la actividad CYP1A2 pueden disminuir la depuración de olanzapina. La olanzapina no es un inhibidor potente de la actividad CYP1A2. La farmacocinética de la teofilina, un medicamento metabolizado principalmente por CYP1A2, no se ve alterada por la olanzapina. En estudios clínicos realizados con dosis únicas de olanzapina, no se hizo evidente la inhibición del metabolismo de imipramina o su metabolito desipramina (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), warfarina (CYP2C19), teofilina (CYP1A2) o diacepam (CYP3A4, CYP2C19). Olanzapina no exhibió interacción al administrarse de manera concomitante con litio o biperiden.

Las concentraciones en estado estable de olanzapina no tuvieron efecto sobre la farmacocinética del etanol. Sin embargo, pueden ocurrir efectos aditivos farmacológicos como un incremento en la sedación cuando se ingieren etanol y olanzapina en forma concomitante.

La fluoxetina (dosis única de 60 mg o dosis diaria de 60 mg durante 8 días) ocasiona una media de incremento del 16% en la concentración máxima de olanzapina, y una media de disminución del 16% en la depuración de olanzapina. La magnitud del impacto de este factor es pequeña en comparación con la variabilidad total entre individuos, por lo que no se acostumbra recomendar en forma rutinaria la modificación de la dosis.

La fluvoxamina, un inhibidor de CYP1A2, disminuye la depuración de olanzapina. Esto origina un incremento promedio después de la administración de fluvoxamina del 54% en la concentración máxima de olanzapina en mujeres no fumadoras y del 77% en hombres fumadores. El incremento promedio en el AUC de olanzapina es 52 y 108%, respectivamente. Se deben considerar dosis menores de olanzapina en pacientes que reciben tratamiento concomitante con fluvoxamina.

Los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos mostraron que olanzapina tiene poco potencial para inhibir la glucuronización de valproato, la cual es su vía metabólica principal. Lo que es más, se encontró que el valproato tiene poco efecto sobre el metabolismo de la olanzapina in vitro. La administración concomitante diaria in vivo de 10 mg de olanzapina por 2 semanas no afectó las concentraciones en estado estable de valproato. Por lo tanto, la administración concomitante de olanzapina no requiere del ajuste de la dosis de valproato.

La absorción de la olanzapina no se ve afectada por los alimentos.

En estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos, la olanzapina mostró un bajo potencial para inhibir las isoformas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A.

Se debe tener precaución en pacientes que están recibiendo tratamiento con otros medicamentos que pueden inducir hipotensión, bradicardia, depresión respiratoria o del sistema nervioso central. La administración concomitante de olanzapina intramuscular y una benzodiacepina parenteral no se recomienda debido al potencial de sedación excesiva y depresión cardiorrespiratoria.

La administración de loracepam intramuscular (2 mg) una hora después de olanzapina intramuscular (5 mg) no afectó en forma significativa la farmacocinética de olanzapina, loracepam no conjugado, o loracepam total. Sin embargo, la coadministración de loracepam y olanzapina por vía intramuscular, incrementa la somnolencia observada con ambas drogas cuando se administran por separado. La administración concomitante de olanzapina intramuscular y una benzodiacepina parenteral no se recomienda.

Se han observado hipotensión y/o bradicardia durante la administración intramuscular de olanzapina. La olanzapina tiene actividad antagonista alfa-1-adrenérgica. Se debe administrar con precaución en pacientes que reciben medicamentos que pueden disminuir la presión arterial por mecanismos diferentes al antagonismo alfa-1-adrenérgico.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Transaminasas hepáticas: Ocasionalmente se observaron elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas ALT/TGP y AST/TGO.

Prolactina: En estudios clínicos controlados (hasta de 12 semanas) las concentraciones de prolactina estuvieron elevadas hasta en el 30% de los pacientes tratados con olanzapina en comparación con el 10.5% de los pacientes tratados con placebo. En la mayoría de esos pacientes las elevaciones fueron leves. En pacientes con esquizofrenia los eventos adversos relacionados con la menstruación potencialmente asociados con los incrementos de prolactina1 fueron frecuentes (< 10 a ³ 1%) mientras que las manifestaciones relacionadas con la función sexual y con las mamas fueron poco frecuentes (< 1% a ³ 0.1%). En pacientes tratados por otras enfermedades mentales2 las manifestaciones relacionadas con la función sexual fueron frecuentes (< 10% a ³ 1%), mientras que los eventos adversos relacionados con la menstruación y las mamas fueron poco frecuentes (< 1% a ³ 0.1%).

Eosinofilia. Ocasionalmente se ha observado eosinofilia asintomática.

1 Análisis de hasta 52 semanas de eventos adversos que surgieron con el tratamiento.

2 Depresión bipolar, depresión psicótica, trastorno de personalidad limítrofe y manía bipolar.

PRECAUCIONES GENERALES:

Pruebas de función hepática: Ocasionalmente se han observado elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas TGP y TGO, especialmente en fases tempranas del tratamiento. Aunque raros, se han recibido reportes de hepatitis con olanzapina después de iniciada su comercialización. Muy rara vez se han reportado casos de lesión hepática colestásica o mixta con olanzapina durante el periodo de comercialización. Se debe tener precaución en pacientes con elevaciones de TGO y/o TGP con signos y síntomas de lesión hepática, en pacientes con condiciones preexistentes asociadas con reserva hepática funcional limitada y en pacientes que estén siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos.

Muerte cardiaca: En un estudio observacional retrospectivo, los pacientes estudiados tratados con antipsicóticos atípicos (incluyendo olanzapina) o antipsicóticos típicos, tuvieron un incremento similar, relacionado con la dosis, de muerte súbita presumiblemente de origen cardiaco, en comparación con aquellos que no utilizaron antipsicóticos (casi dos veces el riesgo en comparación con los que no los utilizaban). En reportes posteriores a la comercialización de olanzapina, muy rara vez se ha reportado muerte súbita de origen cardiaco.

Eventos adversos cerebrovasculares (EACV) incluyendo accidente vascular cerebral en pacientes ancianos con demencia: Se han reportado eventos adversos cerebrovasculares (por ejemplo, accidente vascular cerebral o ataque de isquemia transitoria) incluyendo muertes, en estudios de olanzapina en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia. En estudios controlados con placebo, hubo una mayor incidencia de EACV en pacientes tratados con olanzapina comparados con pacientes que recibieron placebo (1.3% vs. 0.4%, respectivamente). Todos los pacientes que experimentaron un evento cerebrovascular tenían factores de riesgo preexistentes que se conoce están asociados con un mayor riesgo de EACV (por ejemplo, antecedentes de un EACV previo o ataque de isquemia transitoria, hipertensión, tabaquismo) y presentaban condiciones médicas y/o recibían medicamentos concomitantes que tenían una asociación temporal con EACV. La olanzapina no está aprobada para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.

Convulsiones: La olanzapina se debe utilizar con precaución en aquellos pacientes que tienen antecedentes de convulsiones, o que están sujetos a factores que pueden disminuir el umbral convulsivo. Con rareza se han reportado convulsiones en dichos pacientes cuando se tratan con olanzapina.

Actividad anticolinérgica: La experiencia durante los estudios clínicos mostró una baja incidencia de efectos anticolinérgicos. Sin embargo, dado que la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución al prescribirla en pacientes con hipertrofia de próstata, íleo paralítico, glaucoma de ángulo cerrado o condiciones similares, con importancia clínica.

Antagonismo dopaminérgico: La olanzapina muestra in vitro un antagonismo frente a la dopamina, por lo que en teoría puede antagonizar los efectos de la levodopa, de los agonistas dopaminérgicos así como de otros agentes antipsicóticos.

Actividad general sobre el SNC: Dado los efectos primarios de la olanzapina sobre el SNC, se debe tener precaución adicional cuando se toma olanzapina en combinación con otros fármacos de acción central, incluyendo al alcohol.

Hiperglucemia y diabetes mellitus. Existe un incremento en la prevalencia de diabetes en pacientes con esquizofrenia. Al igual que sucede con algunos otros antipsicóticos, se han reportado hiperglucemia, exacerbación de diabetes preexistente, cetoacidosis y coma diabético. Se recomienda una vigilancia clínica adecuada en todos los pacientes, principalmente en pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes (ver Reacciones secundarias y adversas).

Alteración de los lípidos. Se han observado alteraciones no deseables en pacientes tratados con olanzapina en los estudios clínicos controlados con placebo. Se recomienda una vigilancia clínica adecuada (ver Reacciones secundarias y adversas).

Hipotensión y bradicardia: Se han observado hipotensión y/o bradicardia durante la administración intramuscular de olanzapina inyectable. Los pacientes deben permanecer recostados si presentan mareo o vértigo después de la inyección, hasta que el examen físico indique que no están experimentando hipotensión, hipotensión postural, bradicardia y/o hipoventilación.

En vista de la posibilidad de bradicardia y/o hipotensión con la administración intramuscular de olanzapina, se debe administrar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular severa en quienes el desarrollo de síncope, hipotensión y/o bradicardia puedan representar un riesgo para el paciente.

Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria: Se debe aconsejar a los pacientes que extremen las medidas de precaución al manejar maquinaria, incluyendo vehículos de motor, mientras están en tratamiento con olanzapina ya que ésta puede producir somnolencia.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM): El SNM, un complejo de síntomas potencialmente fatal, se asocia con medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmias cardiacas). Los signos adicionales pueden incluir elevación de la creatinfosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Las manifestaciones clínicas del SNM o la aparición inexplicable de fiebre elevada sin manifestaciones clínicas del SNM obligan a la interrupción de todos los fármacos antipsicóticos, incluida la olanzapina.

Discinesia tardía (DT): En estudios comparativos con haloperidol con una duración mayor de 6 semanas, la olanzapina se asoció con una incidencia estadísticamente significativamente menor de discinesia derivada del tratamiento. Sin embargo, debido a que el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a los medicamentos antipsicóticos por largo plazo, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento en caso de que aparezcan signos o síntomas de discinesia tardía en un paciente. Estos síntomas pueden empeorar con el tiempo o incluso aparecer después de la suspensión del tratamiento.

Experiencias de seguridad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia: En pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, no se ha establecido la eficacia de olanzapina. En estudios clínicos de pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, la incidencia de muerte en pacientes tratados con olanzapina fue significativamente mayor que la de los pacientes que recibieron placebo (3.5% vs. 1.5% respectivamente). Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un incremento en la mortalidad cuando se tratan con olanzapina incluyen edad igual o mayor a 80 años, sedación, uso concomitante de benzodiacepinas, o presencia de condiciones pulmonares (por ejemplo, neumonía con o sin aspiración).

No hay suficientes datos para determinar si existen diferencias en la incidencia de accidentes cerebrovasculares y/o mortalidad entre la olanzapina oral y la olanzapina inyectable en pacientes ancianos con demencia. En esta población de pacientes, el incremento en la incidencia de accidentes cerebrovasculares y/o mortalidad en comparación con placebo, y los factores de riesgo identificados para la olanzapina oral, no pueden ser excluidos para la olanzapina inyectable.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Administración intramuscular: No se administre por vía subcutánea o intravenosa.

Pacientes adultos agitados con esquizofrenia o manía bipolar: La dosis recomendada es de 10 mg, administrada como una inyección intramuscular única. Con base en el estado clínico individual del paciente, se puede administrar una segunda inyección, hasta de 10 mg, tan pronto como 2 horas después de la primera inyección, y una tercera inyección, hasta de 10 mg, tan pronto como 4 horas después de la segunda inyección. La seguridad de dosis totales diarias superiores a 30 mg no se ha evaluado en estudios clínicos.

Si está clínicamente indicada la continuación del tratamiento con olanzapina, se debe suspender la administración intramuscular e iniciarse, tan pronto como sea clínicamente apropiada, la administración oral de olanzapina, en un rango de dosificación de entre 5 y 20 mg/día.

Pacientes adultos agitados con demencia: La dosis recomendada de olanzapina inyectable es de 2.5 mg administrada como una inyección intramuscular única. No se deben de administrar inyecciones repetidas a menos que el paciente continúe severamente agitado. Si está clínicamente indicado, se puede administrar una segunda inyección, hasta de 5 mg, tan pronto como 2 horas después de la primera inyección. La seguridad de dosis totales diarias superiores a 12.5 mg no se ha evaluado en estudios clínicos. El uso de olanzapina inyectable para otras condiciones diferentes a agitación aguda por más de un periodo de tratamiento de 24 horas no ha sido estudiado y no se recomienda en pacientes con demencia. La olanzapina oral no está indicada para el tratamiento de pacientes con demencia.

Consideraciones generales para administración intramuscular en poblaciones especiales: En pacientes geriátricos o cuando la situación clínica lo justifica, puede considerarse una dosis de inicio de 2.5 a 5 mg por inyección. Una dosis de 2.5 mg por inyección se sugiere para pacientes geriátricos con demencia, ya que dicha dosis ha demostrado ser eficaz.

La olanzapina no se ha estudiado en menores de 18 años de edad.

Reconstitución de la olanzapina con agua estéril para inyección: Reconstituya utilizando 2 ml de agua estéril para inyección. La siguiente tabla proporciona los volúmenes de solución para administrar diversas dosis de olanzapina:

Utilice la solución inyectable durante la primera hora después de su reconstitución. Deséchese el sobrante. Después de la reconstitución, la solución debe ser clara y de color amarillento.

Los medicamentos para administración parenteral deben inspeccionarse antes de su aplicación para detectar la presencia de partículas, siempre que la solución y el frasco lo permitan.

ZYPREXA* IM debe reconstituirse únicamente con agua estéril para inyección.

ZYPREXA* IM no debe combinarse en la misma jeringa con diacepam inyectable porque puede haber precipitación cuando se mezclan ambos productos.

ZYPREXA* IM no debe combinarse junto con loracepam inyectable, ya que dicha combinación origina un retraso en el tiempo de reconstitución.

ZYPREXA* IM no debe combinarse en la misma jeringa con haloperidol inyectable, ya que el bajo pH resultante degrada la olanzapina con el paso del tiempo.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los síntomas que más frecuentemente se reportan con la sobredosis de olanzapina (incidencia ³ 10%) incluyen taquicardia, agitación/agresividad, disartria, diversos síntomas extrapiramidales y disminución en los niveles de conciencia que van de la sedación al coma.

Otras secuelas de importancia médica de la sobredosis de olanzapina incluyen delirio, convulsiones, probable síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardiacas (< 2% de los casos de sobredosis) y falla cardiopulmonar. Se han reportado muertes por casos agudos de sobredosis de olanzapina tan bajos como 450 mg, pero también se ha reportado sobrevida después de sobredosis aguda de aproximadamente 2 g de olanzapina oral.

Manejo de la sobredosis: No hay un antídoto específico para la olanzapina. No se recomienda la inducción del vómito. Los procedimientos estándar para el manejo de la sobredosis pueden estar indicados (lavado gástrico, administración de carbón activado). La administración concomitante de carbón activado ha demostrado reducir la biodisponibilidad oral de la olanzapina entre un 50 a 60%.

El tratamiento sintomático y el monitoreo de la función de los órganos vitales deben ser instituidos de acuerdo con la presentación clínica, incluyendo el tratamiento del colapso circulatorio y la hipotensión y el soporte de la función respiratoria. No se deben utilizar epinefrina, dopamina ni otros agentes simpaticomiméticos con acción beta-agonista, dado que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión.

PRESENTACIÓN:

ZYPREXA* IM Solución inyectable: Frasco ámpula con 10 mg de liofilizado.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C. Protéjase de la luz.

Hecha la mezcla, el producto se conserva 1 hora a temperatura ambiente a no más de 25°C. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. La administración de este medicamento durante el embarazo queda bajo responsabilidad del médico. No se administre si la solución no es transparente, si la solución contiene partículas en suspensión o sedimentos. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en Italia por:

Patheon Italia S.P.A.

Viale G.B. Stucchi, 110-20900 Monza (MB), Italia

Acondicionado secundario hecho en Alemania por:

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