FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Olanzapina 5 y 10 mg

Descripción: Olanzapina es un agente antipsicótico. ZYPREXA* se presenta en tabletas recubiertas, para administración oral de 5 y 10 mg impresas con el nombre Lilly y un número de identificación. ZYPREXA ZYDIS* se presenta en tabletas de rápida desintegración (tabletas dispersables). Cada tableta dispersable para administración oral contiene 5 y 10 mg.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ZYPREXA* está indicada para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia y de otras psicosis en las que son predominantes los síntomas positivos (ilusiones, alucinaciones, trastornos en el pensamiento, hostilidad y desconfianza) y/o síntomas negativos (disminución afectiva, aislamiento emocional y social, pobreza de lenguaje).

ZYPREXA* mejora también los síntomas afectivos secundarios frecuentemente asociados con la esquizofrenia y con otras alteraciones relacionadas. Con un tratamiento continuo, ZYPREXA* es eficaz en el mantenimiento de la mejoría clínica de aquellos pacientes que muestran una respuesta inicial al mismo.

ZYPREXA* como monoterapia o en combinación con litio o valproato está indicada para el tratamiento de manía aguda o episodios mixtos en pacientes adultos con trastorno bipolar, con o sin características psicóticas, con o sin un curso cíclico rápido.

ZYPREXA* está indicada para la prevención de recurrencia de episodios maniacos, mixtos o depresivos, en pacientes adultos con trastorno bipolar.

ZYPREXA* está indicada para el tratamiento agudo de la esquizofrenia en pacientes adolescentes (de 13 a 17 años de edad).

ZYPREXA* está indicada para el tratamiento de episodios de manía aguda o episodios mixtos asociados con trastorno bipolar en pacientes adolescentes (de 13 a 17 años de edad).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: La olanzapina es un agente antipsicótico que demuestra poseer un perfil farmacológico amplio en un número de sistemas de receptores. En los estudios preclínicos la olanzapina mostró afinidades por receptores serotoninérgicos 5-HT2A/C, 5 HT3, 5HT6; dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5; muscarínicos M1-M5; a1 adrenérgicos e histaminérgicos H1. Los estudios sobre el comportamiento realizados con olanzapina en animales, indican un antagonismo colinérgico, serotoninérgico (5 HT) y dopaminérgico, consistente con el perfil de unión a los receptores. La olanzapina demostró una mayor afinidad in vitro hacia los receptores de serotonina 5 HT2, así como una mayor actividad in vivo de serotonina 5 HT2 comparada con la afinidad y la actividad hacia los receptores D2 de la dopamina. Los estudios electrofisiológicos demostraron que la olanzapina redujo selectivamente la excitación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A 10), mientras que tenía un escaso efecto sobre las vías estriadas (A 9) involucradas en la función motora. En un estudio indicativo de actividad antipsicótica, la olanzapina redujo la respuesta de anulación condicionada a dosis inferiores a las que producen catalepsia, efecto indicativo de reacciones motoras secundarias. A diferencia de otros agentes antipsicóticos, la olanzapina aumentó la respuesta en un ensayo "ansiolítico".

En los dos estudios contra placebo y en dos de los tres estudios comparativos, controlados, con más de 2,900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto síntomas positivos como negativos, la olanzapina se asoció a una mejoría estadísticamente significativa tanto de los síntomas negativos como de los positivos.

Farmacocinética: La olanzapina se absorbe bien después de su administración oral alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre las 5 y las 8 horas. La absorción no se modifica con los alimentos. Las concentraciones plasmáticas de olanzapina fueron lineales y proporcionales a la dosis, en los estudios que evaluaron dosis de 1 a 20 mg.

Los estudios farmacocinéticos mostraron que olanzapina en tabletas recubiertas y olanzapina en tabletas dispersables son bioequivalentes.

Independientemente de su vía de administración, la olanzapina se metaboliza en el hígado a través de vías de conjugación y de oxidación. El metabolito circulante más importante es el 10-N-glucurónido que teóricamente no atraviesa la barrera hematoencefálica. Las enzimas CYP1A2 y CYP2D6 del citocromo P450 contribuyen a la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil, que en los estudios en animales, manifestaron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que la olanzapina. La actividad farmacológica predominante es de la olanzapina original. Después de la administración oral, la vida media de eliminación promedio de olanzapina en sujetos sanos fue de 33 horas (21 a 54 horas del 5° al 95° percentil) y la depuración plasmática promedio fue de 26 L/h (12 a 47 L/h del 5° al 95° percentil). La farmacocinética de olanzapina varió con relación al tabaquismo, sexo y edad. El cuadro siguiente resume los efectos:

Aunque el tabaquismo, el sexo, y en menor grado la edad, pueden afectar la vida media y la depuración de olanzapina, la magnitud del impacto de esos factores es pequeña en comparación con la variabilidad general entre individuos.

Adolescentes (13 a 17 años de edad): La farmacocinética de olanzapina es similar entre adolescentes y adultos. En los estudios clínicos, la exposición promedio a olanzapina fue aproximadamente 27% mayor en adolescentes. Las diferencias demográficas entre los adolescentes y adultos incluyen un peso corporal promedio menor y un menor tabaquismo. Ambos factores influyeron probablemente a la mayor exposición a la olanzapina observada en adolescentes.

No hubo diferencias significativas en el promedio de la vida media de eliminación o en la depuración plasmática de olanzapina en pacientes con insuficiencia renal severa en comparación con sujetos con función renal normal. Aproximadamente el 57% de la olanzapina radiomarcada se excreta en la orina, principalmente en forma de metabolitos.

Los pacientes fumadores con disfunción hepática leve presentaron disminución en la depuración en forma similar a los sujetos sanos no fumadores sin disfunción hepática.

La unión a proteínas plasmáticas de la olanzapina fue de aproximadamente el 93% sobre el rango de concentración de alrededor de 7 hasta aproximadamente 1,000 ng/ml. La olanzapina se une predominantemente a albúmina y a la glicoproteína-a1-ácida.

En un estudio con sujetos caucásicos, japoneses y chinos, no hubo diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre las tres poblaciones. La isoforma CYP2D6 del citocromo P450 no afecta el metabolismo de la olanzapina.

CONTRAINDICACIONES: ZYPREXA* está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento o a alguno de los componentes de la fórmula (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios adecuados ni bien controlados sobre la utilización de olanzapina en las mujeres embarazadas. Las pacientes deben ser advertidas para que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o si tienen intención de embarazarse mientras están en tratamiento con olanzapina. Debido a la limitada experiencia en humanos, este fármaco sólo se debe utilizar durante el embarazo cuando los posibles beneficios justifiquen el posible riesgo para el feto.

En un estudio en mujeres sanas en periodo de lactancia, la olanzapina se excretó en la leche materna. Se calculó que la exposición promedio del infante (mg/kg) en estado estable fue del 1.8% de la dosis materna de olanzapina. Se debe aconsejar a las pacientes en tratamiento con olanzapina el no amamantar a sus hijos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Peso: En estudios clínicos, el incremento de peso fue mayor en los pacientes tratados con olanzapina que en los que recibieron placebo. Se observó incremento de peso clínicamente significativo en todas las categorías basales de índice de masa corporal (IMC).

En estudios a largo plazo (de cuando menos 48 semanas), tanto la magnitud del incremento de peso como la proporción de pacientes tratados con olanzapina que tuvieron incremento de peso clínicamente significativo fueron mayores que en estudios a corto plazo. El porcentaje de pacientes que ganó ? 25% de su peso corporal basal con la exposición a largo plazo fue muy frecuente (³ 10%).

Glucosa: En estudios clínicos (hasta de 52 semanas), la olanzapina se asoció con un cambio promedio mayor que el placebo en los niveles de glucosa. La diferencia en los cambios promedio entre la olanzapina y el placebo fue mayor en los pacientes con evidencia de alteraciones en la regulación de glucosa en la basal (incluyendo a aquellos pacientes diagnosticados con diabetes mellitus o que cubrían los criterios sugestivos de hiperglucemia), y dichos pacientes tuvieron un mayor incremento de HbA1c en comparación con placebo.

La proporción de pacientes que tuvieron un cambio en los niveles de glucosa de normal o limítrofe en la basal, a elevada, se incrementó con el tiempo. En un análisis de los pacientes que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento con olanzapina, la tasa de incremento en los niveles sanguíneos de glucosa disminuyó después de los 6 meses.

Lípidos: En estudios clínicos (hasta 12 semanas de duración), los pacientes tratados con olanzapina tuvieron un incremento promedio mayor en colesterol total, colesterol-LDL y triglicéridos en ayuno, en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Los incrementos en el promedio de los valores de lípidos en ayuno (colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos) fueron mayores en los pacientes tratados con olanzapina sin evidencia de alteraciones en la regulación de los lípidos en la basal. Para colesterol HDL en ayuno, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes tratados con olanzapina y los pacientes tratados con placebo.

La proporción de pacientes que tuvieron cambios en colesterol total, colesterol LDL o triglicéridos de normal o limítrofes en la basal, a elevados, o cambios en el colesterol HDL de normal o limítrofe en la basal, a menor fue mayor en los estudios a largo plazo (de cuando menos 48 semanas) en comparación con los estudios a corto plazo. En un análisis de los pacientes que completaron 12 meses de tratamiento, el promedio de colesterol total no en ayuno, no mostró mayores incrementos después de los 4 a 6 meses.

Efectos adversos en poblaciones especiales: Efectos adversos muy frecuentes (³ 10%) asociados con el uso de olanzapina en estudios clínicos en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia fueron marcha anormal y caídas. Efectos adversos frecuentes (< 10% y ³ 1%) asociados con el uso de olanzapina en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia fueron incontinencia urinaria y neumonía. En los estudios clínicos en los pacientes con psicosis inducida por medicamentos (agonistas dopaminérgicos) asociada con enfermedad de Parkinson, se reportó frecuentemente, y con mayor frecuencia que con placebo, el empeoramiento de la sintomatología del Parkinson. También se reportaron alucinaciones con una frecuencia mayor a la del placebo. En estos estudios se requirió que los pacientes estuvieran estables con la menor dosis efectiva posible de los medicamentos anti-parkinsónicos (agonistas dopaminérgicos) antes del inicio del estudio, y permanecer con los mismos medicamentos anti-parkinsónicos a las mismas dosis a lo largo de los estudios. La olanzapina se inició a dosis de 2.5 mg/día, con ajustes hasta un máximo de 15 mg/día con base en el juicio del investigador.

El siguiente cuadro resume los principales eventos adversos y su frecuencia identificados durante los estudios clínicos y/o después de la comercialización.

1 Como se evaluó a partir de los valores dentro de la base de datos de los estudios clínicos.

2 Evento adverso identificado de la base de datos de los estudios clínicos.

3 Evento adverso identificado de la farmacovigilancia espontánea después de la comercialización.

4 El término COSTART es acidosis diabética.

5 El término COSTART es hiperlipemia.

6 Por ejemplo, reacción anafilactoide, angioedema, prurito o urticaria.

7 Por ejemplo, diaforesis, náusea o vómito.

8 Rara vez se han reportado niveles aleatorios de colesterol ³ 240 mg/dl y niveles aleatorios de triglicéridos ³ 1,000 mg/dl.

9 Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los 3 grupos de dosis en un estudio de asignación aleatoria de 8 semanas, doble ciego, de dosis fijas que comparó 10, 20 y 40 mg/día de olanzapina en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo.

10 Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de dosis en un estudio de 24 semanas de dosis fijas que comparó 150 mg cada 2 semanas, 405 mg cada 4 semanas y 300 mg cada 2 semanas de pamoato de olanzapina en pacientes con esquizofrenia. Para triglicéridos, esta diferencia entre dosis se observó en niveles normales en ayuno que se incrementaron a niveles altos (< 150 mg/dl a ³ 200 mg/dl).

11 La duración media de la exposición al evento = 8 semanas.

12 La duración media de la exposición al evento = 12 semanas.

Adolescentes (13 a 17 años de edad): El tipo de eventos adversos observados en pacientes adolescentes tratados con olanzapina fueron similares a los observados en pacientes adultos. Aunque no se realizaron estudios clínicos diseñados para comparar adolescentes con adultos, los datos de los estudios en adolescentes fueron comparados con aquellos de los estudios en adultos.

El incremento promedio de peso en adolescentes (4.6 kg con una media de exposición de 3 semanas de duración) fue mayor que en los adultos (2.6 kg con una media de exposición de 7 semanas de duración).

En los estudios a largo plazo (de cuando menos 24 semanas), tanto la magnitud del incremento de peso como la proporción de pacientes adolescentes tratados con olanzapina que tuvieron incremento de peso clínicamente significativo fue mayor que en los estudios a corto plazo, y fue mayor que en pacientes adultos con exposiciones comparables. Con la exposición a largo plazo, aproximadamente la mitad de los adolescentes ganó ? 15% y casi un tercio de ellos ganó ? 25% de su peso corporal basal. Entre los pacientes adolescentes, el incremento promedio de peso fue mayor en pacientes que mostraban sobrepeso u obesidad en la basal.

Los incrementos promedio en glucosa en ayuno fueron similares en adolescentes y adultos tratados con olanzapina; sin embargo, la diferencia entre los grupos de olanzapina y placebo fue mayor en adolescentes en comparación con los adultos.

En los estudios a largo plazo (de cuando menos 24 semanas), los cambios en la glucosa de normal o limítrofe, a alta, fueron poco frecuentes (< 1 y ³ 0.1%).

Los incrementos promedio en colesterol total, LDL de colesterol y triglicéridos en ayuno fueron por lo general mayores en adolescentes que en adultos tratados con olanzapina; sin embargo, en estudios a corto plazo las diferencias entre olanzapina y placebo fueron similares para adolescentes y adultos.

Los adolescentes tratados con olanzapina experimentaron una incidencia significativamente mayor de niveles elevados de prolactina e incrementos promedio significativamente mayores de la misma en comparación con los adultos. Los incrementos de las aminotransferasas hepáticas fueron más frecuentes en adolescentes en comparación con los adultos. Los eventos relacionados con sedación fueron más frecuentes en adolescentes comparados con los adultos.

La siguiente tabla resume los términos de los eventos adversos y sus frecuencias identificados durante los estudios clínicos en pacientes adolescentes (13 a 17 años).

El siguiente cuadro resume términos adicionales de eventos adversos y su frecuencia, identificados sólo durante los estudios clínicos en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia tipo Alzheimer.

El siguiente cuadro resume términos adicionales de eventos adversos y su frecuencia identificados sólo durante los estudios clínicos en pacientes con psicosis inducida por medicamentos (agonistas dopaminérgicos) asociada con enfermedad de Parkinson.

1 El término COSTART es síndrome extrapiramidal.

El siguiente cuadro resume términos adicionales de eventos adversos y sus frecuencias, identificados sólo durante los estudios clínicos en pacientes con manía bipolar en pacientes que recibieron olanzapina en combinación con litio o valproato.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Basado en los resultados en ratas y ratones, se concluyó que la olanzapina no es carcinogénica.

Los hallazgos significativos en los estudios de oncogenicidad se limitaron a un incremento en la incidencia de adenocarcinoma mamario en ratas y ratones hembra. Éste es un hallazgo común en roedores tratados con agentes que incrementan la secreción de prolactina y no tiene ninguna importancia directa en humanos.

La olanzapina no mostró ser mutagénica en una amplia gama de pruebas estándar, que incluyeron pruebas de mutación bacteriana y pruebas in vitro e in vivo en mamíferos.

En estudios en animales la olanzapina no mostró efectos teratogénicos. La sedación afectó el desempeño durante el apareamiento en ratas macho. Los ciclos estrales fueron afectados a dosis de 1.1 mg/kg (3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de reproducción se vieron influenciados en las ratas a las cuales se administraron 3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos). En las crías de ratas que recibieron olanzapina, se observaron retardo en el desarrollo fetal y una reducción transitoria en los niveles de actividad fetal.

En estudios en animales con olanzapina, los principales hallazgos hematológicos fueron citopenias periféricas reversibles en perros individuales a los que se administraron dosis elevadas de olanzapina (24 a 30 veces la dosis máxima diaria en humanos), disminuciones en linfocitos y neutrófilos en ratones, relacionadas con la dosis, y linfopenia secundaria a un estado nutricional deficiente en ratas. Unos cuantos perros tratados con 24 a 30 veces la dosis máxima diaria en humanos desarrollaron neutropenia reversible o anemia hemolítica reversible entre 1 y 10 meses de tratamiento. Los efectos sobre los parámetros hematológicos en cada especie involucraron únicamente células sanguíneas circulantes, sin evidencia de citotoxicidad en el ámbito de médula ósea en las especies examinadas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El metabolismo de la olanzapina puede verse afectado por los inhibidores o inductores de las isoformas del citocromo P450, específicamente con actividad CYP1A2. La depuración de olanzapina se incrementó con el tabaquismo y la coadministración de carbamacepina. El tabaquismo y la carbamacepina inducen actividad de CYP1A2. Los inhibidores potentes conocidos de la actividad CYP1A2 pueden disminuir la depuración de olanzapina. La olanzapina no es un inhibidor potente de la actividad CYP1A2. La farmacocinética de la teofilina, un medicamento metabolizado principalmente por CYP1A2, no se ve alterada por la olanzapina.

En estudios clínicos realizados con dosis únicas de olanzapina, no se hizo evidente la inhibición del metabolismo de imipramina o su metabolito desipramina (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), warfarina (CYP2C19), teofilina (CYP1A2) o diacepam (CYP3A4, CYP2C19). Olanzapina no exhibió interacción al administrarse de manera concomitante con litio o biperiden.

Las concentraciones en estado estable de olanzapina no tuvieron efecto sobre la farmacocinética del etanol. Sin embargo, pueden ocurrir efectos aditivos farmacológicos como un incremento en la sedación cuando se ingieren etanol y olanzapina en forma concomitante.

La administración de dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o cimetidina no afectó la biodisponibilidad oral de olanzapina. La administración concomitante de carbón activado redujo la biodisponibilidad oral de olanzapina entre un 50 y un 60%.

La fluoxetina (dosis única de 60 mg o dosis diaria de 60 mg durante 8 días) ocasiona una media de incremento del 16% en la concentración máxima de olanzapina, y una media de disminución del 16% en la depuración de olanzapina. La magnitud del impacto de este factor es pequeña en comparación con la variabilidad total entre individuos, por lo que no se acostumbra recomendar en forma rutinaria la modificación de la dosis.

La fluvoxamina, un inhibidor de CYP1A2, disminuye la depuración de olanzapina. Esto origina un incremento promedio después de la administración de fluvoxamina del 54% en la concentración máxima de olanzapina en mujeres no fumadoras y del 77% en hombres fumadores. El incremento promedio en el AUC de olanzapina es 52 y 108% respectivamente. Se deben considerar dosis menores de olanzapina en pacientes que reciben tratamiento concomitante con fluvoxamina. Los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos mostraron que olanzapina tiene poco potencial para inhibir la glucuronización de valproato, la cual es su vía metabólica principal. Lo que es más, se encontró que el valproato tiene poco efecto sobre el metabolismo de la olanzapina in vitro. La administración concomitante diaria in vivo de 10 mg de olanzapina por 2 semanas no afectó las concentraciones en estado estable de valproato. Por lo tanto, la administración concomitante de olanzapina no requiere del ajuste de la dosis de valproato.

La absorción de la olanzapina no se ve afectada por los alimentos.

En estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos, la olanzapina mostró un bajo potencial para inhibir las isoformas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Transaminasas hepáticas: Ocasionalmente se observaron elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas ALT/TGP y AST/TGO.

Prolactina: En estudios clínicos controlados (hasta de 12 semanas) las concentraciones de prolactina estuvieron elevadas hasta en el 30% de los pacientes tratados con olanzapina en comparación con el 10.5% de los pacientes tratados con placebo. En la mayoría de esos pacientes las elevaciones fueron leves. En pacientes con esquizofrenia los eventos adversos relacionados con la menstruación potencialmente asociados con los incrementos de prolactina1 fueron frecuentes (< 10 a ³ 1%), mientras que las manifestaciones relacionadas con la función sexual y con las mamas fueron poco frecuentes (< 1% a ³ 0.1%). En pacientes tratados por otras enfermedades mentales2 las manifestaciones relacionadas con la función sexual fueron frecuentes (< 10% a ³ 1%), mientras que los eventos adversos relacionados con la menstruación y las mamas fueron poco frecuentes (< 1% a ³ 0.1%).

Eosinofilia: Ocasionalmente se ha observado eosinofilia asintomática.

1 Análisis de hasta 52 semanas de eventos adversos que surgieron con el tratamiento.

2 Depresión bipolar, depresión psicótica, trastorno de personalidad limítrofe y manía bipolar.

PRECAUCIONES GENERALES:

Pruebas de función hepática: Ocasionalmente se han observado elevaciones transitorias y asintomáticas de las aminotransferasas hepáticas TGP y TGO, especialmente en fases tempranas del tratamiento. Aunque raros, se han recibido reportes de hepatitis con olanzapina después de iniciada su comercialización. Muy rara vez se han reportado casos de lesión hepática colestásica o mixta con olanzapina durante el periodo de comercialización. Se debe tener precaución en pacientes con elevaciones de TGO y/o TGP con signos y síntomas de lesión hepática, en pacientes con condiciones preexistentes asociadas con reserva hepática funcional limitada y en pacientes que estén siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos.

Muerte cardiaca: En un estudio observacional retrospectivo, los pacientes estudiados tratados con antipsicóticos atípicos (incluyendo olanzapina) o antipsicóticos típicos, tuvieron un incremento similar, relacionado con la dosis, de muerte súbita presumiblemente de origen cardiaco, en comparación con aquellos que no utilizaron antipsicóticos (casi dos veces el riesgo en comparación con los que no los utilizaban). En reportes posteriores a la comercialización de olanzapina, muy rara vez se ha reportado muerte súbita de origen cardiaco.

Eventos adversos cerebrovasculares (EACV), incluyendo accidente vascular cerebral en pacientes ancianos con demencia: Se han reportado eventos adversos cerebrovasculares (por ejemplo, accidente vascular cerebral o ataque de isquemia transitoria), incluyendo muertes, en estudios de olanzapina en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia. En estudios controlados con placebo, hubo una mayor incidencia de EACV en pacientes tratados con olanzapina comparados con pacientes que recibieron placebo (1.3% vs. 0.4%, respectivamente). Todos los pacientes que experimentaron un evento cerebrovascular tenían factores de riesgo preexistentes que se conoce están asociados con un mayor riesgo de EACV (por ejemplo, antecedentes de un EACV previo o ataque de isquemia transitoria, hipertensión, tabaquismo) y presentaban condiciones médicas y/o recibían medicamentos concomitantes que tenían una asociación temporal con EACV. La olanzapina no está aprobada para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.

Convulsiones: La olanzapina se debe utilizar con precaución en aquellos pacientes que tienen antecedentes de convulsiones, o que están sujetos a factores que pueden disminuir el umbral convulsivo. Con rareza se han reportado convulsiones en dichos pacientes cuando se tratan con olanzapina.

Actividad anticolinérgica: La experiencia durante los estudios clínicos mostró una baja incidencia de efectos anticolinérgicos. Sin embargo, dado que la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución al prescribirla en pacientes con hipertrofia de próstata, íleo paralítico, glaucoma de ángulo cerrado, o condiciones similares, con importancia clínica.

Antagonismo dopaminérgico: La olanzapina muestra in vitro un antagonismo frente a la dopamina, por lo que en teoría, puede antagonizar los efectos de la levodopa, de los agonistas dopaminérgicos, así como de otros agentes antipsicóticos.

Actividad general sobre el SNC: Dado los efectos primarios de la olanzapina sobre el SNC, se debe tener precaución adicional cuando se toma olanzapina en combinación con otros fármacos de acción central, incluyendo al alcohol.

Fenilalanina: Olanzapina en tabletas dispersables contiene aspartame, el cual es una fuente de fenilalanina.

Hiperglucemia y diabetes mellitus: Existe un incremento en la prevalencia de diabetes en pacientes con esquizofrenia. Al igual que sucede con algunos otros antipsicóticos, se han reportado hiperglucemia, exacerbación de diabetes preexistente, cetoacidosis y coma diabético. Se recomienda una vigilancia clínica adecuada en todos los pacientes, principalmente en pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes (ver Reacciones secundarias y adversas).

Alteración de los lípidos: Se han observado alteraciones no deseables en pacientes tratados con olanzapina en los estudios clínicos controlados con placebo. Se recomienda una vigilancia clínica adecuada (ver Reacciones secundarias y adversas).

Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria: Se debe aconsejar a los pacientes que extremen las medidas de precaución al manejar maquinaria, incluyendo vehículos de motor, mientras están en tratamiento con olanzapina, ya que ésta puede producir somnolencia.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM): El SNM, un complejo de síntomas potencialmente fatal, se asocia con medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmias cardiacas). Los signos adicionales pueden incluir elevación de la creatinfosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Las manifestaciones clínicas del SNM o la aparición inexplicable de fiebre elevada sin manifestaciones clínicas del SNM obligan a la interrupción de todos los fármacos antipsicóticos, incluida la olanzapina.

Discinesia tardía (DT): En estudios comparativos con haloperidol con una duración mayor de 6 semanas, la olanzapina se asoció con una incidencia estadísticamente significativamente menor de discinesia derivada del tratamiento. Sin embargo, debido a que el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a los medicamentos antipsicóticos por largo plazo, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento en caso de que aparezcan signos o síntomas de discinesia tardía en un paciente. Estos síntomas pueden empeorar con el tiempo o incluso aparecer después de la suspensión del tratamiento.

Experiencias de seguridad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia: En pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, no se ha establecido la eficacia de olanzapina. En estudios clínicos de pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, la incidencia de muerte en pacientes tratados con olanzapina fue significativamente mayor que la de los pacientes que recibieron placebo (3.5% vs. 1.5%, respectivamente). Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un incremento en la mortalidad cuando se tratan con olanzapina, incluyen edad igual o mayor a 80 años, sedación, uso concomitante de benzodiacepinas, o presencia de condiciones pulmonares (por ejemplo, neumonía con o sin aspiración).

No se recomienda la administración por periodos prolongados sin supervisión médica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Esquizofrenia y trastornos relacionados en adultos: La dosis inicial recomendada de ZYPREXA* es de 10 mg administrados una vez al día, la cual se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorción no se afecta por los alimentos. El rango de dosificación de ZYPREXA* varía de 5 a 20 mg por día. La dosis diaria se debe ajustar en función del estado clínico del paciente. Sólo se recomienda aumentar la dosis por encima de la dosis habitual de 10 mg, después de realizar una evaluación clínica adecuada.

Esquizofrenia en adolescentes: La dosis inicial recomendada de ZYPREXA* es de 2.5 o 5 mg administrados una vez al día, la cual se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorción no se afecta por los alimentos. El rango de dosificación de ZYPREXA* en adolescentes varía de 2.5 a 20 mg por día. La dosis diaria se debe ajustar en función del estado clínico del paciente. Cuando se requiera ajustar la dosis, se recomiendan incrementos/decrementos de 2.5 o 5 mg.

Manía aguda asociada con trastorno bipolar en adultos: La dosis inicial recomendada de ZYPREXA* es de 15 mg administrados una vez al día como monoterapia o 10 mg una vez al día en terapia combinada con litio o valproato. La dosis se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorción no se afecta por los alimentos. El rango de dosificación de ZYPREXA* varía de 5 a 20 mg por día. La dosis diaria se debe ajustar en función del estado clínico del paciente. Sólo se recomienda aumentar la dosis por encima de la dosis inicial después de realizar una evaluación clínica adecuada y por lo general se debe realizar en intervalos no menores de 24 horas.

Manía aguda o episodios mixtos asociados con trastorno bipolar en adolescentes: La dosis inicial recomendada de ZYPREXA* es de 2.5 o 5 mg administrados una vez al día. La dosis se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorción no se afecta por los alimentos. El rango de dosificación de ZYPREXA* en adolescentes varía de 2.5 a 20 mg por día. La dosis diaria se debe ajustar en función del estado clínico del paciente. Cuando se requiera ajustar la dosis, se recomiendan incrementos/decrementos de 2.5 o 5 mg.

Terapia de mantenimiento en trastorno bipolar en adultos: Los pacientes que han estado recibiendo ZYPREXA* para manejo de manía aguda, deben en un inicio, continuar con la misma dosis como terapia de mantenimiento en trastorno bipolar. Para pacientes ya en remisión, la dosis de inicio sugerida de ZYPREXA* es de 10 mg una vez al día. La dosis diaria debe ser ajustada posteriormente en función del estado clínico del paciente, dentro de un rango de 5 a 20 mg por día. ZYPREXA* se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorción no se afecta por los alimentos.

Consideraciones generales para dosificación en poblaciones especiales: Una menor dosis de inicio de 5 mg diarios puede considerarse en pacientes geriátricos o cuando la situación clínica lo justifica. Se debe considerar una dosis inicial de 5 mg para pacientes con insuficiencia renal severa o insuficiencia hepática moderada. Se debe considerar disminuir la dosis de inicio en pacientes que presentan una combinación de factores (sexo femenino, edad geriátrica, no fumadores), los cuales pueden disminuir el metabolismo de la olanzapina. La olanzapina en monoterapia no se ha estudiado en menores de 13 años de edad.

La olanzapina oral no está indicada para el tratamiento de pacientes con demencia.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los síntomas que más frecuentemente se reportan con la sobredosis de olanzapina (incidencia ³ 10%) incluyen taquicardia, agitación/agresividad, disartria, diversos síntomas extrapiramidales y disminución en los niveles de conciencia que van de la sedación al coma.

Otras secuelas de importancia médica de la sobredosis de olanzapina incluyen delirio, convulsiones, probable síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardiacas (< 2% de los casos de sobredosis) y falla cardiopulmonar. Se han reportado muertes por casos agudos de sobredosis de olanzapina tan bajos como 450 mg, pero también se ha reportado sobrevida después de sobredosis aguda de aproximadamente 2 g de olanzapina oral.

Manejo de la sobredosis: No hay un antídoto específico para la olanzapina. No se recomienda la inducción del vómito. Los procedimientos estándar para el manejo de la sobredosis pueden estar indicados (lavado gástrico, administración de carbón activado). La administración concomitante de carbón activado ha demostrado reducir la biodisponibilidad oral de la olanzapina entre un 50 a 60%.

El tratamiento sintomático y el monitoreo de la función de los órganos vitales deben ser instituidos de acuerdo con la presentación clínica, incluyendo el tratamiento del colapso circulatorio y la hipotensión y el soporte de la función respiratoria. No se deben utilizar epinefrina, dopamina ni otros agentes simpaticomiméticos con acción beta-agonista dado que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión.

Instrucciones de uso:

Administración de olanzapina en tabletas dispersables: Después de abrir el empaque, quite el aluminio del blíster y suavemente empuje la tableta. Inmediatamente después de abrir el blíster con las manos secas saque la tableta y colóquela en la boca. La desintegración de la tableta ocurre rápidamente, por lo que es fácilmente tragada con o sin líquido. De forma alternativa, ZYPREXA ZYDIS* puede disolverse en agua, café, leche, jugo de naranja o jugo de manzana justo antes de ser administrado.

PRESENTACIONES:

ZYPREXA* Tabletas 5 mg. Caja con 14 tabletas.

ZYPREXA* Tabletas 10 mg. Caja con 7 y 14 tabletas.

ZYPREXA ZYDIS* 5 mg. Caja con 14 tabletas dispersables.

ZYPREXA ZYDIS* 10 mg. Caja con 14 tabletas dispersables.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

Protéjase de la luz y la humedad.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx o mx_farmacovigilancia@lilly.com

ZYPREXA* Tabletas:

Hecho en Puerto Rico por:

Lilly del Caribe, Inc.

65th Infantry Road, Km 12.6, PR00985
Carolina, Puerto Rico.

Acondicionado por:

Eli Lilly y Compañía de México, S. A. de C. V.

Calz. de Tlalpan No. 2024, Col. Campestre Churubusco
C.P. 04200, Deleg. Coyoacán, D.F., México.

o

Boehringer Ingelheim Promeco, S. A. de C. V.

Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocan, C.P. 16090 Deleg. Xochimilco, D.F., México.

Importado y distribuido por:

Eli Lilly y Compañía de México, S. A. de C. V.

Calz. de Tlalpan No. 2024, Col. Campestre Churubusco
C.P. 04200, Deleg. Coyoacán, D.F. México.

Reg. Núm 236M97, SSA IV

ZYPREXA ZYDIS*:

Hecho en Reino Unido por:

Catalent U.K. Swindon Zydis Ltd

Frankland Road, Blagrove, Swindon
Wiltshire SN5 8RU, Reino Unido.

Acondicionado en:

Lilly, S. A.

Avenida de la Industria 30, 28108 Alcobendas
Madrid, España.

Distribuido por:

ELI LILLY Y COMPAÑÍA DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Calz. de Tlalpan No. 2024, Col. Campestre Churubusco, C.P. 04200, Deleg. Coyoacán, D.F., México.

Reg. Núm. 556M2005, SSA IV

143300415H0010, 133300415C0116

CDS. 24-Sep-2012

* Marca registrada