FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

ZYTIGA® Tabletas:
Cada TABLETA contiene:
Acetato de abiraterona 250 mg y 500 mg
Excipiente cbp

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

ZYTIGA® está indicado en:
En el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico de alto riesgo que no han recibido tratamiento hormonal (CPmHN) o en pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonosensible (CPmHS) de alto riesgo de reciente diagnóstico en combinación con prednisona o prednisolona y terapia de deprivación androgénica (TDA).

El tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que son asintomáticos o con síntomas leves después del fracaso de la terapia de privación androgénica, indicado en combinación con prednisona o prednisolona.

El tratamiento de cáncer de próstata avanzado metastásico (cáncer de próstata resistente a la castración) en pacientes que han recibido una quimioterapia previa con un taxano, indicado en combinación con prednisona o prednisolona.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Introducción General: Tras la administración de acetato de abiraterona, la farmacocinética de abiraterona y de acetato de abiraterona se ha estudiado en sujetos sanos, pacientes con cáncer de próstata avanzado metastásico y sujetos sin cáncer con insuficiencia hepática o renal. Acetato de abiraterona se convierte rápidamente in vivo en abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos (ver Propiedades farmacodinámicas-Mecanismo de acción).
Absorción: Tras la administración oral de acetato de abiraterona en ayunas, el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima de abiraterona es aproximadamente 2 horas.
La administración de acetato de abiraterona con alimentos, en comparación con la administración en ayunas, resulta en un aumento de hasta 17 veces en la exposición sistémica media de abiraterona, dependiendo del contenido graso de los alimentos. Dada la variación normal en el contenido y la composición de los alimentos, la administración de ZYTIGA® con alimentos tiene el potencial de resultar en exposiciones muy variables. Por lo tanto, ZYTIGA® no se debe tomar con alimentos. ZYTIGA® se debe tomar al menos dos horas después de comer y no se debe ingerir ningún alimento por lo menos una hora después de tomar ZYTIGA®. Las tabletas se deben tragar enteras con agua (ver Dosis y vía de administración).

Distribución y unión a proteínas: La unión a proteínas plasmáticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es de 99.8%. El volumen aparente de distribución es de aproximadamente 5630 L, lo que sugiere que abiraterona se distribuye extensamente a los tejidos periféricos.

Metabolismo: Tras la administración oral de 14C-acetato de abiraterona como cápsulas, acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona, la cual experimenta entonces un metabolismo que incluye sulfatación, hidroxilación y oxidación principalmente en el hígado. La mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente 92%), se encuentra en forma de metabolitos de abiraterona. De 15 metabolitos detectables, los dos metabolitos principales, sulfato de abiraterona y N-óxido de sulfato de abiraterona, representan cada uno aproximadamente 43% de la radiactividad total.

Eliminación: La vida media de abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15 horas, con base en datos de sujetos sanos. Tras la administración oral de 14C-acetato de abiraterona, aproximadamente 88% de la dosis radiactiva se recupera en las heces y aproximadamente 5% en la orina. Los principales compuestos presentes en las heces son acetato de abiraterona inalterado y abiraterona (aproximadamente 55% y 22% de la dosis administrada, respectivamente).

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: Se comparó la farmacocinética de abiraterona en pacientes con enfermedad renal terminal en un esquema estable de hemodiálisis contra sujetos control pareados con función renal normal. La exposición sistémica a abiraterona después de una dosis oral única de 1000 mg no aumentó en pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis.
La administración de ZYTIGA® en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal severa, no requiere una reducción de la dosis (ver Dosis y vía de administración-Insuficiencia renal).
Insuficiencia hepática: Se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh, respectivamente) y en sujetos control sanos. La exposición sistémica a abiraterona después de una dosis oral única de 1000 mg aumentó en aproximadamente 11% y 260% en sujetos con insuficiencia hepática preexistente leve y moderada, respectivamente. La media de la vida media de abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en sujetos con insuficiencia hepática leve y aproximadamente a 19 horas en sujetos con insuficiencia hepática moderada. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática preexistente leve. No existen datos sobre la seguridad clínica y eficacia de la administración de múltiples dosis de acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (Child-Pugh Clase B o C). No se puede predecir un ajuste de dosis. ZYTIGA® debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada sólo si el beneficio supera claramente el posible riesgo (ver Dosis y vía de administración – Insuficiencia hepática y Precauciones generales – Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática). ZYTIGA® no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave. Para pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento con ZYTIGA®, es posible que se requiera interrumpir el tratamiento y ajustar la dosis (ver Dosis y vía de administración – Insuficiencia hepática y Precauciones generales – Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática).

Efectos sobre el intervalo QT: En un estudio de seguridad cardiovascular en pacientes con cáncer de próstata metastásico avanzado, no hubo efectos significativos de acetato de abiraterona sobre el intervalo QT/QTc cardiaco.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Otros antagonistas hormonales y agentes relacionados,
Código ATC: L02BX03.

Mecanismo de acción: Acetato de abiraterona (ZYTIGA®) se convierte in vivo en abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos. Específicamente, abiraterona inhibe de forma selectiva la enzima 17α-hidroxilasa/C17, 20-liasa (CYP17). Esta enzima se expresa y es necesaria para la biosíntesis de andrógenos en tejidos tumorales testiculares, suprarrenales y prostáticos. Cataliza la conversión de pregnenolona y progesterona a precursores de testosterona: DHEA y androstenediona respectivamente por 17α-hidroxilación y escisión de la unión C17, 20. La inhibición de CYP17 también da como resultado un incremento en la producción de mineralocorticoides producidos por las suprarrenales (ver Precauciones generales – Hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos por exceso de mineralocorticoides).

El carcinoma prostático sensible a andrógenos responde al tratamiento que disminuye los niveles de andrógenos. Las terapias de deprivación androgénica, tales como el tratamiento con agonistas LHRH o la orquiectomía, disminuyen la producción androgénica en los testículos, pero no afectan la producción androgénica por las suprarrenales o en el tumor. El tratamiento con ZYTIGA® disminuye la testosterona sérica a niveles indetectables (usando pruebas comerciales) al administrarse con agonistas LHRH (u orquiectomía).

Efectos farmacodinámicos: ZYTIGA® disminuye la testosterona y otros andrógenos séricos a niveles menores que aquellos alcanzados con el uso de agonistas de LHRH solos o por orquiectomía. Esto resulta de la inhibición selectiva de la enzima CYP17 necesaria para la biosíntesis de andrógenos. El antígeno prostático específico (APE) sirve como un biomarcardor en pacientes con cáncer de próstata. En un estudio clínico Fase 3 de pacientes que fallaron con quimioterapia previa con taxanos, 38% de los pacientes tratados con ZYTIGA®, contra 10% de los pacientes tratados con placebo, tuvieron al menos una disminución del 50% en los niveles de APE desde la basal.

Uso de espironolactona: A los pacientes en los estudios clínicos fundamentales con ZYTIGA® no se les permitió usar espironolactona, ya que espironolactona se une al receptor de andrógenos y puede aumentar los niveles de APE.

Estudios clínicos: La eficacia de ZYTIGA® se estableció en tres estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo, multicéntricos, Fase 3 (estudios 3011, 302 y 301) en pacientes con cáncer de próstata metastásico sin tratamiento hormonal previo y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

El estudio 3011 incluyó pacientes recién diagnosticados (dentro de 3 meses de la aleatorización) con CPmHN que tenían factores pronósticos de alto riesgo. El pronóstico de alto riesgo se definió como tener al menos 2 de los siguientes 3 factores de riesgo: (1) escala de Gleason de ≥ 8; (2) presencia de 3 o más lesiones en escaneo óseo; (3) presencia de metástasis visceral medible (excluyendo enfermedad de los ganglios linfáticos). En el brazo de activo, se administró ZYTIGA® a una dosis de 1000 mg diarios en combinación con dosis baja de prednisona o prednisolona 5 mg una vez al día, además de TDA (agonista de LHRH u orquiectomía), que fue el estándar de tratamiento de atención. Los pacientes en el brazo control recibieron TDA y placebos tanto para ZYTIGA® como para prednisona.

El estudio 302 incluyó pacientes que eran asintomáticos o ligeramente sintomáticos y no habían recibido quimioterapia previa, mientras que el estudio 301 incluyó pacientes que recibieron quimioterapia previa conteniendo un taxano. En ambos estudios los pacientes estaban usando un agonista LHRH o fueron previamente tratados con orquiectomía. En los brazos de tratamiento activo, se administró ZYTIGA® a una dosis de 1000 mg diariamente en combinación con una dosis baja de prednisona o prednisolona 5 mg dos veces al día. Los pacientes control recibieron placebo y una dosis baja de prednisolona o prednisona 5 mg dos veces al día.
Debido a los cambios en la concentración sérica de APE no siempre predicen el beneficio clínico, en todos los estudios los pacientes se mantuvieron con ZYTIGA® hasta que se cumplieron los criterios de suspensión como se especifica para cada estudio a continuación.

Estudio 3011 (pacientes con cáncer de próstata metastásico de alto riesgo que no han recibido tratamiento hormonal (CPmHN) o cáncer de próstata hormonosensible (CPmHS) recientemente diagnosticados:

En el estudio 3011, (n = 1199), la mediana de edad de los pacientes inscritos fue de 67 años. El estatus de desempeño ECOG fue de 0 o 1 para el 97% de los pacientes. Los pacientes con hipertensión no controlada, enfermedad cardiaca significativa, o NYHA Clase II o falla cardiaca más severa fueron excluidos. Los criterios de evaluación de eficacia co-principales fueron supervivencia global (SG) y supervivencia libre de progresión radiográfica (SLPr). La mediana de la escala basal de dolor, como se midió por el Formato Corto de Inventario de Dolor Breve (BPI-SF) fue de 2.0 tanto en el grupo de tratamiento como en el de placebo. Además de los criterios de evaluación co-principales medidos, también se evaluó el beneficio utilizando el tiempo a eventos relacionados con el esqueleto (ERE), el tiempo a terapia subsecuente para cáncer de próstata, el tiempo al inicio de quimioterapia, el tiempo a progresión del dolor y el tiempo a la progresión de APE.

En el estudio 3011, el tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, el retiro de la autorización, la ocurrencia de toxicidad inaceptable, o la muerte.

La supervivencia libre de progresión radiográfica se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la ocurrencia de progresión radiográfica o la muerte por cualquier causa. La progresión radiográfica incluyó progresión por escaneo óseo (de acuerdo con PCWG2 modificado) o la progresión de lesiones de tejido blando por CT o MRI (de acuerdo con RECIST 1.1).

En el análisis SLPr planeado hubo 593 eventos; 239 (40.0%) de los pacientes tratados con ZYTIGA® y 354 (58.8%) de los pacientes tratados con placebo tuvo evidencia radiográfica de progresión o había muerto. Se observó una diferencia importante en SLPr entre los grupos de tratamiento (ver Tabla 1 y Figura 1).

Tabla 1. Supervivencia radiográfica libre de progresión – Análisis estratificado; población con intención de tratamiento (estudio PCR3011)

Nota: + = observación censurada, NE = no estimable. La progresión radiográfica y la muerte se consideran al definir el evento SLPr. AA-P = sujetos que recibieron acetato de abiraterona y prednisona.

ª El valor p es de una prueba de rango log estratificada por la escala ECOG PS (0/1 o 2) y visceral (ausente o presente).

b El índice de riesgo es de un modelo estratificado de riesgos proporcionales. El índice de riesgo < 1 favorece AA-P.

FIGURA 1. Curva Kaplan Meier de supervivencia radiográfica libre de progresión; población con intención tratamiento (estudio PCR3011)

En el primer análisis interino planeado (AI-1) de supervivencia global, habían ocurrido cuatrocientas seis (406; 47.7% del total de muertes requerido en el análisis final) muertes (169 sujetos en el grupo AA-P y 237 sujetos en el grupo placebo). Se observó una mejora estadísticamente significativa en SG a favor de AA-P más TDA con una reducción del 38% en el riesgo de muerte (HR=0.621; IC 95%: 0.509, 0.756) comparado con placebo más TDA. La mediana de supervivencia no se alcanzó en el grupo AA-P contra 34.7 meses en el grupo placebo (p < 0.0001, cruzando el límite pre-especificado para SG en el análisis interino 1 de 0.010) (ver Tabla 2 y Figura 2). Se procedió a la apertura del ciego con base en la magnitud del beneficio clínico observado y a los pacientes en el grupo de placebo se les ofreció tratamiento con ZYTIGA®. La supervivencia siguió siendo monitoreada después de este AI.

Tabla 2. Supervivencia global, análisis estratificado; población con intención de tratamiento

(estudio PCR3011)

Nota: + = observación censurada, NE = no estimable. AA-P = sujetos que recibieron acetato de abiraterona y prednisona.

ª El valor p es de una prueba de rango log estratificada por la escala ECOG PS (0/1 o 2) y visceral (ausente o presente).

b El índice de riesgo es de un modelo estratificado de riesgos proporcionales. El índice de riesgo <1 favorece AA-P.

Figura 2. Curva Kaplan-Meier de supervivencia global; población con intención de tratamiento

(estudio (PCR3011)

Los análisis de subgrupo consistentemente favorecen el tratamiento con ZYTIGA® (ver Figura 3).

Figura 3. Supervivencia global por subgrupo; población con intención de tratamiento (estudio PCR3011)

Además de las mejoras observadas en la supervivencia global y SLPr, se demostró el beneficio para ZYTIGA® frente al tratamiento con placebo en todas las mediciones secundarias de criterios de evaluación definidos prospectivamente de la siguiente manera:

Tiempo a evento relacionado con el esqueleto (ERE): Hubo una reducción del 30% en el riesgo de eventos relacionados con el esqueleto (HR = 0.703; IC 95%: [0.539, 0.916] p < 0.0086). La mediana del tiempo a ERE no ha sido alcanzada para el brazo de estudio de ZYTIGA® o placebo.

Tiempo a progresión de APE basado en los criterios PCWG2: La mediana de tiempo a progresión de APE fue de 33.2 meses para los pacientes que recibieron ZYTIGA® y de 7.4 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR = 0.299; IC 95%: [0.255, 0.352], p < 0.0001).

Tiempo a la terapia subsecuente: La mediana de tiempo a la terapia subsecuente al momento del análisis interino no se alcanzó para los pacientes que recibieron ZYTIGA® y fue de 21.6 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR = 0.415; IC 95%: [0.346, 0.497], p < 0.0001).

Tiempo al inicio de la quimioterapia: La mediana de tiempo a inicio de la quimioterapia no se alcanzó para los pacientes que recibieron ZYTIGA® y fue de 38.9 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR = 0.443; IC 95%: [0.349, 0.561], p < 0.0001).

Tiempo a la progresión del dolor: La mediana de tiempo a la progresión del dolor no se alcanzó para los pacientes que recibieron ZYTIGA® y fue de 16.6 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR = 0.695; IC 95%: [0.583, 0.829], p < 0.0001).

La mayoría de los criterios de evaluación exploratorios favorecieron el tratamiento con acetato de abiraterona y prednisona (AA-P) sobre el placebo. Se observó una mejora estadísticamente significativa en SG específica de cáncer de próstata para el tratamiento AA-P comparado con el de placebo (HR = 0.547, p < 0.0001). Una respuesta confirmada de APE se observó en el 91.0% de los sujetos en el grupo AA-P y 66.8% de los sujetos en el grupo placebo (riesgo relativo = 1.362; p < 0.0001). La tasa de respuesta global (respuesta completa más parcial) en sujetos con una enfermedad medida en la basal fue significativamente mayor en el grupo AA-P comparado con aquellos en el grupo placebo (p = 0.0002).

Las mediciones de los análisis de tiempo a degradación del resultado reportado por el paciente (RRP) demostraron consistentemente que el tratamiento con AA-P retrasó la degradación y la progresión del dolor, estado funcional, fatiga y calidad de vida asociada con la salud. Con base en el cambio desde la basal usando un modelo de medidas repetidas de efecto mixto, se observaron diferencias estadísticamente significativas entre AA-P y placebo tan pronto como en el Ciclo 2 y se mantuvieron a lo largo del estudio.

Estudio 302 (pacientes asintomáticos o ligeramente sintomáticos que no habían recibido quimioterapia previa): En el estudio 302, (n = 1088) la mediana de la edad de los pacientes incluidos fue de 71 años para los pacientes tratados con ZYTIGA® más prednisona o prednisolona y 70 años para los pacientes tratados con placebo más prednisona o prednisolona. El estado de desempeño ECOG fue de 0 para el 76% de los pacientes, y de 1 para el 24% de los pacientes en ambos brazos. Se excluyeron pacientes con metástasis visceral. Las variables de eficacia co-primaria fueron la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión radiográfica (SLPr). La evaluación del dolor basal fue de 0-1 (asintomático), en el 66% de los pacientes y 2-3 (ligeramente sintomático) en 26% de los pacientes, según la definición del Formato Corto de Inventario de Dolor Breve (peor dolor en las últimas 24 horas). Además de las medidas de variables co-primarias, el beneficio también se evaluó utilizando el tiempo al uso de opiáceos para el dolor oncológico, el tiempo al inicio de la quimioterapia citotóxica, el tiempo al deterioro en el estado de desempeño ECOG ≥1 punto y el tiempo a la progresión de APE basado en los criterios del Grupo de Trabajo de Cáncer de Próstata-2 (PCWG2).

En el estudio 302, los tratamientos fueron suspendidos en el momento de la progresión clínica inequívoca. Los tratamientos también podrían suspenderse en el momento de la progresión radiográfica confirmada a la discreción del investigador.
La supervivencia libre de progresión radiográfica fue evaluada con el uso de estudios de imágenes secuenciales como se define en los criterios del PCWG2 (por lesiones en los huesos) y el criterio modificado del Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) (para lesiones de tejidos blandos). El análisis de SLPr utilizó una revisión radiográfica centralizada de la progresión.
En el análisis planificado de SLPr hubo 401 eventos, 150 (28%) de los pacientes tratados con ZYTIGA® y 251 (46%) de los pacientes tratados con placebo tenían evidencia radiográfica de progresión o habían fallecido. Se observó una diferencia significativa en SLPr entre los grupos de tratamiento (ver Tabla 3 y Figura 4).

Tabla 3. Estudio 302: Supervivencia libre de progresión radiográfica de los pacientes tratados ya sea con ZYTIGA® o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más agonistas del LHRH u orquiectomía previa

NE = No estimado.

* El valor de p es derivado de una prueba de rango log estratificada por puntuación basal del ECOG (0 o 1).

** Índice de riesgo (HR) < 1 favorece a ZYTIGA®.

Figura 4. Curva Kaplan Meier de supervivencia libre de progresión radiográfica en pacientes tratados ya sea con ZYTIGA® o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más agonistas LHRH u orquiectomía previa

Sin embargo, se continuó la recolección de datos de los sujetos hasta la fecha del segundo análisis interino de Supervivencia Global (SG). La revisión radiográfica del investigador de (SLPr) llevada a cabo como un análisis de sensibilidad de seguimiento se presenta en la Tabla 4 y Figura 5.
Seiscientos siete (607) sujetos tuvieron progresión radiográfica o murieron: 271 (50%) en el grupo de acetato de abiraterona y 336 (62%) en el grupo placebo. El tratamiento con acetato de abiraterona disminuyó el riesgo de progresión radiográfica o muerte en un 47% comparado con placebo (HR = 0.530; IC 95%: [0.451, 0.623]; p < 0.0001). La mediana de SLPr fue de 16.5 meses en el grupo de acetato de abiraterona y 8.3 meses en el grupo placebo.

Tabla 4. Estudio 302: Supervivencia libre de progresión radiográfica de los pacientes tratados ya sea con ZYTIGA® o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos del LHRH u orquiectomía previa (al segundo análisis interino de SG-Revisión del investigador)

* El valor de p es derivado de una prueba de rango log estratificada por puntuación basal de ECOG (0 o 1).

** Índice de riesgo (HR) < 1 favorece a ZYTIGA®.

Figura 5. Curva Kaplan Meier de supervivencia libre de progresión radiográfica en pacientes tratados ya sea con ZYTIGA® o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos LHRH u orquiectomía previa (segundo análisis interino de SG-Revisión del investigador)

Se llevó a cabo un análisis interino (AI) planeado de supervivencia global después de observar 333 muertes. Se retiró el ciego al estudio con base en la magnitud del beneficio clínico observado y a los pacientes en el grupo placebo se les ofreció el tratamiento con ZYTIGA®. La supervivencia global fue mayor para ZYTIGA® que, para placebo, con una reducción de 25% en el riesgo de muerte (HR = 0.752; IC 95%: [0.606, 0.934], p = 0.0097), pero la SG no había madurado y los resultados interinos no cumplieron con el límite de detención pre-especificado para significancia estadística (ver Tabla 5). Se continuó dando seguimiento a la supervivencia después de este AI.

El análisis final planeado para SG se realizó después de que se observaron 741 muertes (mediana de seguimiento de 49 meses). El sesenta y cinco por ciento (354 de 546) de los pacientes tratados con ZYTIGA®, en comparación con 71% (387 de 542) de los pacientes tratados con placebo habían fallecido. Se demostró un beneficio SG estadísticamente significativo a favor del grupo tratado con ZYTIGA® con una reducción de 19.4% del riesgo de muerte (HR = 0.806; IC 95%: [0.697, 0.931], p = 0.0033) y una mejoría en la mediana de SG de 4.4 meses (ZYTIGA® 34.7 meses, placebo 30.3 meses) (ver la Tabla 5 y la Figura 6). Esta mejoría se demostró a pesar de que el tratamiento subsecuente fuera común, sin importar si los pacientes en un principio habían recibido acetato de abiraterona o placebo. Los tratamientos subsecuentes en los grupos de acetato de abiraterona y placebo incluyeron acetato de abiraterona, 69 (13%) y 238 (44%); docetaxel, 311 (57%) y 331 (61%); cabazitaxel, 100 (18%) y 105 (19%); y enzalutamida 87 (16%) y 54 (10%) pacientes, respectivamente.

Tabla 5. Estudio 302: Supervivencia global de pacientes tratados ya sea con ZYTIGA® o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más agonistas LHRH u orquiectomía previa

* El valor de p es derivado de una prueba de rango log estratificada por puntuación basal de ECOG (0 o 1).

** Índice de riesgo (HR) < 1 favorece a ZYTIGA®.

Figura 6. Curva Kaplan Meier de supervivencia en pacientes tratados ya sea con ZYTIGA® o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más agonistas LHRH u orquiectomía previa, análisis final

Los análisis de subgrupo favorecen de forma consistente el tratamiento con ZYTIGA® (ver la Figura 7).

Figura 7. Supervivencia global por subgrupo: Índice de riesgo e Intervalo de confianza del 95%

AA = ZYTIGA®; ALK-P = Fosfatasa alcalina; BPI = Inventario de dolor breve; IC = Intervalo de confianza; ECOG = Valoración del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group; HR = Índice de riesgo; LDH = Deshidrogenasa láctica; N.A. = Norte América; NE = No evaluable.

Además de las mejoras observadas en la supervivencia global y SPLr, se demuestran los beneficios para el tratamiento con ZYTIGA® frente a placebo en todas las mediciones secundarias de criterios de valoración prospectivamente definidas de la siguiente manera:
Tiempo de progresión del APE basado en los criterios PCWG2: La mediana del tiempo a la progresión de APE fue de 11.1 meses para los pacientes que recibieron ZYTIGA® y 5.6 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR = 0.488; IC 95%: [0.420, 0.568], p < 0.0001). El tiempo a la progresión de APE fue de aproximadamente el doble con tratamiento con ZYTIGA® (HR = 0.488). La proporción de sujetos con una respuesta APE confirmada fue mayor en el grupo de ZYTIGA® que en el grupo placebo (62% contra 24%, p < 0.0001).

Tiempo hasta el uso de opiáceos para el dolor oncológico: La mediana de tiempo hasta el uso de opiáceos para el dolor del cáncer de próstata en el momento del análisis final fue de 33.4 meses en los pacientes que recibieron ZYTIGA® y de 23.4 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR = 0.721; IC 95%: [0.614, 0.846], p = < 0.0001).

Tiempo de inicio de quimioterapia citotóxica: La mediana del tiempo de inicio de quimioterapia citotóxica fue de 25.2 meses para los pacientes que recibieron ZYTIGA® y 16.8 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR = 0.580; IC 95%: [0.487, 0.691], p < 0.0001).

Tiempo de deterioro en la puntuación ECOG de desempeño en ≥ 1 punto: La mediana del tiempo del deterioro en la puntuación ECOG de desempeño ≥ 1 punto fue de 12.3 meses para los pacientes que recibieron ZYTIGA® y 10.9 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR = 0.821; IC 95%: [0.714, 0.943], p = 0.0053).

Las siguientes variables del estudio demostraron una ventaja estadísticamente significativa a favor del tratamiento con ZYTIGA®:

Respuesta objetiva: La respuesta objetiva se definió como la proporción de sujetos con enfermedad medible que alcanzaron una respuesta completa o parcial de acuerdo a los criterios RECIST (se requirió un tamaño de nodo de los ganglios linfáticos basal de ≥ 2 cm para ser considerado una lesión objetivo). La proporción de sujetos con enfermedad basal medible que tuvieron una respuesta objetiva fue del 36% en el grupo de ZYTIGA® y el 16% en el grupo placebo (p < 0.0001).

Dolor: El tratamiento con ZYTIGA® redujo significativamente el riesgo de progresión del promedio de intensidad del dolor en un 18% en comparación con placebo (p = 0.0490). La mediana del tiempo a la progresión fue de 26.7 meses en el grupo ZYTIGA® y 18.4 meses en el grupo placebo.
Tiempo a la degradación en la FACT-P (puntuación total): El tratamiento con ZYTIGA® disminuyó el riesgo de degradación FACT-P (puntuación total) en un 22% en comparación con placebo (p = 0.0028). La mediana del tiempo de degradación en el FACT-P (puntuación total) fue de 12.7 meses en el grupo ZYTIGA® y 8.3 meses en el grupo placebo.
Estudio 301 - Pacientes que han recibido quimioterapia previa: Once por ciento de los pacientes incluidos en el estudio 301 tuvieron una puntuación de desempeño ECOG de 2; 70% tuvieron evidencia radiográfica de la progresión de la enfermedad con o sin progresión de APE; 70% habían recibido una quimioterapia citotóxica previa y 30% recibieron dos. La metástasis hepática estuvo presente en 11% de los pacientes tratados con ZYTIGA®.
Se recomendó que los pacientes siguieran tomando sus fármacos de estudio hasta que hubiera progresión de APE (incremento confirmado del 25% respecto al valor basal/nadir del paciente), junto con la progresión radiográfica definida por protocolo y la progresión sintomática o clínica. La variable primaria de eficacia fue la supervivencia global.

En un análisis planeado, que se llevó a cabo posterior a 552 muertes observadas, 42% (333 de 797) de los pacientes tratados con ZYTIGA®, comparado con 55% (219 de 398) de los pacientes tratados con placebo, habían muerto. Se observó una mejoría estadísticamente significativa en la mediana de supervivencia global en los pacientes tratados con ZYTIGA® (ver Tabla 6 y Figura 8). Se realizó un análisis actualizado de supervivencia cuando se observaron 775 muertes (97% del número planeado de muertes para el análisis final). Los resultados de este análisis actualizado de supervivencia fueron consistentes con aquellos del análisis primario de supervivencia (ver Tabla 3).

Tabla 6. Estudio 301: Supervivencia global en pacientes tratados ya sea con ZYTIGA® o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más agonista LHRH u orquiectomía previa

* Índice de riesgo < 1 favorece ZYTIGA®.

En todos los momentos de evaluación después de los primeros meses de iniciar el tratamiento, una mayor proporción de los pacientes tratados con ZYTIGA® se encontraban vivos comparado con la proporción de pacientes tratados con placebo (ver Figura 8).

Figura 8. Curva Kaplan Meier de supervivencia en pacientes tratados ya sea con ZYTIGA® o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más agonistas LHRH u orquiectomía previa

El análisis de supervivencia por subgrupos demostró un beneficio consistente en supervivencia para el tratamiento con ZYTIGA® (ver Figura 9).

Figura 9. Supervivencia global por subgrupos: Índice de riesgo e intervalo de confianza del 95%

AA = ZYTIGA®; ALK-P = fosfatasa alcalina; BPI = Inventario de dolor breve; IC = Intervalo de confianza; ECOG = Valoración del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group; HR = índice de riesgo; LDH = Deshidrogenasa láctica; N.A. = Norte América; NE = No evaluable.

Además del incremento observado en la supervivencia global, todas las variables secundarias del estudio favorecieron a ZYTIGA® y fueron estadísticamente significativas después de ajustar para pruebas múltiples como sigue:
Los pacientes que recibieron ZYTIGA® demostraron una tasa de respuesta significativamente mayor de APE total (definida como una reducción de la basal de ≥ 50%), comparado con pacientes recibiendo placebo: 38% contra 10%, p < 0.0001.
En todos los momentos de evaluación después de los primeros meses de iniciar el tratamiento, una mayor proporción de los pacientes tratados con ZYTIGA® se encontraban vivos comparado con la proporción de pacientes tratados con placebo (ver Figura 8).

La mediana del tiempo a la progresión del APE fue de 10.2 meses para los pacientes tratados con ZYTIGA® y 6.6 meses para los pacientes tratados con placebo (HR = 0.580; IC 95%: [0.462, 0.728], p < 0.0001).
La mediana de supervivencia libre de progresión radiográfica fue de 5.6 meses para los pacientes tratados con ZYTIGA® y 3.6 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR = 0.673; IC 95%: [0.585, 0.776], p < 0.0001).
Dolor: La proporción de pacientes con paliación del dolor fue estadística y significativamente mayor en el grupo de ZYTIGA® que en el grupo de placebo (44% contra 27%, p = 0.0002). Un respondedor para la paliación del dolor se definió como un paciente que experimentó al menos una reducción del 30% desde la basal en la peor puntuación BPI-SF de intensidad de dolor en las últimas 24 horas sin incremento en la puntuación de uso de analgésicos, en dos evaluaciones consecutivas separadas por cuatro semanas. Solo los pacientes con una puntuación basal de dolor ≥ 4 y al menos una puntuación del dolor post-basal fueron analizados (n = 512) para efectos de paliación del dolor.

Una menor proporción de pacientes tratados con ZYTIGA® tuvo una progresión de dolor comparado con pacientes tomando placebo en 6 (22% contra 28%), 12 (30% contra 38%) y 18 meses (35% contra 46%). La progresión de dolor fue definida como un incremento de ≥ 30% desde la basal en la peor puntuación BPI-SF de intensidad de dolor en las 24 horas previas sin una disminución en la puntuación de uso de analgésicos observada en dos visitas consecutivas, o un incremento de ≥ 30% en la puntuación de uso de analgésicos observada en dos visitas consecutivas. El tiempo para la progresión del dolor en el percentil 25 fue de 7.4 meses en el grupo ZYTIGA®, frente a 4.7 meses en el grupo placebo.

Eventos óseos relacionados: Una proporción menor de pacientes en el grupo de ZYTIGA® tuvo eventos relacionados con el esqueleto en comparación con el grupo de placebo a los 6 meses (18% contra 28%), 12 meses (30% contra 40%) y 18 meses (35% contra 40%). El tiempo para el primer evento relacionado con el esqueleto en el percentil 25 en el grupo de ZYTIGA® fue el doble que la del grupo de control en 9.9 meses frente a 4.9 meses. Un evento relacionado con el esqueleto se definió como una fractura patológica, compresión de la médula espinal, radiación paliativa al hueso, o cirugía ósea.

CONTRAINDICACIONES:

Embarazo: ZYTIGA® está contraindicado en mujeres embarazadas o con potencial de embarazarse (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia - Embarazo).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: ZYTIGA® está contraindicado en mujeres que están embarazadas o con potencial de embarazarse (ver Contraindicaciones).
No existen datos en humanos sobre el uso de ZYTIGA® en el embarazo y ZYTIGA® no debe usarse en mujeres en edad reproductiva. Se espera que el uso materno de un inhibidor del CYP17 produzca cambios en los niveles hormonales que puedan afectar el desarrollo del feto (ver Propiedades farmacodinámicas – Mecanismo de acción y Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad – Toxicología reproductiva).

No se sabe si abiraterona o sus metabolitos están presentes en el semen. Se requiere el uso de condón si el paciente tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada. Si el paciente tiene relaciones sexuales con una mujer en edad reproductiva, se requiere del uso de condón combinado con algún otro método anticonceptivo efectivo.

Lactancia: ZYTIGA® no está indicado para su uso en mujeres.

Se desconoce si el acetato de abiraterona o sus metabolitos son excretados en la leche materna humana.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: A lo largo de esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se consideran razonablemente asociados con el uso de acetato de abiraterona basado en la evaluación integral de la información de eventos adversos disponible. No se puede establecer una relación causal confiable con acetato de abiraterona en casos individuales. Además, como los estudios clínicos son llevados a cabo bajo condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no pueden ser directamente comparados con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

En un análisis de reacciones adversas de estudios compuestos de Fase 3 con ZYTIGA®, las reacciones adversas observadas en ≥ 10% de los pacientes fueron edema periférico, hipopotasemia, infección de vías urinarias y aumento de alanino aminotransferasa y/o aumento de aspartato aminotransferasa.

ZYTIGA® puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos como una consecuencia farmacodinámica de su mecanismo de acción. En estudios Fase 3 se observaron efectos mineralocorticoides esperados con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ZYTIGA® frente a los pacientes tratados con placebo: hipopotasemia 18% contra 8%, hipertensión 22% contra 16% y retención de líquidos (edema periférico) 23% contra 17%, respectivamente. En los pacientes tratados con ZYTIGA® se observó hipopotasemia grado 3 y 4 en 6% y 2% de los pacientes, se observó hipertensión grado 3 y 4 en 8% y 5% de los pacientes y se observó edema de retención de líquidos grado 3 y 4 en 1% y 1% de los pacientes, respectivamente. Los efectos mineralocorticoides generalmente se manejaron médicamente de forma exitosa. El uso concomitante de un corticosteroide disminuye la incidencia y severidad de estas reacciones adversas (ver Precauciones generales - Hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos por exceso de mineralocorticoides).

En un estudio Fase 3 de pacientes con CPmHN o CPmHS de alto riesgo recién diagnosticado (Estudio 3011) quienes estaban recibiendo y permanecieron con TDA (un agonista de hormona liberadora de hormona luteinizante [LHRH] u orquiectomía), ZYTIGA® se administró a una dosis de 1000 mg diariamente en combinación con una dosis baja de prednisona (5 mg diariamente) y TDA en el brazo activo del tratamiento; se administró TDA y placebo a los pacientes control. La mediana de duración del tratamiento con ZYTIGA® fue de 24 meses.

Las reacciones adversas que ocurrieron en una tasa de ≥ 1% (todos los grados) se muestran en la Tabla 7:

Tabla 7. Reacciones adversas en ≥ 1% de los pacientes en el Estudio 3011ª

a Todos los pacientes estaban recibiendo un agonista LHRH o se habían sometido a una orquiectomía.

b n = pacientes evaluados para seguridad.

En un estudio Fase 3 de pacientes con cáncer de próstata avanzado metastásico (estudio 301) que se encontraban usando un agonista LHRH o fueron tratados previamente con orquiectomía, se administró ZYTIGA® a una dosis de 1000 mg en combinación con una dosis baja de prednisona o prednisolona (10 mg diariamente) en el brazo del tratamiento activo; se administró placebo más una dosis baja de prednisona o prednisolona (10 mg diariamente) a los pacientes control. Los pacientes incluidos eran intolerantes o habían fallado a hasta dos esquemas previos de quimioterapia, uno de los cuales contenía un taxano. La duración promedio del tratamiento con ZYTIGA® fue de 8 meses.

Las reacciones adversas que ocurrieron en una tasa de ≥ 1% (todos los grados) se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8. Reacciones Adversas en ≥ 1% de los pacientes en el Estudio 301a

a Todos los pacientes estaban recibiendo un agonista LHRH o se habían sometido a una orquidectomía.

b n = pacientes evaluados para seguridad.

c Fracturas incluye todas las fracturas con excepción de fracturas patológicas.

d Insuficiencia cardiaca incluye también insuficiencia cardiaca congestiva, falla del ventrículo izquierdo y disminución de la fracción de eyección.

En un segundo estudio clínico controlado con placebo, multicéntrico, Fase 3 (estudio 302), en pacientes asintomáticos, o con síntomas leves, que no han recibido quimioterapia, con cáncer de próstata metastásico avanzado que estuvieron utilizando un agonista LHRH o fueron previamente tratados con orquiectomía, ZYTIGA® fue también administrado a dosis de 1000 mg diariamente en combinación con una dosis baja de prednisona o prednisolona 10 mg diariamente en el brazo de tratamiento activo. Se administró placebo y bajas dosis de prednisona o prednisolona (10 mg diariamente) a los pacientes control. La duración promedio del tratamiento con ZYTIGA® en el estudio 302 fue de 13.8 meses.
Las reacciones adversas que ocurrieron en una tasa de ≥ 1% (todos los grados) se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9. Reacciones adversas en ≥ 1% de los pacientes en un estudio 302a

a Todos los pacientes estaban recibiendo un agonista LHRH o se habían sometido a una orquiectomía.

b n = pacientes evaluados para seguridad.

Las reacciones adversas más frecuentes que dieron como resultado la descontinuación del medicamento en los datos combinados de estudios de Fase 3 fueron incremento de la alanina aminotransferasa, incremento de aspartato aminotransferasa e hipopotasemia (cada una en < 1% de los pacientes que tomaron ZYTIGA®).

La reacción adversa, insuficiencia suprarrenal ocurrió en los estudios clínicos Fase 3 en una tasa de 0.3% en pacientes que tomaron ZYTIGA® y en una tasa de 0.1% en los pacientes que tomaban placebo.

En los estudios Fase 3, 70% de los pacientes eran mayores de 65 años y 27% eran mayores de 75 años, para los pacientes que tomaron ZYTIGA®. No se observaron diferencias generales en la seguridad entre los pacientes mayores y los más jóvenes.

Efectos cardiovasculares: Los tres estudios fase 3 excluyeron pacientes con hipertensión descontrolada, enfermedades cardiacas clínicamente significativas como evidencia de infarto al miocardio, eventos trombóticos arteriales en los 6 meses previos, angina severa o inestable, insuficiencia cardiaca Clase III o IV de la NYHA (estudio 301) o insuficiencia cardiaca de Clase II a IV (estudios 3011 y 302) o fracción de eyección cardiaca < 50%. Todos los pacientes incluidos (tanto tratados con activo como con placebo) recibieron tratamiento concomitante con terapia de deprivación androgénica predominantemente con el uso de agonistas de LHRH, la cual se ha asociado con diabetes, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiaca súbita. La incidencia de reacciones adversas cardiovasculares en los estudios Fase 3 en pacientes tomando ZYTIGA® contra pacientes tomando placebo fueron los siguientes: fibrilación auricular, 2.6% contra 2.0%, taquicardia 1.9% contra 1.0%, angina de pecho 1.7% contra 0.8%, insuficiencia cardiaca 0.7% contra 0.2% y arritmia 0.7% contra 0.5%.

Hepatotoxicidad: Se ha reportado hepatotoxicidad asociada al fármaco con elevación de ALT, AST y bilirrubina total en pacientes tratados con ZYTIGA®. En los estudios clínicos Fase 3, se reportó hepatotoxicidad Grado 3 y 4 (ej. incremento en ALT o AST > 5 X LSN o incremento en la bilirrubina > 1.5 X LSN) en aproximadamente 6% de los pacientes que recibieron ZYTIGA®, típicamente durante los primeros 3 meses después de iniciar el tratamiento. En el Estudio 3011, se observó hepatotoxicidad Grado 3 o 4 en 8.4% de los pacientes tratados con ZYTIGA®. Diez pacientes que recibieron ZYTIGA® fueron descontinuados debido a hepatotoxicidad; dos tuvieron hepatotoxicidad Grado 2, seis tuvieron hepatotoxicidad Grado 3, y dos tuvieron hepatotoxicidad Grado 4. Ningún paciente murió por hepatotoxicidad en el Estudio 3011. En el estudio clínico 301, los pacientes cuyas cifras basales de ALT o AST eran elevadas, era más probable que experimentaran elevación en las pruebas de función hepática que aquellos que iniciaron con valores normales al inicio del estudio. Cuando se observaron elevaciones ya sea de ALT o AST > 5 X LSN, o elevaciones de la bilirrubina > 3 X LSN, ZYTIGA® fue suspendido o descontinuado. En dos instancias ocurrieron incrementos marcados en las pruebas de función hepática (ver Precauciones generales – Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática). Estos dos pacientes con función hepática basal normal, presentaron elevaciones de ALT o AST de 15 a 40 X LSN y elevaciones de bilirrubina de 2 a 6 X LSN. Posterior a la descontinuación de ZYTIGA® ambos pacientes presentaron normalización en las pruebas de función hepática y un paciente fue re-tratado con ZYTIGA® sin recurrencia de las elevaciones. En el estudio 302, se observaron elevaciones de Grado 3 o 4 en ALT o AST 35 (6.5%) pacientes tratados con ZYTIGA®. Las elevaciones de aminotransferasa se resolvieron en todos menos en 3 pacientes (2 con nuevas metástasis hepáticas múltiples y 1 con elevación de AST aproximadamente 3 semanas después de la última dosis de ZYTIGA®). En los estudios clínicos Fase 3, las suspensiones del tratamiento debido al aumento de ALT y AST o función hepática anormal fueron reportadas en 1.1% de los pacientes tratados con ZYTIGA® y 0.6% de los pacientes tratados con placebo; no se reportaron muertes debido a eventos de hepatotoxicidad.

En los estudios clínicos, el riesgo de hepatotoxicidad fue mitigado mediante la exclusión de pacientes con hepatitis o alteraciones significativas de las pruebas de función hepática basales. En el estudio 3011, se excluyó a los pacientes con ALT y AST basales > 2.5 X LSN, bilirrubina > 1.5 X LSN o aquellos con hepatitis viral activa o sintomática o enfermedad hepática crónica; ascitis o desórdenes hemorrágicos secundarios a la disfunción hepática. En el estudio 301, los pacientes con ALT y AST basales ≥ 2.5 X LSN en ausencia de metástasis hepática y >5 X LSN en la presencia de metástasis hepática fueron excluidos. En el estudio 302, los pacientes con metástasis hepáticas no fueron elegibles y se excluyó a los pacientes con ALT y AST basales ≥ 2.5 X LSN. Las pruebas de función hepática anormales que se desarrollaron en pacientes que participaron en los estudios clínicos, se manejaron de forma estricta requiriendo interrupción del medicamento y permitiendo el re-tratamiento sólo después de que las pruebas de función hepática regresaran a la basal del paciente (ver Dosis y vía de administración – Insuficiencia hepática). Los pacientes con elevaciones de ALT o AST > 20 X LSN, no fueron re-tratados. Se desconoce la seguridad del re-tratamiento en esos pacientes. No se entiende el mecanismo de hepatotoxicidad asociado con ZYTIGA®.

Experiencia post-comercialización: A continuación, se describen las reacciones adversas identificadas durante la experiencia post-comercialización con base en reportes espontáneos con ZYTIGA®. Las frecuencias se proporcionan de acuerdo a la siguiente convención:

Poco común ≥ 1/1000 y < 1/100, Raro ≥ 1/10000 y < 1/1000.

Clase de sistema/órgano: Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales.

Raro: alveolitis alérgica.

Clase de sistema/órgano: Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo.

Poco común: rabdomiólisis, miopatía.

Clase de sistema/órgano: Trastornos hepatobiliares.

Raro: hepatitis fulminante, Insuficiencia hepática aguda.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis y mutagénesis: Acetato de abiraterona no fue carcinogénico en un estudio de 6 meses en ratones transgénicos (Tg.rasH2). En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas, el acetato de abiraterona incrementó la incidencia de neoplasias celulares intersticiales en los testículos. Este hallazgo se considera relacionado con la acción farmacológica de abiraterona y la rata específica. Acetato de abiraterona no fue carcinogénico en ratas hembra.

Acetato de abiraterona y abiraterona carecían de potencial genotóxico en el panel estándar de pruebas de genotoxicidad, incluyendo un ensayo de mutación inversa en bacterias in vitro (prueba de Ames), un ensayo de aberración cromosómica in vitro en mamíferos (utilizando linfocitos humanos) y un ensayo de micronúcleos in vivo en ratas.

Toxicidad reproductiva: En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra, acetato de abiraterona disminuyó la fertilidad, lo que es completamente reversible de 4 a 16 semanas después de que acetato de abiraterona se detuvo.

En un estudio de toxicidad para el desarrollo en ratas, acetato de abiraterona afectó el embarazo, incluyendo la reducción de peso fetal y la supervivencia. Se observaron efectos en los genitales externos, aunque acetato de abiraterona no fue teratogénico.

En estos estudios de fertilidad y de toxicidad del desarrollo realizados en ratas, todos los efectos estaban relacionados con la actividad farmacológica de abiraterona.

ZYTIGA® está contraindicado en el embarazo (ver Contraindicaciones – Embarazo y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Toxicología animal: En todos los estudios de toxicidad animal, los niveles de testosterona circulante se redujeron significativamente. Como resultado, se observó una reducción en los pesos de los órganos y cambios morfológicos y/o histopatológicos en los órganos reproductivos y en las glándulas suprarrenales, pituitaria y mamarias. Todos los cambios mostraron reversibilidad completa o parcial. Los cambios en los órganos reproductivos y órganos sensibles a andrógenos son consistentes con la farmacología de abiraterona. Todos los cambios hormonales relacionados con el tratamiento se invirtieron o mostraron resolverse después de un periodo de recuperación de 4 semanas.

Después del tratamiento crónico a partir de 13 semanas en adelante, se observó hiperplasia del conducto biliar/células ovales, asociada con niveles séricos elevados de fosfatasa alcalina y/o bilirrubina total, en los hígados de ratas y monos. Después de un periodo de recuperación de 4 semanas, los parámetros séricos se revirtieron mientras que la hiperplasia del conducto biliar/células ovales persistió.

Se observaron cataratas en ratas después de 26 semanas de tratamiento. Estos cambios todavía estaban presentes después de un periodo de recuperación de 4 semanas. No se observaron cataratas en monos después de 39 semanas de tratamiento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efecto de los alimentos sobre acetato de abiraterona:

La administración de ZYTIGA® con alimentos, incrementa de forma significativa la absorción de acetato de abiraterona. La eficacia y seguridad de ZYTIGA® administrado con alimentos, no se ha establecido. ZYTIGA® no debe de tomarse con alimentos (ver Dosis y vía de administración y Propiedades farmacocinéticas – Absorción).

Interacciones con otros fármacos:
Capacidad de otros fármacos para afectar la exposición a abiraterona: En un estudio clínico de interacción farmacocinética en sujetos sanos pre-tratados con un inductor potente de CYP3A4 (rifampicina 600 mg diariamente por 6 días) seguido de una dosis única de acetato de abiraterona de 1000 mg, el ABC∞ plasmática media de acetato de abiraterona, disminuyó en un 55%.

Los inductores potentes de CYP3A4 (ej. fenitoína, carbamacepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina y fenobarbital) deben evitarse durante el tratamiento con ZYTIGA® o deben ser usados con una evaluación cuidadosa de su eficacia clínica.

En un estudio clínico separado de interacción farmacocinética en sujetos sanos, la co-administración de ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de abiraterona.

Capacidad de ZYTIGA® para afectar la exposición a otros fármacos: Abiraterona es un inhibidor de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos CYP2D6 y CYP2C8. En un estudio clínico para determinar los efectos de acetato de abiraterona (más prednisona) sobre una dosis única del substrato de CYP2D6 dextrometorfano, la exposición sistémica (ABC) de dextrometorfano, se incrementó aproximadamente en un 200%. El ABC24 para dextrorfano, el metabolito activo de dextrometorfano, se incrementó aproximadamente en un 33%.

Se recomienda precaución cuando ZYTIGA® se administra con fármacos activados o metabolizados por CYP2D6, particularmente con fármacos que tienen un índice terapéutico estrecho. Se debe considerar la reducción de dosis de fármacos con un índice terapéutico estrecho, metabolizados por CYP2D6.

En el mismo estudio para determinar los efectos de acetato de abiraterona (más prednisona) sobre una dosis única del substrato de CYP1A2 teofilina, no se observó un incremento de la exposición sistémica de teofilina.

En un estudio de interacción fármaco-fármaco de CYP2C8 en sujetos sanos, el ABC de pioglitazona aumentó en 46% y el ABC de M-III y M-IV, los metabolitos activos de pioglitazona, disminuyeron en 10% cada uno, cuando se administró pioglitazona junto con una dosis única de 1000 mg de acetato de abiraterona. Aunque estos resultados indican que no se esperan aumentos clínicamente significativos en la exposición cuando ZYTIGA® se combina con fármacos eliminados sobre todo mediante CYP2C8, los pacientes deben ser monitoreados para signos de toxicidad relacionados al sustrato CYP2C8 con un índice terapéutico estrecho si se utiliza concomitantemente con ZYTIGA®.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: ZYTIGA® provoca hipopotasemia como consecuencia del incremento de los niveles de mineralocorticoides que resultan de la inhibición de CYP17. El uso concomitante de un corticosteroide disminuye la incidencia y severidad de esas reacciones adversas.

Ocurrieron incrementos marcados en enzimas hepáticas que llevaron a la descontinuación o modificación de la dosis en estudios clínicos controlados. Se ha reportado hepatotoxicidad asociada al fármaco con elevación de ALT, AST y bilirrubina total en pacientes tratados con ZYTIGA® (ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos por exceso de mineralocorticoides: ZYTIGA® puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos (ver Reacciones secundarias y adversas) como consecuencia del incremento de los niveles de mineralocorticoides que resultan de la inhibición de CYP17 (ver Propiedades farmacodinámicas - Mecanismo de acción). La co-administración de un corticoesteroide suprime el accionamiento de la hormona adrenocorticotrópica (HACT), resultando en una reducción en la incidencia y gravedad de estas reacciones adversas. Se requiere precaución en el tratamiento de pacientes cuyas condiciones médicas subyacentes puedan verse comprometidas con los incrementos de la presión arterial, hipopotasemia o retención de líquidos p. ej., aquellos con insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular.
ZYTIGA® debe ser utilizado con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. La seguridad de ZYTIGA® en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%, o insuficiencia cardiaca clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (en el estudio 301) o insuficiencia cardiaca clase II a IV de la NYHA (en los estudios 3011 y 302) no se ha establecido (ver Reacciones secundarias y adversas y Propiedades farmacodinámicas – Estudios clínicos). Previo al tratamiento con ZYTIGA®, se debe controlar la hipertensión y se debe corregir la hipopotasemia. La presión arterial, el potasio sérico y la retención de líquidos deben monitorearse al menos de forma mensual.

Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática: Ocurrieron incrementos marcados en enzimas hepáticas que llevaron a la descontinuación del medicamento o modificación de la dosis en estudios clínicos controlados (ver Reacciones secundarias y adversas). Se deben medir los niveles séricos de transaminasas y bilirrubina previo al inicio de tratamiento con ZYTIGA®, cada dos semanas por los primeros tres meses de tratamiento y posteriormente de forma mensual. Si se presentan síntomas o signos que sugieran hepatotoxicidad, se deben medir las transaminasas séricas inmediatamente. Si en cualquier momento, el nivel de ALT o AST se eleva más de 5 veces del límite superior normal, o la bilirrubina se eleva más allá de 3 veces del límite superior normal, el tratamiento con ZYTIGA® debe interrumpirse de inmediato y debe monitorearse la función hepática de forma cercana.

El re-tratamiento con ZYTIGA® sólo debe de iniciarse después de que las pruebas de función hepática del paciente hayan regresado a sus niveles basales y a un nivel de dosis reducido (ver Dosis y vía de administración - Insuficiencia hepática).

Si el paciente desarrolla hepatotoxicidad severa (ALT o AST 20 veces por arriba del límite superior normal) en cualquier momento durante el tratamiento, ZYTIGA® se debe descontinuar y el paciente no debe re-iniciar el tratamiento con ZYTIGA®.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia clínicas de dosis múltiples de acetato de abiraterona cuando se administra a pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa. (Child Pugh Clase B o C). No se puede predecir un ajuste de dosis. ZYTIGA® debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada sólo si el beneficio sobrepasa claramente el posible riesgo (ver Dosis y vía de administración – Insuficiencia hepática y Propiedades farmacocinéticas – Poblaciones especiales). ZYTIGA® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver Dosis y vía de administración – Insuficiencia hepática y Propiedades farmacocinéticas – Poblaciones especiales).

Ha habido raros reportes post-comercialización de falla hepática aguda y hepatitis fulminante, algunos con un resultado fatal (ver Reacciones secundarias y adversas).

Retiro de corticosteroides y cobertura de situaciones de estrés: Se recomienda precaución y se debe realizar el monitoreo para insuficiencia adrenocortical si los pacientes deben suspender el uso de prednisona o prednisolona. Si se continúa con ZYTIGA® después de que suspendan los corticosteroides, los pacientes deben ser monitoreados para síntomas de exceso de mineralocorticoides (ver Precauciones generales - Hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos por exceso de mineralocorticoides).

En pacientes con prednisona o prednisolona, que estén sujetos a un estrés mayor del habitual, se puede indicar el incremento en la dosis de corticosteroide antes, durante y posterior a la situación de estrés.

Uso con quimioterapia: La seguridad y eficacia del uso concomitante de ZYTIGA® y quimioterapia citotóxica no ha sido establecido (ver Propiedades farmacodinámicas – Estudios clínicos).

Efectos en la habilidad de conducir y uso de maquinarias: No se han realizado estudios sobre el efecto de ZYTIGA® en la habilidad de conducir o usar maquinarias. No está previsto que ZYTIGA® pueda afectar la habilidad de conducir o usar maquinarias.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: La dosis recomendada de ZYTIGA® es 1000 mg (dos tabletas de 500 mg o cuatro tabletas de 250 mg) como dosis única diaria que no debe tomarse con los alimentos. ZYTIGA® debe tomarse al menos dos horas después de los alimentos y no se deben tomar alimentos al menos una hora después de tomar ZYTIGA®. Las tabletas deben de tragarse completas con agua (ver Propiedades farmacocinéticas - Absorción).

Dosis de prednisona y prednisolona: Para cáncer de próstata metastásico sin tratamiento hormonal previo (CPmHN) o cáncer de próstata sensible a hormonas (CPmHS) se utiliza ZYTIGA® con 5 mg diarios de prednisona o prednisolona.

Para cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC), se utiliza ZYTIGA® con 10 mg diarios de prednisona o prednisolona.

Monitoreo recomendado: Las transaminasas y bilirrubina séricas deben medirse previo al inicio del tratamiento con ZYTIGA®, cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y posteriormente de forma mensual. La presión sanguínea, niveles de potasio sérico y retención de líquidos deben monitorearse de forma mensual (ver Precauciones generales - Hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos por exceso de mineralocorticoides y Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática).

Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente. No existen datos sobre eficacia clínica y seguridad de múltiples dosis de acetato de abiraterona cuando se administra a pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (Child Pugh Clase B o C). No se puede predecir un ajuste de dosis. ZYTIGA® debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada sólo si el beneficio sobrepasa claramente los posibles riesgos (ver Precauciones generales – Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática y Propiedades farmacocinéticas – Poblaciones especiales). ZYTIGA® no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver Precauciones generales - Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática y Propiedades farmacocinéticas – Poblaciones especiales).

Para pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento con ZYTIGA® (incrementos de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) 5 veces por arriba del límite superior normal, o incrementos de bilirrubina 3 veces por arriba del límite superior normal) se debe suspender el tratamiento inmediatamente hasta que las pruebas de función hepática se regularicen (ver Precauciones generales - Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática). El re-tratamiento posterior al regreso de las pruebas de función hepática a la basal del paciente puede darse a una dosis reducida de 500 mg (una tableta de 500 mg o dos tabletas de 250 mg) una vez al día. Para pacientes en re-tratamiento, las transaminasas y bilirrubina séricas deben monitorearse al menos cada dos semanas por tres meses y de forma mensual posteriormente. Si la hepatotoxicidad recurre con la dosis reducida de 500 mg diarios, descontinuar el tratamiento con ZYTIGA®. Las dosis reducidas no deben tomarse con alimentos.

Si el paciente desarrolla hepatotoxicidad severa (ALT o AST 20 veces por arriba del límite superior normal) en cualquier momento durante el tratamiento, ZYTIGA® debe descontinuarse y los pacientes no deben ser re-tratados con ZYTIGA®.

Insuficiencia renal: No es necesario realizar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver Propiedades farmacocinéticas – Poblaciones especiales).

Instrucciones para su uso, manejo y desecho: Cualquier producto sin usar o material de desecho debe ser depositado de acuerdo con los requerimientos locales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La experiencia de sobredosis en humanos con ZYTIGA® es limitada.
No existe un antídoto específico. En el caso de una sobredosis, la administración de ZYTIGA® debe detenerse y deben darse medidas generales de soporte, incluyendo monitoreo para la presencia de arritmias. Se debe evaluar también la función hepática.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con frasco etiquetado con 120 tabletas de 250 mg e instructivo anexo.
Caja de cartón con frasco etiquetado con 60 tabletas de 500 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese la caja y el frasco bien cerrados.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

ZYTIGA® no debe usarse ni ser prescrito en mujeres en ningún caso. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Mujeres que están o pudieran estar embarazadas no deberán manipular ZYTIGA® sin guantes. Este medicamento debe ser prescrito únicamente por un médico especialista en el tratamiento de enfermedades oncológicas. Literatura exclusiva para el médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

atencionaclientes@its.jnj.com

JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.

Carretera Federal México-Puebla Km. 81.5,

San Mateo Capultitlán, C.P. 74160

Huejotzingo, Puebla, México

Reg. Núm. 241M2012, SSA IV

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