COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: El quinapril/hidroclorotiazida 20/12.5 se presenta en tabletas recubiertas, biconvexas, triangulares, ranuradas de color rosa. Cada TABLETA contiene 20 mg de quinapril y 12.5 mg de hidroclorotiazida.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El quinapril/hidroclorotiazida está indicado para el tratamiento de la hipertensión en pacientes en quienes se considera apropiada una terapia de combinación con quinapril y un diurético.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: El quinapril/hidroclorotiazida es una tableta de combinación fija que combina un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, clorhidrato de quinapril y un diurético, la hidroclorotiazida

En los estudios clínicos, la administración concomitante del quinapril y la hidroclorotiazida ocasionaron reducciones mayores en la presión arterial, que los agentes únicos administrados como monoterapia. La administración concomitante del quinapril y la hidroclorotiazida no tienen ningún efecto sobre la farmacocinética de ninguno de estos fármacos.

Como resultado de su efecto diurético, la hidroclorotiazida aumenta la actividad de la renina plasmática (PRA), aumenta la secreción de aldosterona, disminuye el potasio sérico y aumenta la pérdida de potasio en la orina. La administración de quinapril inhibe el eje renina-angiotensina-aldosterona y tiende a atenuar la reducción del potasio asociada con la hidroclorotiazida.

Mecanismo de acción: El quinapril es desesterificado rápidamente a quinaprilato, (diácido de quinapril, el metabolito principal) que, en estudios con seres humanos y animales, es un potente inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. La ECA es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I al vasoconstrictor, angiotensina II, que participa en el control y la función vascular por medio de muchos mecanismos diferentes, entre los que se incluyen la estimulación de la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. El modo de acción del quinapril en los seres humanos es inhibir la actividad de la ECA circulante y tisular, reduciendo por lo tanto la actividad vasopresora y la secreción de aldosterona. La eliminación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina conduce a un aumento en la actividad de la renina plasmática (PRA).

Mientras se considera que el principal mecanismo del efecto antihipertensivo es a través del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el quinapril ejerce acciones antihipertensivas aún en pacientes con bajos niveles de renina. Quinapril en monoterapia fue un antihipertensivo eficaz en todas las razas estudiadas, aunque fue de algún modo menos eficaz en la raza negra (usualmente un grupo donde predominan los niveles bajos de renina) que en otras razas. La ECA es idéntica a la cininasa II, una enzima que degrada la bradiquinina, un péptido vasodilatador potente; queda por aclarar si los niveles altos de bradiquinina juegan una función en el efecto terapéutico del quinapril.

En estudios con animales, el efecto antihipertensivo de quinapril mantiene su efecto inhibitorio sobre la ECA circulante, mientras que la inhibición de la ECA tisular se correlaciona más de cerca con la duración de sus efectos antihipertensivos.

La administración de 10 a 80 mg de quinapril a pacientes con hipertensión leve a severa produce una reducción en la presión arterial tanto en posición de pie como sentada con un efecto mínimo sobre la frecuencia cardiaca. La actividad antihipertensiva se inicia en el lapso de una hora con efectos pico usualmente alcanzados de dos a cuatro horas después de la dosificación. El alcance de los efectos reductores máximos de la presión arterial puede requerir dos semanas de terapia en algunos pacientes. Con las dosis recomendadas, los efectos antihipertensivos se mantienen en la mayoría de los pacientes durante el intervalo de dosificación de 24 horas y continúan durante la terapia a largo plazo.

Las evaluaciones hemodinámicas en los pacientes con hipertensión han indicado que la reducción de la presión arterial producida por quinapril está acompañada por una reducción en la resistencia vascular renal y resistencia periférica total con poco o ningún cambio en las frecuencias cardiacas, índice cardiaco, flujo sanguíneo renal, tasa de filtración glomerular o fracción de filtración.

El mecanismo subyacente de la actividad antihipertensiva de los diuréticos se desconoce. Durante la administración crónica, se reduce la resistencia vascular periférica; sin embargo, esto puede ser secundario a los cambios en el balance de sodio.

La hidroclorotiazida es un diurético, el cual actúa directamente sobre el riñón para aumentar la excreción del sodio y el cloruro y un volumen acompañante de agua. La hidroclorotiazida también aumenta la excreción de potasio y bicarbonato y reduce la excreción de calcio. El tratamiento crónico con hidroclorotiazida aumenta la PRA de dos a seis veces.

Después de la administración oral de hidroclorotiazida, la diuresis se inicia en el lapso de dos horas, los picos en aproximadamente cuatro horas y duran cerca de seis a doce horas. La hidroclorotiazida es excretada intacta por vía renal. Cuando los niveles plasmáticos han sido controlados por lo menos 24 horas, se ha observado que la vida media plasmática varía entre 4 a 15 horas. Al menos un 61% de la dosis oral es eliminada intacta en el transcurso de 24 horas.

La hidroclorotiazida cruza la barrera placentaria pero no la hematoencefálica.

La terapia concomitante con diuréticos del tipo tiazida proporciona un efecto reductor de la presión arterial mayor que el observado con cualquiera de los agentes solos.

CATEGORIA FARMACÉUTICA: ACCURETIC es una combinación de clorhidrato de quinapril: Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, e hidroclorotiazida: Diurético

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Después de la administración oral, se observan concentraciones pico de quinapril en el plasma en el transcurso de una hora. Con base en la recuperación de quinapril y sus metabolitos en la orina, la extensión de la absorción es de aproximadamente 60%. La absorción de la hidroclorotiazida es algo más lenta (1 a 2.5 horas) y más completa (50-80%). Un 38% del quinapril administrado oralmente está sistémicamente disponible como quinaprilato. El quinapril tiene una vida media de eliminación en el plasma de aproximadamente una hora. Las concentraciones plasmáticas pico de quinaprilato se observan aproximadamente dos horas después de una dosis oral del quinapril. El quinaprilato es eliminado principalmente por excreción renal y tiene una vida media de acumulación efectiva de tres horas. Aproximadamente un 97% del quinapril o quinaprilato que circula en el plasma se fija a las proteínas.

En pacientes con insuficiencia renal, la vida media de eliminación del quinaprilato aumenta a medida que el aclaramiento de creatinina disminuye. Estudios farmacocinéticos en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal sometidos a hemodiálisis crónica o a una diálisis peritoneal ambulatoria continua, indican que la diálisis tiene poco efecto en la eliminación del quinapril y quinaprilato. La eliminación del quinaprilato es también reducida en adultos mayores (≥65 años) y se correlaciona bien con su nivel de función renal. (Véase Posología y método de administración.)

Los estudios en ratas indican que el quinapril y sus metabolitos no cruzan la barrera hematoencefálica.

Farmacocinética en los adultos mayores: Los pacientes adultos mayores exhibieron un aumento en el área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática (ABC) y niveles pico de quinaprilato, en comparación con los valores observados en pacientes más jóvenes; esto pareció estar relacionado con una función renal disminuida en vez de la edad por sí sola. Del número total de pacientes que recibieron quinapril/Hidroclorotiazida en ensayos clínicos, 15% eran de 65 años o mayores, en tanto que 1.5% fueron de 75 o mayores. Las diferencias generales en la efectividad o seguridad no se observaron entre estos pacientes y pacientes más jóvenes. Sin embargo, no se puede excluir la mayor sensibilidad de algunos individuos de mayor edad.

CONTRAINDICACIONES: El quinapril/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes que son hipersensibles a cualquier componente del producto, incluyendo pacientes con una historia de angioedema relacionada con un tratamiento previo con los inhibidores de la ECA.

Quinapril/HCTZ está contraindicado en mujeres embarazadas, que intentan quedar embarazadas o en mujeres en edad reproductiva que no utilizan adecuados métodos anticonceptivos. Quinapril/HCTZ se administra en mujeres que se encuentran en edad reproductiva solamente si no desean quedar embarazadas y han sido previamente informadas de los potenciales daños que puede sufrir el feto (Ver Embarazo y lactancia).

Debido al componente de hidroclorotiazida, este producto está contraindicado en pacientes con anuria o hipersensibilidad a otros fármacos derivados de la sulfonamida.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO:

Angioedema de la cabeza y de cuello: Se ha reportado angioedema en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, incluyendo 0.1% de los pacientes que reciben quinapril. El tratamiento con quinapril/hidroclorotiazida debe interrumpirse de inmediato, si se presenta estridor laríngeo o angioedema de la cara, lengua o glotis; el paciente debe ser tratado de acuerdo con las pautas médicas aceptadas y observado cuidadosamente hasta que desaparezca el edema. En los casos en que el edema esté circunscrito a la cara y labios, la condición generalmente se resuelve sin tratamiento; los antihistamínicos pueden ser útiles en el alivio de los síntomas. El angioedema asociado con un compromiso laríngeo puede ser fatal. Cuando exista compromiso de la lengua, glotis o laringe con probabilidad de producir una obstrucción de las vías aéreas, se debe administrar inmediatamente un tratamiento de emergencia, incluyendo, pero no limitado a la administración de una solución subcutánea de adrenalina (epinefrina) 1:1000 (0.3 a 0.5 mL).

Se ha reportado que los pacientes de raza negra que reciben tratamiento con los inhibidores de la ECA tienen una incidencia más alta de angioedema, en comparación con pacientes de otra raza. También debe hacerse notar que en los ensayos clínicos controlados, los inhibidores de la ECA tienen un efecto sobre la presión arterial que es menor en los pacientes de raza negra que en los de otra raza. La incidencia de angioedema en pacientes de raza negra y de otras razas durante el tratamiento con quinapril ha sido estimada en dos ensayos clínicos de diseño abierto, a gran escala, que evaluaron la efectividad del quinapril en el manejo de la hipertensión. En un estudio donde se evaluaron 1656 pacientes de raza negra y 10,583 de otras razas, la incidencia de angioedema, independientemente de la asociación con el tratamiento de quinapril fue de 0.3% para la raza negra y 0.39% para otras razas. En el otro estudio, (1443 pacientes de raza negra y 9300 de otras razas), la incidencia de angioedema fue de 0.55% en la raza negra y 0.17% en los pacientes de otras razas.

Angioedema intestinal: Se ha reportado angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómito); en algunos casos no hubo un historial previo de angioedema facial y los niveles de la esterasa C-1 fueron normales. El angioedema fue diagnosticado mediante procedimientos que incluyeron una exploración por tomografía computarizada o ultrasonido abdominal, o en la cirugía y los síntomas se resolvieron después de interrumpir el inhibidor de la ECA. El angioedema intestinal debe ser incluido en el diagnóstico diferencial de los pacientes en tratamiento con inhibidores de la ECA que presentan dolor abdominal.

Los pacientes con antecedente de angioedema no relacionado con la terapia del inhibidor de la ECA podrían encontrarse en un alto riesgo de angioedema, mientras reciben un inhibidor de la ECA.

Reacciones anafilactoides:

Desensibilización: Los pacientes que recibieron inhibidores de la ECA durante el tratamiento de desensibilización con veneno de himenópteros han sufrido reacciones anafilactoides que ponen en riesgo la vida. En los mismos pacientes, estas reacciones fueron evitadas cuando se suspendieron temporalmente los inhibidores de la ECA, pero reaparecieron después de volver a administrarlos inadvertidamente.

Aféresis de LDL: Los pacientes sometidos a aféresis de lipoproteínas de baja densidad con absorción de sulfato de dextrano, cuando han sido tratados concomitantemente con un inhibidor de la ECA, han reportado reacciones anafilactoides.

Hemodiálisis: La evidencia clínica ha demostrado que los pacientes sometidos a hemodiálisis donde se han utilizado ciertas membranas de alto flujo (como las membranas de poliacrilonitrilo) tienen probabilidad de experimentar reacciones anafilactoides con el tratamiento concomitante con los inhibidores de la ECA. Debe evitarse esta combinación ya sea mediante el uso de fármacos antihipertensivos alternativos u otras membranas alternas para hemodiálisis.

Hipotensión: El quinapril/hidroclorotiazida puede causar hipotensión sintomática, usualmente no de manera más frecuente que cualquiera de los fármacos usados como monoterapia. Rara vez se ha observado hipotensión sintomática en pacientes hipertensos no complicados tratados con quinapril, pero es una consecuencia posible del tratamiento con inhibidores de la ECA en pacientes con depleción de sal/volumen como aquellos tratados anteriormente con diuréticos que se han mantenido en una dieta de restricción de sal o que se encuentran en diálisis (Véase Advertencias y precauciones especiales para su uso).

El quinapril/hidroclorotiazida debe ser usado con precaución en pacientes que reciben terapia concomitante con otros agentes antihipertensivos. El componente tiazídico de quinapril/hidroclorotiazida puede propiciar la acción de otros fármacos antihipertensivos, especialmente fármacos bloqueadores adrenérgicos periféricos o ganglionares. Los efectos antihipertensivos del componente tiazídico también pueden ser aumentados en los pacientes después de una simpatectomía.

En los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, con o sin insuficiencia renal asociada, el tratamiento con inhibidores de la ECA para la hipertensión puede causar un descenso excesivo de la presión arterial, el cual podría estar asociado con oliguria, azoemia y en raras ocasiones, con insuficiencia renal aguda y muerte en esos pacientes. La terapia de quinapril/hidroclorotiazida debe ser iniciada bajo estricta supervisión médica. Los pacientes deben ser controlados cuidadosamente durante las primeras dos semanas de tratamiento y cuando se aumenta la dosis.

Si ocurre hipotensión sintomática, el paciente debe ser colocado en posición supina y si es necesario, debe recibir una infusión intravenosa de solución salina normal. Una respuesta hipotensiva transitoria no significa una contraindicación para administrar dosis adicionales; sin embargo, deben considerarse dosis más bajas del fármaco, si se presenta este evento.

Neutropenia/agranulocitosis: Los inhibidores de la ECA en raras ocasiones han estado asociados con agranulocitosis y depresión de la médula ósea en pacientes con hipertensión no complicada, pero más frecuentemente en pacientes con insuficiencia renal, especialmente si tienen enfermedad vascular del colágeno. Con poca frecuencia se ha reportado agranulocitosis durante el tratamiento con quinapril. Al igual que otros inhibidores de la ECA, se debe considerar un leucograma periódico en los pacientes con enfermedad vascular del colágeno y/o enfermedad renal tratados con quinapril.

Lupus eritematoso sistémico: Se ha reportado que los diuréticos tiazídicos son causantes de exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.

Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal: Véase Embarazo y lactancia.

Función renal deteriorada: El quinapril/hidroclorotiazida debe ser usado con precaución en pacientes con enfermedad renal severa. Las tiazidas pueden precipitar azoemia en tales pacientes y podrían acumularse los efectos de la dosificación repetida.

Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se pueden anticipar modificaciones en la función renal de individuos susceptibles. En pacientes con insuficiencia cardiaca severa, cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tratamiento con inhibidores de la ECA, podría estar asociado con oliguria y/o azoemia progresiva, y en raras ocasiones, con insuficiencia renal aguda y/o muerte.

La vida media del quinaprilato se prolonga a medida que el aclaramiento de creatinina disminuye. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina de <60 mL/min requieren una dosis inicial más baja del fármaco (Véase Posología y método de administración.) La dosificación de estos pacientes debe ser titulada en forma ascendente con base en la respuesta terapéutica; la función renal debe ser monitorizada cuidadosamente, aunque los estudios iniciales no indiquen que el fármaco produce un deterioro adicional en el funcionamiento renal.

Algunos pacientes tratados con quinapril con enfermedad vascular renal preexistente no aparente han desarrollado aumentos en el nitrógeno ureico en sangre y creatinina sérica, usualmente menores y transitorios, especialmente cuando el quinapril ha sido usado concomitantemente con un diurético. Esto tiene más probabilidad de ocurrir en pacientes con deterioro renal preexistente. Puede ser necesaria una reducción en la dosificación. La evaluación del paciente hipertenso siempre debe incluir una evaluación de la función renal (Véase Posología y método de administración.)

En estudios clínicos en pacientes hipertensos con estenosis bilateral o unilateral de la arteria renal, se ha observado un aumento en el nitrógeno ureico en sangre y creatinina sérica en algunos después de la terapia con inhibidores de la ECA. Estos incrementos fueron casi siempre reversibles después de la suspensión del inhibidor de la ECA y/o terapia con diuréticos. En estos pacientes, el funcionamiento renal debe ser monitorizado durante las primeras semanas de terapia.

Funcionamiento hepático deteriorado: El quinapril/hidroclorotiazida debe ser usado con precaución en pacientes con función hepática deteriorada o enfermedad hepática progresiva, en vista de que pequeñas alteraciones del balance y líquido de electrolitos podrían precipitar un coma hepático. El metabolismo de quinapril a quinaprilato normalmente es dependiente de la esterasa hepática. Las concentraciones de quinaprilato se reducen en los pacientes con cirrosis alcohólica debido a una desesterificación deteriorada del quinapril.

Trastornos de electrolitos séricos: Debe realizarse una evaluación de los electrolitos séricos en intervalos apropiados para detectar un posible desequilibrio de electrolitos. Al igual que con otros inhibidores de la ECA, los pacientes que reciben solamente quinapril, pueden tener aumentos en los niveles de potasio sérico. En los ensayos clínicos, ocurrió hipercalemia (potasio sérico >5.8 mmol/L) en aproximadamente 2% de los pacientes que recibieron quinapril. En la mayoría de los casos, los niveles de potasio sérico elevados fueron valores aislados, los cuales se resolvieron a pesar de la terapia continuada. Menos de 0.1% de los pacientes interrumpieron la terapia debido a hipercalemia. Los factores de riesgo para el desarrollo de hipercalemia incluyen insuficiencia renal, diabetes mellitus y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y/o sustitutos de sal que contienen potasio. La adición de un diurético ahorrador de potasio a quinapril/hidroclorotiazida el cual contiene un diurético, no está recomendada.

Contrariamente, el tratamiento con diuréticos tiazídicos ha estado asociado con hipocalemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Estas alteraciones a menudo han sido manifestadas como uno o más de los siguientes: Sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, adormecimiento, inquietud, dolores o calambres musculares, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia, náuseas, confusión, convulsiones y vómito. La hipocalemia también puede sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón a los efectos tóxicos de los digitálicos. El riesgo de hipocalemia es mayor en los pacientes con cirrosis de hígado, en pacientes que experimentan una diuresis rápida, en pacientes que están recibiendo un consumo oral inadecuado de electrolitos y en pacientes que reciben terapia concomitante con corticosteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH).

Los efectos opuestos del quinapril e hidroclorotiazida sobre el potasio sérico aproximadamente se equilibrarán uno a otro en muchos pacientes de manera que no se observará un efecto neto en el potasio sérico. En otros pacientes, uno u otro efecto puede ser dominante. Deben realizarse determinaciones iniciales y periódicas de los electrolitos séricos para detectar un posible desequilibrio de los mismos a intervalos apropiados.

Los déficit de cloruro secundarios a la terapia con tiazidas son generalmente leves y requieren un tratamiento específico únicamente bajo circunstancias extraordinarias (es decir, en enfermedad hepática o renal).

Puede ocurrir hiponatremia dilucional en pacientes edematosos en clima caliente; una terapia apropiada es la restricción de agua en vez de la restricción de sal, excepto en raros casos cuando la hiponatremia pone en riesgo la vida. En una depleción actual de sal, el reemplazo apropiado constituye la terapia de elección.

La excreción de calcio es reducida por las tiazidas. En pocos pacientes sometidos a terapia prolongada con tiazidas, se han observado cambios patológicos en la glándula paratiroides, con hipercalcemia e hipofosfatemia. No se han observado complicaciones más serias de hiperparatiroidismo (litiasis renal, resosción ósea y úlcera péptica).

Las tiazidas deben ser suspendidas antes de realizar las pruebas de función paratiroidea.

Las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio y pueden ocasionar hipomagnesemia. (Véase Advertencias y precauciones especiales para su uso y Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción.)

Otras alteraciones metabólicas: Los diuréticos tiazídicos tienden a disminuir la tolerancia a la glucosa y aumentar los niveles séricos del colesterol, triglicéridos y ácido úrico. Estos efectos son usualmente menores, pero podrían precipitar gota franca o diabetes evidente en pacientes susceptibles.

Hipoglicemia y diabetes: Los inhibidores de la ECA han estado asociados con hipoglucemia en pacientes diabéticos con insulina o agentes hipoglicemiantes orales; puede ser necesario un monitoreo cuidadoso de los pacientes diabéticos.

Tos: Se ha reportado tos con el uso de inhibidores de la ECA, incluyendo quinapril. Característicamente, la tos es no productiva, persistente y se resuelve después de la suspensión del tratamiento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe ser considerada como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/anestesia: Deberá tenerse precaución cuando los pacientes se someten a una cirugía importante o anestesia, pues que se ha demostrado que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloquean la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensatoria de renina. Esto podría conducir a hipotensión, la cual puede ser corregida por expansión del volumen.

Información para los pacientes:

Embarazo: Las mujeres en edad reproductiva deben conocer las consecuencias de la exposición a los inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo. A estas pacientes se les debe solicitar que informen sobre el embarazo a sus médicos inmediatamente.

Angioedema: Puede ocurrir angioedema, incluyendo edema laríngeo, con los inhibidores de la ECA, especialmente después de la primera dosis. A los pacientes se les debe informar y solicitar que reporten inmediatamente cualquier signo o síntoma que sugiere angioedema (inflamación de la cara, extremidades, ojos, labios, lengua, dificultad para tragar o respirar) y suspender la toma de quinapril/hidroclorotiazida hasta que hayan consultado con su médico.

Hipotensión: A los pacientes se les debe prevenir para que informen sobre pérdida del sentido de la coordinación, especialmente durante los primeros días del tratamiento con quinapril/hidroclorotiazida. En caso de síncope actual, a los pacientes se les debe indicar interrumpir la terapia hasta que hayan consultado con su médico.

A todos los pacientes se les debe prevenir que el consumo inadecuado de líquidos, transpiración excesiva o deshidratación pueden conducir a un descenso excesivo de la presión sanguínea debido a una reducción en el volumen de líquidos. Otras causas de depleción de volumen, como vómito o diarrea, también pueden producir un descenso en la presión arterial; a los pacientes se les debe recomendar consultar con su médico.

Cirugía/anestesia: Los pacientes que tienen planeado someterse a cualquier cirugía y/o anestesia deben informar a su médico que están tomando un inhibidor de la ECA.

Hipercalemia: A los pacientes se les debe recomendar no usar suplementos de potasio o sustitutos de sal que contengan potasio, sin consultar con su médico.

Neutropenia: A los pacientes se les debe recomendar informar inmediatamente cualquier indicación de infección (es decir, dolor de garganta, fiebre) debido a que esto puede constituir un signo de neutropenia.

Nota: Al igual que con muchos otros fármacos, debe garantizarse una recomendación a los pacientes que están siendo tratados con quinapril/hidroclorotiazida. Esta información tiene la intención de ayudar al uso efectivo y seguro de este medicamento. No constituye una divulgación de todos los efectos adversos posibles o intencionados.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Quinapril/HCTZ está contraindicado en el embarazo. (Ver Contraindicaciones).

Los inhibidores de la ECA pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando son administrados en mujeres embarazadas. En caso de detectarse un embarazo, el quinapril/hidroclorotiazida debe ser suspendido tan pronto sea posible.

Cuando se han usado inhibidores de la ECA durante el embarazo, se ha reportado un aumento en el riesgo de malformaciones cardiovasculares y del sistema nervioso central. También han habido reportes de prematuridad, hipotensión, insuficiencia renal, hipoplasia craneal y/o muerte en los neonatos. Otros reportes han sido: oligohidramnios, que presumiblemente son el resultado de una función renal disminuida en el feto; contracturas en extremidades, deformidades craneofaciales, desarrollo de pulmón hipoplásico, retardo en el crecimiento intrauterino en asociación con oligohidramnios, y conducto arterioso persistente. Aunque estos efectos adversos no parecen haber sido el resultado de la exposición limitada en el primer trimestre, las madres cuyos embriones y fetos han estado expuestos únicamente el primer mes, deben ser informadas al respecto. Sin embargo, si una mujer queda embarazada mientras recibe quinapril/hidroclorotiazida, el fármaco debe ser suspendido a la brevedad posible.

Las pacientes y los médicos deben estar conscientes, que el oligohidramnios puede no aparecer sino hasta después de que el feto haya sufrido una lesión irreversible. Si se observa oligohidramnios, el tratamiento con quinapril/hidroclorotiazida debe ser suspendido, a menos que se considere necesario para salvar la vida de la madre.

Los infantes expuestos in utero a los inhibidores de la ECA deben ser observados cuidadosamente para determinar la presencia de hipotensión, oliguria e hipercalemia. Si se presenta oliguria, se debe dirigir la atención al mantenimiento de la presión arterial y perfusión renal.

Las tiazidas cruzan la barrera placentaria y pueden aparecer en la sangre del cordón. Efectos no teratogénicos para el feto pueden incluir ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y posiblemente otras reacciones adversas que han ocurrido en el adulto.

No existen estudios adecuados ni bien controlados de quinapril/hidroclorotiazida en mujeres embarazadas.

Madres en periodo de lactancia: Los inhibidores de la ECA, incluyendo el quinapril, son secretados en la leche humana a una extensión limitada. Las tiazidas pueden aparecer en la leche humana. Debido al potencial de reacciones serias en lactantes, debe tomarse la decisión de suspender el quinapril/hidroclorotiazida o interrumpir la lactancia, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

EFECTOS INDESEABLES: La seguridad del quinapril/hidroclorotiazida ha sido evaluada en 1571 pacientes en estudios controlados y no controlados. En los ensayos clínicos con quinapril/hidroclorotiazida, no se ha observado ninguna experiencia adversa específica a la combinación. Las experiencias adversas que han ocurrido han sido limitadas a aquellas previamente reportadas con quinapril o hidroclorotiazida. En los ensayos controlados, las experiencias adversas más frecuentes reportadas al menos en 1% de los pacientes con cualquier combinación de quinapril e hidroclorotiazida fueron cefalea (6.7%), mareos (4.8%), tos (3.2%) y fatiga (2.9%). Debe hacerse notar que característicamente, la tos es no productiva, persistente y se resuelve después de la suspensión del tratamiento. Generalmente, las experiencias adversas fueron de naturaleza leve y transitoria y no hubo ninguna relación entre los eventos adversos y la edad, sexo, raza o duración del tratamiento. (Véase Advertencias y precauciones especiales para su uso, angioedema e hipotensión). La suspensión de la terapia debido a efectos adversos fue necesaria en aproximadamente 2% de los pacientes. La cefalea (0.5%) fue la razón más frecuente para el retiro seguido por la tos y náuseas y/o vómito (0.2%). Las experiencias adversas que ocurrieron en >1% de los pacientes tratados con quinapril/hidroclorotiazida en ensayos controlados se muestran más adelante (N = 943).

Las experiencias adversas clínicas probables, posibles o definitivamente relacionadas o de relación incierta con el tratamiento, que tuvieron lugar en 0.5% a ≤1.0% de los pacientes tratados con quinapril más hidroclorotiazida, en ensayos controlados y no controlados y eventos clínicamente significativos menos frecuentes observados en los ensayos clínicos, la experiencia posterior a la comercialización (indicados por*) o con hidroclorotiazida incluyeron:

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: Anemia hemolítica, trombocitopenia*.

Trastornos del sistema inmunológico: Reacción anafilactoide*.

Trastornos psiquiátricos: Depresión, nerviosismo.

Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia, vértigo, parestesia

Trastornos oculares: Ambliopía.

Trastornos cardiacos: Angina de pecho, palpitaciones, taquicardia.

Trastornos vasculares: Hipotensión postural, hipotensión*, síncope*, vasodilatación.

Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales: Disnea, sinusitis.

Trastornos gastrointestinales: Sequedad de boca o garganta, flatulencia, pancreatitis*.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis*.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: Alopecia*, dermatitis exfoliativa*, aumento de la transpiración, pénfigo*, reacción de fotosensibilidad*, prurito, salpullido, síndrome de Steven Johnson.

Trastornos del tejido musculoesquelético y conectivo: Artralgia.

Trastornos renales y urinarios: Infección del tracto urinario.

Sistema reproductor y trastornos del seno: Impotencia.

Trastornos congénitos, familiares y genéticos: Ver Contraindicaciones y Embarazo y lactancia.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de la administración: Edema (periférico y generalizado).

La seguridad de quinapril ha sido evaluada en 4960 sujetos y pacientes y fue bien tolerado. De estos, 3203 pacientes incluyendo 655 adultos mayores, que participaron en ensayos clínicos controlados. La seguridad de quinapril ha sido evaluada a largo plazo en más de 1400 pacientes tratados por un año o más.

Hallazgos clínicos en las pruebas de laboratorio:

Electrolitos séricos: (Véase Advertencias y precauciones especiales para su uso.)

Creatinina, nitrógeno ureico en sangre: Se observaron aumentos (>1.25 veces el límite superior normal) en la creatinina sérica y el nitrógeno ureico en sangre en 3% y 4% respectivamente, de los pacientes tratados con quinapril/hidroclorotiazida.

Ácido úrico, glucosa, magnesio, colesterol, triglicéridos, yodo fijado a proteínas (PBI), Pruebas de función paratiroidea y calcio séricos: (Véase Advertencias y precauciones especiales para su uso.)

Hematología: (Véase Advertencias y precauciones especiales para su uso.)

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y USO DE MAQUINARIAS: La capacidad para llevar a cabo actividades como la operación de maquinaria o la operación de un vehículo motor puede estar deteriorada, especialmente cuando se inicia el tratamiento con quinapril/hidroclorotiazida.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

La tetraciclina y otros medicamentos que interactúan con magnesio: La administración de tetraciclina con quinapril reduce la absorción de la tetraciclina en los sujetos aproximadamente de 28% a 37%. Una absorción reducida se debe a la presencia del carbonato de magnesio, un excipiente en la formulación de quinapril. Esta interacción debe ser considerada cuando se contempla una terapia concomitante con Quinapril/hidroclorotiazida y tetraciclina u otros fármacos que interactúan con magnesio.

Litio: El litio generalmente no debe ser administrado con diuréticos. Los agentes diuréticos reducen el aclaramiento renal del litio y agregan un alto riesgo de toxicidad por litio. Incrementos en los niveles de litio sérico y síntomas de toxicidad por litio se han reportado en pacientes que reciben una terapia concomitante de litio e inhibidores de la ECA, debido al efecto de pérdida de sodio de estos agentes. Con quinapril/hidroclorotiazida, el riesgo de toxicidad por litio puede estar aumentado. El quinapril/hidroclorotiazida debe ser administrado con precaución y se recomienda un monitoreo frecuente de los niveles séricos de litio.

Otros agentes: No han ocurrido interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes cuando quinapril se administró en forma concomitante con propranolol, hidroclorotiazida, digoxina o cimetidina.

El efecto anticoagulante de una dosis única de warfarina (medida por el tiempo de protrombina) no fue significativamente modificado por la coadministración de quinapril dos veces al día.

Los siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos, cuando se administran concomitantemente:

Alcohol, barbitúricos o narcóticos: Pueden propiciar hipotensión ortostática.

Fármacos antidiabéticos (agentes hipoglicemiantes orales e insulina): Pueden ser necesarios ajustes en el fármaco antidiabético.

Otros fármacos antihipertensivos: Efecto aditivo o de potenciación.

Corticosteroides, ACTH: Depleción intensificada de electrolitos, particularmente hipocalemia.

Aminas presoras (por ejemplo, norepinefrina): Una posible respuesta disminuida a las aminas presoras, pero no lo suficiente como para impedir su uso.

Relajante musculoesquelético, no despolarizante (por ejemplo, la tubocurarina): Un posible aumento en la sensibilidad a los relajantes musculares.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos: En algunos pacientes, la administración de un agente antiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos de asa, ahorradores de potasio y tiazídicos. Por lo tanto, cuando el quinapril/hidroclorotiazida y los agentes antiinflamatorios no esteroideos son utilizados concomitantemente, el paciente debe ser observado cuidadosamente para determinar si se obtiene el efecto deseado de quinapril/hidroclorotiazida.

Agentes que aumentan el potasio sérico: El quinapril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina capaz de reducir los niveles de aldosterona, los cuales a su vez, podrían ocasionar una retención de potasio. Por lo tanto, la terapia concomitante de quinapril con suplementos de potasio o sustitutos de sal que contengan potasio debe ser usada con precaución en conjunto con un monitoreo apropiado del potasio sérico. (Véase Advertencias y precauciones especiales para su uso.) Como el quinapril/hidroclorotiazida contiene un diurético, no está recomendada la adición de un diurético ahorrador de potasio.

Resinas intercambiadoras de aniones: La absorción de la hidroclorotiazida se deteriora en presencia de las resinas intercambiadoras de aniones tales como la colestiramina y colestipol. Dosis únicas de las resinas se fijan a la hidroclorotiazida y reducen su absorción en el tracto gastrointestinal hasta en un 85% y 43%, respectivamente.

INFORMACIÓN PRECLÍNICA DE SEGURIDAD: No se han realizado estudios sobre carcinogenicidad, mutagenicidad y fertilidad en animales con quinapril/hidroclorotiazida.

El clorhidrato de quinapril no fue carcinogénico en ratones o ratas cuando se administró en dosis hasta de 75 o 100 mg/kg/día (50 a 60 veces la dosis diaria máxima en los seres humanos, respectivamente) por 104 semanas. Ni el quinapril ni el quinaprilato fueron mutagénicos en el test microbiano de Ames con o sin activación metabólica.

El quinapril también fue negativo en los siguientes estudios de toxicología genética: Mutación puntual en células de mamífero, intercambio de cromátidas hermanas en células de mamíferos cultivadas, ensayo de micronúcleos en ratones, aberración cromosómica in vitro en células pulmonares V79 cultivadas y en un estudio citogenético in vivo en médula ósea de rata. No hubo efectos adversos sobre la fertilidad o reproducción en ratas con dosis hasta de 100 mg/kg/día (60 veces la dosis máxima diaria en los seres humanos).

No se observaron efectos fetotóxicos ni teratogénicos en ratas con dosis de quinapril tan altas como 300 mg/kg/día (180 veces la dosis máxima diaria en los seres humanos), a pesar de la toxicidad materna con la dosis de 150 mg/kg/día. Los pesos corporales de los descendientes se redujeron en las ratas tratadas tardíamente en la gestación y durante la lactancia con dosis de 25 mg/kg/día o más. El quinapril no fue teratogénico en el conejo; sin embargo, como se hizo notar con otros inhibidores de la ECA, se observó toxicidad materna y embriotoxicidad en algunos conejos con dosis tan bajas como de 0.5 mg/kg/día y 1 mg/kg/día, respectivamente.

La hidroclorotiazida no fue mutagénica in vitro en latest microbiano de Ames a una concentración máxima de 5 mg/placa utilizando las cepas TA98 y TA100. Las muestras en la orina de los pacientes tratados con hidroclorotiazida no tuvieron una actividad mutagénica en el test de Ames. La hidroclorotiazida indujo intercambio de cromátidas hermanas pero no aberraciones cromosómicas en las células del ovario de hámsters chinos con o sin activación metabólica. La hidroclorotiazida indujo mutaciones en las células de linfoma de ratón a concentraciones elevadas. La capacidad de una serie de fármacos para inducir la no-disyunción y el fenómeno de entrecruzamiento (o crossing-over) fue medida mediante el Aspergillus nidulans. Un gran número de fármacos incluida la hidroclorotiazida, induce no-disyunción.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: Para los pacientes que actualmente no están recibiendo un diurético, en tratamiento o no con quinapril como monoterapia, la dosificación inicial recomendada de quinapril/hidroclorotiazida es 10/6.25 mg. La dosificación usual de mantenimiento es 20/12.5 mg.

El rango de dosificación de este producto de combinación (quinapril/hidroclorotiazida) permite la flexibilidad para ajustar los componentes individuales como se indican clínicamente.

En los pacientes que actualmente son tratados con un diurético, la dosis inicial recomendada de quinapril es 5 mg para minimizar el potencial de un descenso excesivo de la presión arterial. La dosificación debe ser titulada para lograr la reducción deseada de la presión arterial. El quinapril/hidroclorotiazida debe ser sustituido, si la titulación resulta en dosis similares a las del producto de combinación.

Ajuste de la dosificación en deterioro renal: El quinapril/hidroclorotiazida no debe ser usado como terapia inicial en pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina <60 mL/min). En los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 30-60 mL/min), comience el tratamiento con 5 mg de quinapril y titúlelo, según sea apropiado.

En los pacientes que requieren la adición de un diurético se puede titular su dosificación, utilizando quinapril/hidroclorotiazida. La dosis inicial para comenzar es 10/6.25 mg o 10/12.5 mg. El control de la presión arterial se puede mantener mediante dosis usuales de quinapril/hidroclorotiazida.

Cuando se requiere una terapia concomitante con un diurético en pacientes con insuficiencia renal severa (<30 mL/min), es preferible utilizar un diurético de asa que un diurético tiazídico para el uso con quinapril. Por lo tanto, quinapril/hidroclorotiazida no está recomendado para los pacientes con disfunción renal severa.

Uso en adultos mayores: Los efectos terapéuticos parecen ser los mismos para los adultos mayores (≥ 65 años de edad) y pacientes adultos más jóvenes que reciben las mismas dosificaciones diarias, sin ningún aumento en cuanto a eventos adversos en los pacientes adultos mayores.

Uso en niños: La seguridad y efectividad en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

SOBREDOSIS: No hay información disponible para el quinapril/hidroclorotiazida con respecto a la sobredosis en los seres humanos. La dosis letal media (LD50) de quinapril/hidroclorotiazida en combinación oscila de 1063/664 a 4640/2896 mg/kg en los ratones y en las ratas.

La manifestación clínica más probable está constituida por los síntomas atribuibles a la sobredosis de la monoterapia de quinapril como hipotensión severa, la cual usualmente puede ser tratada mediante la infusión de una solución intravenosa salina normal.

Los signos y síntomas más frecuentemente observados con la sobredosificación de la monoterapia de hidroclorotiazida son aquellos causados por una depleción máxima de electrolitos (hipocalemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación como producto de una diuresis excesiva. Si también se han administrado digitálicos, la hipocalemia puede acentuar arritmias cardiacas.

No hay información específica disponible sobre el tratamiento de sobredosis con quinapril/hidroclorotiazida. La hemodiálisis y diálisis peritoneal tienen poco efecto sobre la eliminación del quinapril y quinaprilato.

El tratamiento es sintomático y de soporte consistente con un cuidado médico establecido.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Almacenar a una temperatura inferior de 30 °C, manténgase fuera del alcance de los niños.

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