INDICACIONES:

Hipercolesterolemia primaria: ADACAI está indicado como tratamiento adjunto a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total(C-total), colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos(TG) y colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en adultos y adolescentes (10 a 17 años) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.

Hipercolesterolemia familiar homocigota: ADACAI está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, los cuales pueden recibir también tratamientos adjuntos (por ejemplo, LDL-aféresis).

CONTRAINDICACIONES:

— Hipersensibilidad a la sustancia activo o a cualquiera de los componentes de este producto.

— Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas.

— Embarazo y lactancia (ver Embarazo y Madres lactantes).

— Cuando se administre ADACAI con fenofibrato, por favor remítase al prospecto de ese medicamento en particular.

PRECAUCIONES/ADVERTENCIAS:

— Miopatía/rabdomiólisis.

— Itraconazol.

— Ketoconazol.

— Eritromicina.

— Claritromicina.

— Telitromicina.

— Inhibidores de la proteasa del VIH.

— Nefazodona.

Interacciones con medicamentos reductores de los lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos: También aumentan el riesgo de miopatía los siguientes medicamentos reductores de los lípidos que no son inhibidores potentes de la CYP3A4, pero pueden causar miopatía cuando se administran solos. Ver Precauciones/advertencias, Miopatía/Rabdomiólisis Gemfibrosilo).

PRECAUCIONES/ADVERTENCIAS:

Miopatía/rabdomiólisis: En estudios clínicos, no se presentaron excesos de miopatía/rabdomiolisis asociada a la ezetimiba comparado con el grupo control (placebo o estatinas solas). Sin embargo, miopatía/rabdomiolisis son conocidos efectos adversos de estatinas y otros medicamentos de disminución de lipidos. En estudios clínicos, la incidencia de creatinina-cinasa que superó 10 veces el límite superior normal (LSN) fue 0.2% para ADACAI, 0.6% para placebo, 0.0% para ezetimiba y 0.3% para todas las dosis de simvastatina.

Simvastatina, al igual que otras estatinas, ocasionalmente causa miopatía, manifestandose con calabres musculares, sensibilidad o debilidad; la creatinina-cinasa por encima de 10 veces el límite superior normal (LSN). Algunas veces la miopatía toma forma de rabdomiolisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria seguida a la mioglobinuria y en casos poco comunes ha fallecido el paciente, El riesgo de miopatía se incrementa con altas dosis de estatina en plasma. Factores predisponentes de miopatía incluyen: edad avanzada (>65 años), hipotiroidismo no controlado e insuficiecia renal.

Al igual que con otras estatinas, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. En un banco de datos de estudios clínicos en el cual se recopilaron datos de 41,050 pacientes tratados con simvastatina; 24,747 (aproximadamente el 60%) tratados por lo menos durante 4 años, se presentó una incidencia de miopatía de aproximadamente 0.02%, 0.08% y 0.53% con 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. En estos estudios, los pacientes fueron cuidadosamente monitoreados y se excluyeron algunos medicamentos que causan interacción con el medicamento.

En experiencias post comercialización con ezetimiba, se han reportado casos de miopatía y rabdomiolisis. La mayoría de pacientes que desarrollaron rabdomiólisis se encontraban en tratamiento con estatina antes de iniciar el tratamiento con ezetimiba. Sin embargo, se han reportado casos poco comunes causados por monoterapia con ezetimiba y con la adición de ezetimiba a agentes conocidos por estar asociados con un aumento del riesgo de rabdomiolisis, como por ejemplo los fibratos.

Al iniciar el tratamiento con ADACAI o al aumentar su dosificación se les debe informar a todos los pacientes sobre el riesgo de miopatía e indicarles que reporten enseguida cualquier dolor, hiperestesia o debilidad musculares. Si se diagnostica o se sospecha miopatía, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con ADACAI. En la mayoría de los casos, los síntomas musculares y el aumento de creatitina-cinasa se resolvieron cuando el tratamiento con simvastatina se descontinuó. Se puede considerar medir periódicamente la creatinina-cinasa en los pacientes que inician tratamiento con ADACAI o en los que se aumenta la dosificación; pero no se podrá asegurar que esa vigilancia evitará la miopatía.

Muchos de los pacientes que han presentado rabdomiólisis durante el tratamiento con simvastatina tenían complicaciones médicas previas, incluyendo insuficiencia renal debida usualmente a diabetes mellitus de larga duración. Esos pacientes requieren una vigilancia más estrecha. Se debe suspender temporalmente el tratamiento con ADACAI unos cuantos días antes de una intervención de cirugía mayor y cuando surge cualquier trastorno médico o quirúrgico importante.

EMBARAZO: La aterosclerosis es un proceso crónico, y suspender la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.

ADACAI: Está contraindicado durante el embarazo.

Simvastatina: No se ha determinado la seguridad de simvastatina en mujeres embarazadas, ni se han hecho estudios clínicos comparativos con simvastatina en ellas. Se han recibido escasos reportes de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa, pero en un estudio prospectivo de unos 200 embarazos en los que hubo exposición del feto durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa muy relacionado con simvastatina, la incidencia de anomalías congénitas fue similar a la observada en la población general. Ese número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de las anomalías congénitas de 2.5 veces o más sobre su incidencia en la población general.

Aunque no hay ningún indicio de que la incidencia de anomalías congénitas en los hijos de pacientes que han tomado simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa muy relacionado con ella difiera de la observada en la población general, el tratamiento de las embarazadas con simvastatina puede disminuir las concentraciones fetales de mevalonato, que es un precursor en la síntesis de colesterol. Por lo tanto, no se debe usar ADACAI en mujeres embarazadas, que están tratando de embarazarse o que pueden estar embarazadas. El tratamiento con ADACAI se debe suspender durante todo el embarazo o hasta que se haya comprobado que la paciente no está embarazada (ver Contraindicaciones).

Ezetimiba: No hay datos clínicos sobre la administración de ezetimiba a mujeres embarazadas.

Cuando se administró ezetimiba con simvastatina a ratas embarazadas en estudios sobre el desarrollo embriofetal, no se observó ningún efecto teratogénico. En conejas embarazadas hubo una baja incidencia de malformaciones esqueléticas.

MADRES LACTANTES: Los estudios en ratas han mostrado que ezetimiba es excretada con la leche. No se sabe si los componentes activos de ADACAI son excretados con la leche humana, por lo que no se debe administrar ADACAI a mujeres que están amamantando.

EFECTOS COLATERALES:

ADACAI: Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones variadas, las tasas observadas de efectos colaterales en los estudios del medicamento no pueden ser directamente comparadas con las tasas de estudios clínicos de otros medicamentos y puede que no reflejen las tasas de efectos colaterales observados en la práctica.

En la base de datos de estudios clínicos de ADACAI placebo-control de 1420 pacientes (rango de edades 20-83 años, 52% mujeres, 87% caucásicas, 3% raza negra, 5% hispanas, 3% asiáticas) con una duración media de tratamiento de 27 semanas, 5% de los pacientes con ADACAI y 2.2% de los pacientes con placebo descontinuaron el tratamiento debido a efectos colaterales. Los efectos colaterales más comunes en el grupo tratado con ADACAI que conllevaron a descontinuar el tratamiento y que ocurrieron a mayor grado que en el placebo fueron:

— Aumento del ALT (0.9%)

— Myalgia (0.6%)

— Aumento del AST (0.4%)

— Dolor de espalda (0.4%)

Los efectos colaterales más comúnmente reportado (incidencia ≥2% y mayor que en placebo) en los estudios clínicos controlados fueron: cefalea (5.8%), aumento de ALT (3,7%), mialgia (3.6%) infección del tracto respiratorio superior (3.6%) y diarrea (2.8%).

Se ha evaluado la seguridad de ADACAI en más de 10.189 pacientes en estudios clínicos. La tabla 2 resume la frecuencia de las reacciones adversas reportadas en ≥2% de los pacientes tratados con ADACAI (n=1420) y en una mayor incidencia que placebo, sin importar la causalidad del diagnóstico, para cuatro estudios controlados con placebo.

Tabla 2. Efectos Colaterales que ocurrieron en ≥2% de los pacientes tratados con ADACAI a una incidencia menor que con placebo son importar la causalidad

Ezetimiba: Otras reacciones adversas reportadas con ezetimiba en estudios clínicos controlados con placebo, sin importar la causalidad del diagnóstico son: Trastornos del sistema musculoesquelético: artralgia; infecciones e infestaciones: sinusitis; trastornos del cuerpo en general: fatiga.

Simvastatina: Otras reacciones adversas reportadas con simvastatina en estudios clínicos controlada con placebo sin importar la causalidad del diagnóstico: Trastornos cardiacos: fibrilación atrial; Trastornos del oido y de su laberinto: vertigo; Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, constipación, dispepsia, flatulencia, gastritis. Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo: eczema,salpullido: Trastornos endocrinos: diabetes mellitus, Infección e infestación: bronquitis, sinusitis, infección del tracto urinario. Trastornos del cuerpo en general: astenia, edema/inflamación; Trastornos psiquiátricos: Insomnia.

Pacientes pediátrico (10 a 17 años de edad): En un estudio que involucró pacientes adolescentes adolescentes (10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigoto (n=248), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con ADACAI fue similar a la de pacientes adultos tratados con ADACAI (ver Uso pediátrico).

Experiencia post comercialización: Debido a que los reportes de reacciones de poca relevancia es voluntaria y proviene de una población con un tamaño incierto, generalmente nos es posible confiar en la frecuencia de reportes o establecer una causa estimada de exposición a la droga. Los siguientes efectos colaterales han sido reportados en experiencias postcomercialización de ADACAI o ezetimiba o simvastatina: prurito, alopecia, una variedad de cambios en la piel (p. ej., nódulos, decoloración, sequedad de la piel y de las membranas mucosas, cambios en el cabello y en la uñas) mareos, calambres musculares, artralgia, pancreatitis, problemas de memoria, parestesia, neuropatía periférica, vómito, nauseas, anemia, miopatía/rabdomiolisis (ver Precauciones/advertencias, Miopatía/rabdomiolisis) hepatitis, ictericia, insuficiencia hepática, depresión, colelitiasis, colecistitis, trombocitopenia, elevación de las transaminasas séricas, elevación de creatinina fosfoquinasa.

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad como anafilaxia, angioedema, salpullido y urticaria. Adicional a eso se han reportado un síndrome poco común de hipersendibilidad que incluye: anafilaxia, angioedema, un síndrome similar al lupus eritomatoso, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, resultado positivo en la prueba de ANA, aumento en la tasa de sedimentación eritrocítica, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, enrojecimiento, malestar general, disnea, necrosis epitelial tóxica, eritema multiforme, síndrome Steven-Johnson.

Valores de laboratorio: Se han observado aumentos marcados persistentes de las transaminasas séricas hepáticas (ver Precauciones/advertencias) Se han reportado elevaciones de la fosfatasa alcalina y ?-glutamil transpeptidasa. Alrededor de 5% de los pacientes que están tomando simvastatina han presentado elevación de los niveles de creatinina-cinasa de 3 veces o más del valor normal en más de una ocasión. Lo cual fue atribuido a la fracción no cardiaca de creatinina-cinasa (ver Precauciones / advertencias).

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS:

ADACAI: No se observó ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se coadministraron ezetimiba con simvastatina.

ADACAI es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba y simvastatina.

Interacciones con la enzima CYP3A4: Los estudios preclínicos han mostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P450. No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa. Simvastatina es metabolizada por la CYP3A4, pero no inhibe su actividad; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 (abajo) aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente simvastatina de ADACAI.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta debido a los altos niveles de actividad de las estatinas en plasma, La simvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A. Algunos medicamentos que inhiben éste proceso metabólico pueden aumentar las concentraciones de simvastatina en plasma y aumentar el riesgo de miopatía. Entre éstos medicamentos están incluidos el itraconazol, ketoconazol y otros antimicóticos azoles, antibióticos macrólidos, eritromicina, claritromicina y los antibióticos ketólidos, telitromicina, inhibidores de proteasa del VIH, antidepresivos, nefazodona o grandes cantidades de jugo de toronja o pómelo (>1 litro diario). El uso concomitante de ADACAI con inhibidores de CYP3A4 deben ser evitados. Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, se debe suspender la administración de ADACAI durante el curso del tratamiento. Se debe evitar el uso concomitante de otros medicamentos que a dosis terapéuticas tengan un potente efecto inhibidor de la CYP3A4, a menos que los beneficios del tratamiento combinado justifiquen el aumento del riesgo.

En el caso de tratamientos con itraconazole, ketoconazole, eritrimicina, claritromicina o telitromicina no pueda ser suspendido por lo que la terapia con ADACAI debe ser suspendida durante el curso del tratamiento (ver Interacciones con otros medicamentos). Se debe analizar si el riesgo justifica el potencial beneficio de combinar ADACAI con los siguientes medicamentos: gemfibrozilo, otros medicamentos para disminuir el colesterol (otros fibratos o ≥1 g/día de niacina), ciclosporina, darnazol, amiodarona y verapamilo.

Diltiazem: En los pacientes que están tomando diltiazem y reciben ADACAI 10/80 aumenta ligeramente el riesgo de miopatía. En los estudios clínicos, el riesgo de miopatía fue similar en los pacientes que recibieron 40 mg diarios de simvastatina y diltiazem y en los que recibieron sólo los 40 mg diarios de simvastatina (ver Interacciones con otros medicamentos).

Se debe tener precaución al prescribir otros fibratos o dosis de niacina que disminuyan el colesterol (≥1g/día) con ADACAI ya que estos agentes pueden causar miopatía al ser administrados solos.

En la tabla 1 se resumen las recomendaciones para agentes que interactúan con el medicamento (ver Dosis y administración e Interacciones con otros medicamentos)

Tabla 1. Interacciones medicamentosas que aumentan el riesgo de miopatía/rabdomiolisis

Enzimas hepáticas: En tres estudios clínicos placebo-control de 12 semanas, la incidencia de elevaciones consecutivas (≥3 LSN) en transaminasas séricas fue de 1.7% del total de pacientes tratados con ADACAI y se cree que fueron relacionadas a la dosis con una incidencia de 2.6% en pacientes tratados con ADACAI 10/80 mg. En una extensión de a largo plazo (48 semanas), en el cual se incluyeron pacientes que iniciaron nuevo tratamiento y pacientes que había recibido previamente tratamiento, la incidencia de elevaciones consecutivas (≥3x LSN) en transaminasas séricas fue de 1.8% del total de pacientes y 3.6% de pacientes tratados con ADACAI 10/80. La elevación de las transaminasas fue generalmente asintomática, no fue asociada a la colestasis, la cual regresó a sus niveles normales al descontinuar la terapia o con tratamiento contínuo.

Se recomienda hacer pruebas del funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con ADACAI, y después cuando esté clínicamente indicado. En los pacientes en los que se aumente la dosificación hasta 10/80 mg diarios se deben repetir las pruebas del funcionamiento hepático antes del aumento, a los tres meses de éste, y después periódicamente (p. ej., cada seis meses) durante un año. Se debe prestar especial atención a los pacientes que presenten aumentos de las concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos, las mediciones se deben repetir prontamente y con mayor frecuencia. Si las concentraciones de las transaminasas siguen aumentando, particularmente si llegan al triple del límite normal superior y son persistentes, se debe suspender la administración del medicamento.

ADACAI se debe usar con precaución en los pacientes que toman cantidades considerables de alcohol o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de ADACAI.

Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda tratar con ADACAI a esos pacientes.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS:

Ciclosporina o danazol: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis es aumentado con la administración concomitante de ciclosporina o danazol, particularmente con altas dosis de ADACAI (ver Precauciones/advertencias, Miopatía/rabdomiólisis).

Amiodarona o verapamilo: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se coadministran amiodarona o verapamilo con dosis altas de ADACAI (ver Precauciones/advertencias, Miopatía/rabdomiólisis).

Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del área bajo la curva (ABC) de concentración de ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de ADACAI y colestiramina.

Diltiazem: En los pacientes tratados al mismo tiempo con diltiazem y ADACAI 10/80 aumenta ligeramente el riesgo de miopatía (ver Precauciones/advertencias, Miopatía/rabdomiólisis).

Ácido fusídico: En los pacientes tratados al mismo tiempo con ácido fusídico y ADACAI pueden aumenta el riesgo de miopatía (ver Precauciones/advertencias, Miopatía/rabdomiólisis).

Fibratos: La seguridad y efectividad de ADACAI administrada con fibratos no ha sido establecida.

Los fibratos pueden aumentar la excreción del colesterol en la bilis, provocando colelitiasis. En un

estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar. No se recomienda la coadministración de ADACAI con fibratos hasta que haya sido estudiada en pacientes.

La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrosilo aumentó aproximadamente 1.5 y 1.7 veces, respectivamente, las concentraciones de ezetimiba total, pero esos aumentos no se consideran clínicamente importantes.

Niacina: En un estudio de 15 pacientes sanos, el uso concomitante de ADACAI (10/20 mg al día por 7 días) causó un aumento ligero en el área bajo la curva (ABC) de niacina (22%) y ácido nicotinúrico (19%) administrado como NIASPAN tabletas de liberación prolongada (1000 mg por dos días y 2000 mg por 5 días seguido de un desayuno bajo en grasa). En el mismo estudio la administración concomitante de NIASPAN incrementó ligeramente el área bajo la curva (ABC) de ezetimiba (9%), ezetimiba total (26%), simvastatina (20%) y ácido simvastatina (35%). Estos aumentos no se consideran clínicamente significativos.

Otras interacciones: El jugo de toronja o pomelo contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por la CYP3A4. El efecto del consumo típico de jugo de toronja o pomelo (250 mL al día) es mínimo (aumento de 13% de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma, medida por el ABC) y no tiene ninguna importancia clínica. Sin embargo, las cantidades muy grandes de jugo de toronja o pomelo (más de un litro al día) aumentan significativamente la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma, por lo que se deben evitar durante el tratamiento con ADACAI (ver Precauciones/advertencias, Miopatía/Rabdomiólisis).

Derivados cumarínicos: En dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, 20-40 mg diarios de simvastatina potenciaron ligeramente el efecto de anticoagulantes cumarínicos. El tiempo de protrombina, reportado como la Razón Normalizada Internacional (RNI), aumentó sus valores iniciales de 1.7 a 1.8 en los voluntarios sanos y de 2.6 a 3.4 en los pacientes con hipercolesterolemia. En los pacientes que están tomando anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con ADACAI y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurarse de que no ocurra ninguna alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombina es estable, se puede seguir vigilando a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosificación o se suspende la administración de ADACAI se debe repetir ese mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina en pacientes que no están tomando anticoagulantes.

La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo en la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protombina en un estudio de 12 hombres adultos sanos. Ha habido reportes postcomercialización de un Rango Internacional Normalizado elevado en pacientes a quienes se les adicionó ezetimiba con warfarina o fluindiona. La mayoría de estos pacientes también estaban tomando otros medicamentos (ver Precauciones/advertencias).

El efecto de ADACAI sobre el tiempo de protombina no ha sido estudiado.

Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la rapidez de absorción de ezetimiba, pero no tuvo ningún efecto sobre su biodisponibilidad. Esa disminución de la rapidez de absorción de ezetimiba no se considera clínicamente importante.

Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes con trasplante renal que tenían una depuración de la creatinina mayor de 50 mL/min bajo una dosificación estable de ciclosporina, una sola dosis de 10 mg de ezetimiba aumentó 3.4 veces (rango, 2.3 a 7.9 veces) el promedio de ABC de ezetimiba total en comparación con un grupo testigo de personas sanas de otro estudio (n=17). En otro estudio, un paciente con trasplante renal e insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina de 13.2 mL/min/1.73 m2) que estaba recibiendo múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, tuvo una exposición a ezetimiba total 12 veces mayor que los testigos. En un estudio diagonal de dos periodos en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba por 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 resulto en un aumento promedio de 15% en el ABC de ciclosporina (rango 10% reducción a 51% aumento) comparado con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola (ver Precauciones).

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: El paciente debe estar bajo una dieta estándar reductora del colesterol antes de recibir ADACAI, y debe continuar esa dieta durante el tratamiento con ADACAI. Se debe individualizar la dosificación según la concentración inicial de C-LDL, la meta recomendada del tratamiento y la respuesta del paciente. ADACAI se debe tomar en una sola dosis diaria, en la noche, con o sin alimentos.

El rango de dosificación es desde 10/10 mg al día hasta 10/80 mg al día. La dosificación inicial usual recomendada es de 10/20 mg al día. Se puede considerar iniciar el tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL. En los que es necesario disminuir el C-LDL más de 55% se puede empezar con 10/40 mg al día. Después de iniciar la administración o de ajustar la dosificación de ADACAI se pueden medir las concentraciones de los lípidos al cabo de dos o más semanas, para ajustar la dosificación si es necesario.

Dosificación en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota: La dosificación de ADACAI recomendada en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 10/40 o 10/80 mg una vez al día, en la noche. En esos pacientes ADACAI se debe usar adjunto a otros tratamientos reductores de los lípidos (p. ej., LDL-aféresis) o si no se dispone de esos otros tratamientos.

Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada.

Empleo en niños: La dosis inicial recomendada es de 10/10 mg una vez al día en las noches. El rango de dosificación recomendado es de 10/10 mg hasta un máximo de 10/40 mg al día. Las dosificaciones deberán ser ajustadas de acuerdo a la meta del tratamiento. Niños <10 años: No se recomienda el tratamiento con ADACAI.

Empleo en pacientes con deterioro hepático: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6). No se recomienda el tratamiento con ADACAI en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). (Ver Precauciones/advertencias).

Empleo en pacientes con deterioro renal: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Sin embargo en paciente con insuficiencia renal severa, no se debe iniciar el tratamiento con ADACAI a menos que el paciente haya tolerado el tratamiento con simvastatina a una dosis de 5 mg o mayor. Se debe tener precaución cuando se administre ADACAI en éstos pacientes; se deben monitorear muy de cerca.

Coadministración con otros medicamentos:

Secuestradores de acidos biliares: ADACAI se debe administrar ya sea 2 o más horas antes o 4 o más horas después de administrar un secuestrador de ácidos biliares (ver Interacciones con otros medicamentos).

Ciclosporina o darnazol: Se debe tener precaución al iniciar tratamiento con ADACAI en pacientes que estén en tratamiento con ciclosporina. En pacientes que estén tomando ciclosporina o darnazol, no se debe iniciar tratamiento con ADACAI a menos que el paciente haya tolerado el tratamiento con simvastatina a una dosis de 5 mg o mayor. La dosis de ADACAI no debe exceder 10/10 mg al día (ver Interacciones con otros medicamentos).

Amiodarona o verapamilo: En pacientes que estén recibiendo amiodarona o verapamilo concomitantemente con ADACAI, no se debe exceder la dosis de 10/20 mg al día (ver Precauciones/advertencias y Interacciones con otros medicamentos).

Otras terapias concomitantes de disminución de lípidos: No se ha establecido la seguridad y eficacia de ADACAI al ser administrado con fibratos. Por lo tanto, la combinación de ADACAI y fibratos se debe evitar (ver Precauciones/advertencias y Interacciones con otros medicamentos).

El riesgo de miopatía aumenta cuando se administra concomitantemente simvastatina con fibratos (especialmente gemfibrozilo). La terapia combinada con gemfibrozilo se debe evitar, debido a un aumento a la exposición de simvastatina si su uso es concomitante.

USO PEDIÁTRICO: Se evaluó la seguridad y efectividad de ADACAI en pacientes de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigoto, en un estudio clínico controlado de adolescentes hombres y mujeres con un año post menarquia. Los pacientes adolescentes presentaron un perfil de efectos adversos similar al de los pacientes adultos tratados con ADACAI. Dosis mayores a 10/40 mg/día no se estudiaron en ésta población. En éste estudio clínico controlado, no se detectó ningún efecto en crecimiento o maduración sexual en los adolescentes hombres y mujeres, o ningún efecto en la duración del ciclo menstrual de las mujeres (ver Dosis y administración y Efectos colaterales). No se han realizado estudios de ADACAI en pacientes menores de 10 años de edad o en niñas pre-menarquia.

SOBREDOSIFICACIÓN:

ADACAI: No se puede recomendar ningún tratamiento específico de la sobredosificación de ADACAI. En caso de una sobredosis, se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén. La coadministración de 1,000 mg/kg de ezetimiba y 1,000 mg/kg de simvastatina fue bien tolerada en los estudios de toxicidad aguda por vía oral en ratones y ratas. No se observó ningún signo clínico de toxicidad en esos animales. Las DL50 estimadas para ambas especies fueron 1,000 mg/kg o más de ezetimiba y 1,000 mg/kg o más de simvastatina.

Ezetimiba: En los estudios clínicos, la administración de 50 mg diarios de ezetimiba a 15 personas sanas hasta 14 días o de 40 mg diarios a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria hasta 56 días fue generalmente bien tolerada.

Se han reportado pocos casos de sobredosificación, la mayoría de los cuales no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas reportadas no fueron graves.

Simvastatina: Se han reportado pocos casos de sobredosificación; la máxima dosis ingerida fue de 3.6 g. Todos esos pacientes se recuperaron sin secuelas.

CLASE TERAPÉUTICA: ADACAI* (ezetimiba/simvastatina) es un medicamento reductor de los lípidos que inhibe selectivamente la absorción intestinal del colesterol y de esteroles vegetales con él e inhibe la síntesis endógena de colesterol.

Ingredientes activos: ADACAI se presenta en tabletas para administración por vía oral que contienen 10 mg de ezetimiba y 10 mg de simvastatina (ADACAI 10/10), 20 mg de simvastatina (ADACAI 10/20), 40 mg de simvastatina (ADACAI 10/40), u 80 mg de simvastatina (ADACAI 10/80).

PRESENTACIÓN: ADACAI (Ezetimiba 10 mg + simvastatina 10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg) están disponible en cajas de 14 y 21.

Si requiere mayor información solicítela a la Dirección Médica al Teléfono: (507) 282-7200

CONSERVACIÓN: Conserve a no más de 30 °C, con las variaciones climáticas usuales. Manténgase el envase bien cerrado.