COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada COMPRIMIDO contiene 80 mg de febuxostat. Excipiente(s) con efecto conocido: Cada COMPRIMIDO contiene 76,50 mg de lactosa (como monohidrato).

Cada COMPRIMIDO contiene 120 mg de febuxostat. Excipiente(s) con efecto conocido: Cada COMPRIMIDO contiene 114,75 mg de lactosa (como monohidrato).

FORMA FARMACÉUTICA: Comprimidos recubiertos con película (comprimidos). Comprimidos de color amarillo claro o amarillo, recubiertos con película, en forma de cápsula, con el número "80" grabado en una de las caras y con el número "120" grabado en una de las caras.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la hiperuricemia crónica en situaciones en las que ya se ha producido depósito de urato (incluyendo los antecedentes o la presencia de tofos y/o artritis gotosa). ADENURIC® está indicado en adultos.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Incompatibilidades: No procede.

Periodo de validez: 3 años.

Precauciones especiales de conservación: No requiere condiciones especiales de conservación.

Naturaleza y contenido del envase: Blíster transparente (Aclar/PVC/Aluminio) de 14 comprimidos.

ADENURIC® 80 y 120 mg se comercializa en envases de 28 comprimidos recubiertos con película.

Precauciones especiales de eliminación: Ninguna especial.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Mecanismo de acción: El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas en el hombre, y se produce en la cadena hipoxantina ®xantina ®ácido úrico. Las dos transformaciones anteriores están catalizadas por la xantina oxidasa (XO). El febuxostat es un derivado 2 ariltiazol que ejerce su efecto terapéutico disminuyendo la concentración de ácido úrico en suero mediante la inhibición selectiva de la XO. El febuxostat es un inhibidor no purínico potente y selectivo de la XO con un valor de inhibición Ki in vitro inferior a un nanomol. Febuxostat ha demostrado que ejerce una inhibición potente sobre las formas oxidada y reducida de la XO. A concentraciones terapéuticas, el febuxostat no inhibe otras enzimas que intervienen en el metabolismo de la purina o la pirimidina, en particular la guanina desaminasa, la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa, la orotato fosforribosiltransferasa, la orotidina monofosfato descarboxilasa o la purino nucleósido fosforilasa.

Eficacia clínica y seguridad: La eficacia de ADENURIC® se demostró en tres ensayos pivotales de fase 3 (los dos ensayos pivotales APEX y FACT, y el ensayo adicional CONFIRMS) realizados con 4.101 pacientes con hiperuricemia y gota. En cada uno de los ensayos pivotales de fase 3, ADENURIC® demostró una capacidad superior a alopurinol para reducir y mantener la concentración de ácido úrico en suero. La variable principal de eficacia en los ensayos APEX y FACT fue la proporción de pacientes con concentraciones séricas de ácido úrico en los tres últimos meses <6.0 mg/dL (357 μmol/L). En el ensayo adicional de fase 3 CONFIRMS, cuyos resultados estuvieron disponibles tras la obtención de la autorización de comercialización de ADENURIC®, la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes cuyos niveles de urato en suero fueron de <6.0 mg/dL en la última visita. En estos ensayos no se incluyó ningún paciente con un órgano trasplantado.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: En sujetos sanos, la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración en plasma a lo largo del tiempo (AUC) de febuxostat aumentan de forma proporcional a la dosis después de una y varias dosis de 10 mg a 120 mg. Para dosis comprendidas entre 120 mg y 300 mg, se observa un aumento de la AUC de febuxostat superior al proporcional a la dosis. No se aprecia acumulación cuando se administran dosis de 10 mg a 240 mg a intervalos de 24 horas. Febuxostat tiene una semivida media aparente de eliminación terminal (t1/2) de 5 a 8 horas aproximadamente.

Se han llevado a cabo análisis poblacionales de farmacocinética y farmacodinamia en 211 pacientes con hiperuricemia y gota tratados con ADENURIC® 40-240 mg 1 vez al día. En general, los parámetros farmacocinéticos de febuxostat estimados por medio de estos análisis son coherentes con los obtenidos en sujetos sanos, lo que indica que estos son representativos para la evaluación farmacocinética y farmacodinámica en la población de pacientes con gota.

Absorción: Febuxostat se absorbe rápidamente (tmáx de 1.0-1.5 h) y bien (al menos el 84%). Después de varias dosis orales de 80 mg una vez al día o de una sola dosis de 120 mg con una comida rica en grasas, se observó una disminución del 49% y el 38% de Cmáx y del 18% y el 16% del AUC, respectivamente. Sin embargo, no se observó ningún cambio clínicamente significativo de la disminución porcentual de la concentración de ácido úrico en suero (varias dosis de 80 mg). Por tanto, ADENURIC® puede administrarse con o sin comida.

Distribución: La unión de febuxostat con las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 99.2% (principalmente con la albúmina), y se mantiene constante en todo el intervalo de concentraciones que se alcanzan con dosis de 80 y 120 mg. La unión de los metabolitos activos con proteínas plasmáticas oscila entre el 82% y el 91%, aproximadamente.

Biotransformación: Febuxostat se metaboliza ampliamente por conjugación mediante el sistema enzimático uridina difosfato glucuroniltransferasa (UDPGT) y por oxidación por la vía del citocromo P450 (CYP). Se han identificado cuatro metabolitos hidroxilo con actividad farmacológica, de los que tres se encuentran en el plasma humano. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que los metabolitos oxidativos se forman primordialmente por la vía de los sistemas CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9, y que el glucurónido de febuxostat se forma sobre todo por medio de las UGT 1A1, 1A8, y 1A9.

Eliminación: Febuxostat se elimina por las rutas hepática y renal.

Insuficiencia renal: Después de varias dosis de 80 mg de ADENURIC® a pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, la Cmáx de febuxostat no cambió respecto a los sujetos con función renal normal. No es necesario ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática: Después de varias dosis de 80 mg de ADENURIC® a pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh), los valores de Cmáx y AUC de febuxostat y sus metabolitos no cambian significativamente respecto a los obtenidos en sujetos con función hepática normal. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Edad: No se han observado cambios significativos del AUC de febuxostat o de sus metabolitos después de varias dosis orales de ADENURIC® en ancianos en comparación con los valores obtenidos en sujetos sanos más jóvenes. Sexo: No es necesario ajustar la dosis en función del sexo.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver Reacciones adversas).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Enfermedades cardiovasculares: No se recomienda el tratamiento con febuxostat en pacientes con enfermedad cardiaca isquémica o insuficiencia cardiaca congestiva. Se observó una incidencia numéricamente mayor de eventos cardiovasculares APTC (con variables definidas según la Anti-Platelet Trialists’ Collaboration [APTC], que fueron muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente vascular cerebral no fatal) notificados por el investigador en el grupo de tratamiento completo con febuxostat en comparación con el grupo del alopurinol en los ensayos APEX y FACT (1.3 frente a 0.3 eventos por 100 pacientes-año [PYs]) pero no fue así en el ensayo CONFIRMS. La incidencia de eventos cardiovasculares APTC notificados por el investigador en los ensayos combinados de fase 3 (APEX, FACT y CONFIRMS) fue 0.7 frente a 0.6 eventos por 100 pacientes por año. En la extensión de los ensayos a largo plazo las incidencias de eventos APTC notificadas por el investigador fueron 1.2 y 0.6 eventos por 100 pacientes por año para febuxostat y alopurinol, respectivamente. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas ni se estableció relación causal alguna con febuxostat. Los factores de riesgo identificados entre estos pacientes fueron un historial médico de enfermedad aterosclerótica y/o infarto de miocardio, o de insuficiencia cardiaca congestiva.

Alergia/Hipersensibilidad al medicamento: En la experiencia post-comercialización se han notificado raros casos de reacciones alérgicas/hipersensibilidad graves, incluyendo Síndrome de Stevens-Johnson potencialmente fatal, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas agudas/shock. En la mayoría de los casos, estas reacciones ocurrieron durante el primer mes de tratamiento con febuxostat. En algunos, pero no en todos estos pacientes, se notificó alteración de la función renal y/o hipersensibilidad previa a alopurinol. En algunos casos, estas reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo hipersensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome de DRESS) se asociaron a fiebre, alteraciones hematológicas, de la función renal o hepática. Se debe advertir a los pacientes acerca de los signos y síntomas y controlar estrechamente la aparición de síntomas de reacciones alérgicas/hipersensibilidad. El tratamiento con febuxostat se debe interrumpir inmediatamente si aparecen reacciones alérgicas/hipersensibilidad graves, incluyendo el Síndrome de Stevens-Johnson, ya que una retirada temprana del medicamento está asociada a un mejor pronóstico. Si el paciente ha desarrollado reacciones alérgicas/hipersensibilidad incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y reacciones anafilácticas agudas/shock no se debe reiniciar en ningún momento el tratamiento con febuxostat.

Crisis agudas de gota (exacerbación de la gota): En caso de crisis aguda de gota, el tratamiento con febuxostat no debe iniciarse hasta que dicha crisis se haya resuelto por completo. Pueden producirse crisis gotosas al inicio del tratamiento debido al cambio de la concentración de ácido úrico en suero, lo que provoca la movilización del urato de los depósitos tisulares. Se recomienda administrar al inicio del tratamiento con febuxostat una profilaxis contra las exacerbaciones de al menos 6 meses con un AINE o con colchicina. Si se produce una crisis gotosa durante el tratamiento con febuxostat, este no debe interrumpirse. La crisis se tratará al mismo tiempo, del modo más adecuado para el paciente. El tratamiento continuo con febuxostat reduce la frecuencia y la intensidad de las crisis de gota.

Depósito de xantina: En pacientes en los que la producción de urato está muy incrementada (por ejemplo, tumor maligno y su tratamiento, síndrome de Lesch-Nyhan), la concentración absoluta de xantina en la orina podría, en casos raros, aumentar lo suficiente para que se produjesen depósitos en las vías urinarias. No se recomienda el tratamiento con febuxostat en estas poblaciones debido a la falta de experiencia.

Mercaptopurina/azatioprina: No se recomienda administrar febuxostat a pacientes tratados de forma concomitante con mercaptopurina/azatioprina. Si no se puede evitar la combinación, se debe realizar un control estricto del paciente. Se recomienda reducir la dosis de mercaptopurina o azatioprina para evitar posibles efectos hematológicos.

Receptores de trasplantes de órganos: Dado que no hay experiencia en receptores de trasplantes de órganos, el uso de febuxostat no está recomendado en este tipo de pacientes.

Teofilina: La administración conjunta de una dosis única de febuxostat 80 mg y teofilina 400 mg en sujetos sanos no mostró ninguna interacción farmacocinética. Febuxostat 80 mg se puede utilizar en pacientes tratados de forma concomitante con teofilina sin riesgo de que aumente la concentración plasmática de teofilina. No hay datos disponibles para la dosis de febuxostat 120 mg.

Trastornos hepáticos: En ensayos clínicos combinados de fase 3 se observaron anomalías leves en las pruebas de la función hepática en los pacientes tratados con febuxostat (5.0%). Se recomienda hacer pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con febuxostat y repetirlas periódicamente a partir de entonces según el criterio clínico.

Trastornos tiroideos: En la extensión a largo plazo de los estudios abiertos se han observado valores elevados de hormona estimulante de la tiroides (TSH) (>5.5 μIU/mL) en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con febuxostat (5.5%). Febuxostat debe administrarse con precaución a los pacientes con alteración de la función tiroidea.

Lactosa: Los comprimidos de febuxostat contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Los datos sobre un número muy limitado de embarazos no muestran reacciones adversas de febuxostat sobre el embarazo y la salud del feto o del recién nacido. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No debe utilizarse febuxostat durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si febuxostat se excreta con la leche materna humana. Estudios con animales han demostrado la excreción de este principio activo en la leche materna y la alteración del desarrollo de las crías amamantadas. No puede excluirse el riesgo para el bebé. Febuxostat no debe utilizarse durante el periodo de lactancia.

Fertilidad: En animales, los estudios de reproducción de hasta 48 mg/kg/día no mostraron efectos adversos dosis-dependientes en la fertilidad. El efecto de ADENURIC® en la fertilidad humana se desconoce.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en ensayos clínicos (4.072 sujetos tratados al menos con una dosis de entre 10 y 300 mg) y de la experiencia post-comercialización son crisis agudas de gota, alteraciones de la función hepática, diarrea, náuseas, cefalea, erupción y edema. Estas reacciones adversas fueron en su mayor parte de intensidad leve o moderada. En la experiencia post-comercialización han ocurrido raros casos de reacciones de hipersensibilidad al febuxostat, algunos de los cuales se asociaron a sintomatología sistémica.

Lista tabulada de reacciones adversas: A continuación se recogen las reacciones adversas frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) y raras (≥1/10.000 a <1/1.000) observadas en los pacientes tratados con febuxostat. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: En la experiencia post-comercialización han ocurrido raros casos de reacciones de hipersensibilidad graves al febuxostat, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, Necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas/shock. El síndrome de Stevens-Johnson y la Necrólisis epidérmica tóxica se caracterizan por erupciones cutáneas progresivas asociadas a vesículas o lesiones mucosas e irritación ocular. Las reacciones de hipersensibilidad al febuxostat pueden asociarse a los siguientes síntomas: reacciones cutáneas caracterizadas por erupciones máculo-papulares infiltrantes, erupciones generalizadas o exfoliativas, pero también a lesiones cutáneas, edema facial, fiebre, alteraciones hematológicas como trombocitopenia y eosinofilia, y afectación mono o multiorgánica (hígado y riñón incluyendo nefritis túbulo-intersticial). Comúnmente, las crisis agudas de gota se observaron poco después del inicio del tratamiento y durante los primeros meses. Posteriormente, la frecuencia de las crisis agudas de gota disminuye de una manera tiempo-dependiente. Se recomienda profilaxis para las crisis agudas de gota.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Se ha notificado somnolencia, mareos, parestesias y visión borrosa con el uso de febuxostat. El paciente debe ser prudente antes de conducir, utilizar máquinas o participar en actividades peligrosas hasta estar razonablemente seguro de que ADENURIC® no afecta perjudicialmente a su rendimiento.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Mercaptopurina/azatioprina: Dado el mecanismo de acción de febuxostat sobre la inhibición de la XO (Xantina Oxidasa), no se recomienda su uso concomitante. La inhibición de la XO por febuxostat puede ocasionar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, dando lugar a toxicidad. No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas de febuxostat con medicamentos que se metabolizan por la XO. No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas de febuxostat con quimioterápicos citotóxicos. Por tanto, no hay datos disponibles sobre la seguridad de febuxostat durante el tratamiento con citotóxicos.

Rosiglitazona/sustratos CYP2C8: Febuxostat demostró ser un inhibidor débil de CYP2C8 in vitro. En un estudio en sujetos sanos, la administración conjunta una vez al día de febuxostat 120 mg con una dosis única oral de rosiglitazona 4 mg no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de rosiglitazona ni de su metabolito N-desmetil rosiglitazona, lo que demuestra que febuxostat no es un inhibidor de la enzima CYP2C8 in vivo. Por este motivo, no es de esperar que la administración conjunta de febuxostat con rosiglitazona u otros sustratos CYP2C8 requiera algún ajuste de la dosis de estos medicamentos.

Teofilina: Se ha realizado un estudio de interacción con febuxostat en sujetos sanos para evaluar si la inhibición de la XO puede provocar un incremento de la concentración de teofilina circulante como se ha notificado con otros inhibidores de la XO. Los resultados del estudio mostraron que la administración conjunta una vez al día de febuxostat 80 mg con una dosis única de teofilina 400 mg no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética o seguridad de teofilina. Por tanto, no se requiere tener especial precaución cuando febuxostat 80 mg y teofilina se administran de forma concomitante. No hay datos disponibles para la dosis de febuxostat 120 mg.

Naproxeno y otros inhibidores de la glucuronidación: El metabolismo del febuxostat depende de las enzimas uridina difosfato glucuroniltransferasa (UGT). Los medicamentos que inhiben la glucuronidación, como los AINE o el probenecid, podrían teóricamente afectar la eliminación del febuxostat. En sujetos sanos, el uso concomitante de febuxostat y naproxeno 250 mg 2 veces al día se ha asociado con un aumento de la exposición al febuxostat (Cmáx 28%, AUC 41% y t1/2 26%). En ensayos clínicos, el uso de naproxeno u otros AINE/inhibidores de la COX-2 no se ha relacionado con ningún aumento clínicamente significativo de las reacciones adversas. Febuxostat puede administrarse junto con naproxeno sin necesidad de ajustar la dosis de ninguno de los dos principios activos.

Inductores de la glucuronidación: Los inductores potentes de las enzimas UGT podrían incrementar el metabolismo y reducir la eficacia de febuxostat. Por tanto, se recomienda controlar la concentración de ácido úrico en suero 1 o 2 semanas después de iniciar el tratamiento con un inductor potente de la glucuronidación. A la inversa, la interrupción del tratamiento con un inductor podría elevar la concentración plasmática de febuxostat.

Colchicina, indometacina, hidroclorotiazida, warfarina: Febuxostat puede administrarse junto con colchicina o indometacina sin necesidad de ajustar la dosis de ninguno de los principios activos. Tampoco es necesario ajustar la dosis de febuxostat cuando se administra con hidroclorotiazida. Asímismo, no es necesario ajustar la dosis de warfarina cuando se administra con febuxostat. La administración de febuxostat (80 mg o 120 mg una vez al día) con warfarina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de esta en sujetos sanos. El INR y la actividad del Factor VII tampoco se vieron afectados por la administración conjunta con febuxostat.

Desipramina y sustratos de la CYP2D6: Se ha demostrado que febuxostat es un inhibidor débil de la CYP2D6 in vitro. En un ensayo con sujetos sanos, la administración de 120 mg de ADENURIC® al día provocaron un incremento medio del 22% del AUC de desipramina, un sustrato de la CYP2D6, lo que indica que febuxostat podría ejercer un débil efecto inhibidor de la enzima CYP2D6 in vivo. Por tanto, no es de esperar que la administración conjunta de febuxostat con otros sustratos de la CYP2D6 requiera un ajuste de la dosis de estos compuestos.

Antiácidos: Se ha demostrado que la ingestión concomitante de un antiácido que contenga hidróxidos de magnesio y aluminio retrasa la absorción de febuxostat (alrededor de 1 hora) y provoca una disminución de la Cmáx del 32%, aunque no se ha observado ningún cambio significativo del AUC. Por tanto, puede administrarse febuxostat aunque se usen antiácidos.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: En los estudios no clínicos se observaron reacciones generalmente con exposiciones superiores a la máxima humana.

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad: Una batería estándar de pruebas de genotoxicidad con febuxostat no reveló ningún efecto genotóxico de importancia biológica. Se ha observado que dosis orales de febuxostat de hasta 48 mg/kg/día no provocan ningún efecto sobre la fertilidad ni sobre la función reproductora de ratas machos y hembras. No hay indicios de la alteración de la fertilidad, efectos teratógenos o lesiones en el feto provocados por febuxostat. Estudios de teratología realizados en ratas gestantes con una exposición unas 4.3 veces superior a la humana, y en conejas gestantes unas 13 veces superior a la humana, no revelaron ningún efecto teratógeno.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología: La dosis oral recomendada de ADENURIC® es de 80 mg una vez al día, con independencia de las comidas. Si el ácido úrico en suero es >6 mg/dL (357 μmol/L) después de 2-4 semanas, puede considerarse la administración de ADENURIC® 120 mg una vez al día. ADENURIC® actúa con la rapidez suficiente para que el ácido úrico en suero pueda volver a analizarse después de 2 semanas. El objetivo terapéutico es reducir el ácido úrico en suero y mantenerlo por debajo de 6 mg/dL (357 μmol/L). Se recomienda una profilaxis de las crisis gotosas de 6 meses como mínimo. Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal: No se han evaluado completamente la eficacia y la seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática: No se ha estudiado la eficacia y la seguridad de febuxostat en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child Pugh). La dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática leve es de 80 mg. La información disponible en pacientes con insuficiencia hepática moderada es limitada.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de ADENURIC® en niños de edad inferior a 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración: Vía oral. ADENURIC® se debe tragar y se puede tomar con o sin alimentos.

SOBREDOSIS: Los pacientes con sobredosis deben recibir tratamiento sintomático y de apoyo.

PRESENTACIÓN: Envase(s), blíster aluminio/PVC, 28 comprimidos recubiertos con película de 80 y 120 miligramos.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN:

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg

NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN:

ADENURIC® 80 mg: GT: 80-PF-50289, SV: F038504092014, HN: M-20885, NI: 01132580814, CR: MFR-14-00265. ADENURIC® 120 mg: GT: 120-PF-50288, SV: F038404092014, HN: M-20801, NI: 01132590814, CR: MFR-14-00261.

®Marca registrada