FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Cada CÁPSULA contiene:

Bromuro de pinaverio 100 mg

Simeticona equivalente a 300 mg

de dimeticona

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula

INDICACIONES TERAPEÚTICAS: ALEVIAN DUO® tratamiento integral con triple mecanismo de acción (antiespasmódico, regulador del tránsito intestinal y antiflatulento) indicado en el Síndrome de Intestino Irritable (S.I.I.) caracterizado por dolor o malestar abdominal (hiperalgesia visceral y alodinia) asociado a trastornos en la frecuencia o consistencia de la evacuación intestinal en cualquiera de sus variantes (constipación predominante, diarrea predominante o alternante constipación-diarrea), colon irritable, colitis nerviosa, colopatías funcionales. Disfunciones intestinales inespecíficas de la motilidad intestinal y otros padecimientos funcionales asociados con meteorismo como la distensión abdominal funcional.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Los compuestos derivados del amonio cuaternario han sido ampliamente utilizados en gastroenterología para el tratamiento del Síndrome de Intestino Irritable (S.I.I.) y demás trastornos funcionales de la motilidad intestinal asociados a dolor abdominal, debido principalmente a su acción espasmolítica. A pesar de que particularmente en esta clase terapéutica se encuentra una gran cantidad de compuestos, solamente unos pocos de ellos tienen una verdadera utilidad terapéutica para el manejo efectivo del síndrome de intestino irritable.

La idea lógica de convertir un medicamento espasmolítico convencional con efecto antimuscarínico (e.g. n-butil-escopolamina, n-butil-hioscina, etc.); que habitualmente posee múltiples efectos sistémicos indeseables (i.e. midriasis, sequedad de boca, disminución del tono vesical, etc.), en una sal estructuralmente más compleja derivada del amonio cuaternario, radica principalmente en contar con una molécula de acción tópica, prácticamente libre de efectos sistémicos indeseables debido a su baja biodisponibilidad y gran afinidad selectiva a los canales de calcio tipo “L” de la musculatura lisa del intestino.

El bromuro de pinaverio (C26H41Br2NO4), es un derivado del amonio cuaternario el cual se encuentra asociado a un anillo aromático. El grupo tetraalquilamonio se encuentra unido a un grupo morfolinio. El bromuro de pinaverio se diferencia del grupo de medicamentos calcioantagonistas considerados como convencionales, tales como las dihidropiridinas, fenilquilaminas o las benzotiazepinas, debido a su alta afinidad selectiva sobre los canales de calcio de la musculatura lisa del tracto gastrointestinal.

Los canales de calcio son poros macromoleculares que permiten el ingreso de los iones de calcio procedentes del espacio extracelular hacia el interior de la célula muscular lisa. Diversos estudios han demostrado la existencia de un intrincado y complejo sistema de canales por los cuales circulan los iones de calcio actuando como moduladores de la actividad motora del sistema neuroentérico del tubo digestivo.

Estos canales pueden ser divididos en tres grandes categorías; los canales de calcio voltaje-dependientes o “voltage operated channels” (VOCs), los canales dependientes de receptores muscarínicos o “receptor (muscarínic)-operated channels” (ROCs) y finalmente los canales almacén-dependientes o “store-operated channels” (SOCs). La activación de los canales voltaje-dependientes (VOCs), responden a los cambios que ocurren en el potencial de membrana de la célula muscular lisa del intestino. En contraste, los canales dependientes de receptores muscarínicos (ROCs), son relativamente insensibles al voltaje y solamente son activados mediante sustancias agonistas que actúan sobre los receptores de la proteína G acoplada y finalmente, los canales almacén-dependientes son activados ante la depleción de los reservorios de calcio del sistema retículo endoplásmico. Los canales de calcio voltaje-dependientes (VOCs), pueden ser a su vez subclasificados de acuerdo al “flujo” de iones de calcio que pasa a través de dichos canales, en canales de calcio de flujo lento tipo “L” o de larga duración (“long lasting”) y en canales de flujo rápido tipo “T” o transitorios (“transient”). Adicionalmente, cabe destacar que se ha detectado la presencia de canales de calcio tipo “N” (neuronal) voltaje-dependientes (VOCs) con características mixtas de activación, en el sistema enteroneuronal del tubo digestivo que interactúan con los otros sistemas de canales.

En diversos estudios en “in vitro” como “in vivo”, se ha demostrado que el bromuro de pinaverio tiene una potente afinidad selectiva para unirse a los canales de calcio “lentos” voltaje-dependientes (VOCs tipo “L”) localizados en la superficie externa de pared de las células de la musculatura lisa intestinal, bloqueando de esta manera la entrada de calcio a dichos canales y evitando la actividad contráctil del intestino. La afinidad y la actividad bloqueadora del bromuro de pinaverio es constante e independiente de las condiciones de activación o reposo de la célula muscular intestinal. Los canales de calcio “lentos” voltaje-dependientes (VOCs tipo “L”) son un grupo de proteínas de la membrana celular de las células musculares lisas del tubo digestivo, que consisten de un grupo de 5 subunidades a las cuales se les ha asignado una letra de las cuatro primeras letras del alfabeto griego (i.e. a1, a2, β, ?, y finalmente δ), y que se encuentran dispuestas a manera de un canal cilíndrico sobre la membrana celular. El bromuro de pinaverio interactúa directa y específicamente sobre la subunidad a1 disminuyendo y regulando de esta manera el flujo de iones de calcio al interior de la célula.

Una de las propiedades farmacocinéticas más importantes que poseen los compuestos derivados del amonio cuaternario como el bromuro de pinaverio, es su baja biodisponibilidad debido a su pobre absorción sistémica. Las características físico-químicas de estos compuestos, con una carga polar permanentemente activada, les permite permanecer en la luz del tracto intestinal donde ejercen su actividad relajante muscular mediante una actividad prácticamente tópica o local. La velocidad de absorción de estos compuestos a través de la mucosa intestinal depende básicamente de tres mecanismos: Transporte pasivo, el cual es proporcional a la concentración del compuesto en la luz intestinal, el transporte activo cuyo grado de saturación depende de la relación dosis-tiempo, y finalmente un sistema de secreción activa de igual forma dependiente de la relación dosis-tiempo.

El bromuro de pinaverio tiene una baja biodisponibilidad que oscila entre el 8-10%, el cual una vez en la circulación porto-sistémica, tiene un excelente y extenso metabolismo hepático con excreción bilio-fecal, a través de la desmetilación de su grupo metoxi, hidroxilación del anillo norpinanil y la eliminación del grupo benzílico con la subsecuente apertura del anillo morfolínico.

La acción tópica o local del bromuro de pinaverio aunado a la afinidad selectiva que este compuesto tiene hacia los canales de calcio lentos tipo “L” voltaje-dependientes, le confiere a la molécula una eficaz actividad espasmolítica y normoreguladora del tránsito intestinal, lo que se traduce en un adecuado alivio del dolor abdominal y/o malestar, así como la capacidad para controlar los trastornos del hábito intestinal que habitualmente se presentan en los trastornos funcionales asociados a dolor, especialmente en el Síndrome de Intestino Irritable (S.I.I.), con excelente perfil de seguridad.

La dimeticona o dimetilpolisiloxano [-(CH3)2SiO-] n, es una mezcla líquida de polímeros lineales de siloxanos completamente metilados, cuyos extremos finalizan con grupos terminales trimetilsiloxi. La particular estructura química de este silicón inerte le confiere propiedades antiespumosas y repelentes al agua, lo cual provoca a su vez una disminución de la tensión superficial de las burbujas mucogaseosas causando su coalescencia y por lo tanto su desintegración. En diversos estudios de farmacocinética y farmacodinamia realizados en varios modelos animales y en seres humanos, se ha demostrado que debido al grado de polimerización, la molécula de dimeticona no se absorbe a lo largo del tracto digestivo después de su administración oral. Los estudios de toxicidad aguda oral, inhalada o de contacto dermatológico en el ser humano, han sido negativos.

Las propiedades carminativas y antiflatulentas de la dimeticona, permiten la adecuada eliminación de burbujas de gas, del tracto gastrointestinal aliviando de esta manera la distensión abdominal generalmente asociada a los trastornos funcionales digestivos. Es plenamente conocido que los síntomas relacionados con gas intestinal, presente en un 49% a 76% de los pacientes con Síndrome de Intestino Irritable (S.I,I.), se deben generalmente a dos motivos principales: por un aumento en la producción de gas con mecanismos de eliminación preservados (i.e. aerofagia, meteorismo y flatulencias), y por una producción de gas normal, pero con mecanismos de eliminación alterados (i.e. distensión abdominal postprandial).

Los mecanismos que producen la retención y la intolerancia al gas en los pacientes con trastornos funcionales, parecen estar relacionados con un deficiente control reflejo del tránsito de gas. Estudios recientes demuestran que los pacientes con distensión abdominal pueden presentar respuestas reflejas anómalas a los estímulos mecánicos (distensión intestinal), que no consiguen acelerar el tránsito de gas y prevenir su retención como lo hacen los sujetos sanos. Así mismo, los pacientes con síndrome de intestino irritable presentan respuestas reflejas anómalas a los estímulos químicos intestinales normales. Así, por ejemplo, cuando se infunden lípidos en el duodeno a concentraciones fisiológicas; concentraciones que no alteran el tránsito de gas en sujetos sanos mientras que los pacientes con trastornos funcionales responden con un enlentecimiento añadido a su ya de por sí lento tránsito de gas, con mayor retención del mismo, con la consecuente distensión abdominal.

Los pacientes con trastornos funcionales digestivos de igual forma presentan de forma característica un estado de hipersensibilidad a estímulos viscerales que puede afectar a cualquier territorio del tracto digestivo. Esta hipersensibilidad visceral hace que estímulos que pasan completamente desapercibidos para sujetos sanos sean percibidos como síntomas abdominales por estos pacientes. Los fenómenos de suma de estímulos pueden tener gran relevancia a la hora de inducir síntomas abdominales por gas.

Cuando se aplica un estímulo sobre el intestino, la magnitud de la respuesta sensorial depende no sólo de la magnitud del estimulo, sino también de la extensión del área intestinal estimulada. Es probable que la retención de pequeños volúmenes de gas distribuidos a lo largo de extensos segmentos del intestino induzca una sensibilización intestinal que incrementa la percepción a estímulos fisiológicos que pasan desapercibidos normalmente.

Así mismo, se ha observado que el grado de percepción de síntomas abdominales no sólo depende del volumen de gas retenido en el intestino, sino que también depende del área intestinal en la que se localiza el gas: la retención de gas en el intestino delgado induce mayores síntomas abdominales que la retención del mismo volumen de gas en el colon. Esto tiene especial relevancia, ya que existen datos que sugieren que la disfunción motora responsable de la retención de gas en pacientes con distensión abdominal afecta fundamentalmente a zonas proximales del intestino delgado.

La asociación terapéutica del bromuro de pinaverio y la dimeticona, produce una sinergia al actuar como agentes normoreguladores del tránsito intestinal con acción espasmolítica y antiflatulenta, proporcionando al paciente con Síndrome de Intestino Irritable (S.I.I.) un adecuado control y alivio de sus síntomas ambos con un excelente perfil de seguridad y tolerabilidad debido a su mecanismo de acción local.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

PRECAUCIONES GENERALES: Ninguna.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Tanto el bromuro de pinaverio como la dimeticona son principios activos de acción tópica pobremente absorbidos a la circulación sistémica. Sin embargo, debido a que no se cuenta con la suficiente experiencia clínica sobre su utilización durante el embarazo y/o el periodo de lactancia, ALEVIAN DUO® siempre debe de ser administrado exclusivamente a criterio del médico tratante, después de haber establecido un riguroso análisis riesgo/beneficio.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El bromuro de pinaverio por su efecto local presenta baja incidencia de reacciones secundarias y adversas. Sin embargo, se han reportado algunos casos aislados de molestias como dolor abdominal, prurito, rash, regurgitación y disfagia.

Por su parte, a la fecha no se han reportado reacciones secundarias y adversas debidas a la administración de dimeticona.

PRECAUCIONES Y RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El bromuro de pinaverio ha mostrado su seguridad y hasta el momento, ningún estudio ha reportado algún efecto potencial sobre carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis o fertilidad en humanos o animales de laboratorio.

La dimeticona, referida en diversas farmacopeas como antiflatulento, no reporta efectos toxicológicos durante su administración oral en modelos animales en ratas o ratones.

Asimismo, no se han encontrado datos potenciales de carcinogenicidad, mutagenicidad o fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han reportado a la fecha interacciones medicamentosas para el bromuro de pinaverio y la dimeticona.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado a la fecha.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento farmacológico habitual del paciente con síndrome de intestino irritable en cualquiera de sus variantes “diarrea predominante”, “constipación predominante” o bien “alternante”, requieren generalmente para el adecuado control de los síntomas de una dosis de una (1) cápsula de ALEVIAN DUO® dos veces al día; 10 a 15 minutos antes del desayuno y de la comida. Algunos casos severos o de difícil control, pueden requerir incremento de dosis a una (1) cápsula de ALEVIAN DUO® tres veces al día.

Los pacientes con Síndrome de Intestino Irritable (S. I.I.) poseen mecanismos reguladores de la motilidad gastrointestinal alterados ante la presencia de los componentes lipídicos de la dieta. Esto resulta en un estado de hipersensibilidad y disfunción en la propulsión del gas intraluminal, por lo que es aconsejable instruir al paciente sobre las ventajas de restringir el consumo de la grasa dietética a no más de un 20% de la composición dietética diaria.

El conveniente tamaño de las cápsulas de ALE­VIAN DUO® está diseñado para facilitar el proceso de deglución prácticamente en cualquier tipo de paciente (e.g. adolescentes y pacientes ancianos).

Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los datos obtenidos de los estudios de toxicidad del bromuro de pinaverio y la dimeticona, no indican ningún riesgo potencial de toxicidad para ambos compuestos por sobredosificación. Sin embargo, en el caso de presentarse algún evento o episodio de ingesta por sobredosis accidental o intencionada que manifieste datos clínicos de intoxicación aguda, se deberán de aplicar las medidas de soporte vital cerebro-cardio-pulmonar universalmente aceptados para el manejo convencional de las intoxicaciones.

PRESENTACIONES: Caja con blíster de aluminio conteniendo 16, 32, 48 y 64 cápsulas de gelatina blanda conteniendo 100 mg de bromuro de pinaverio y 300 mg de dimeticona.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30 °C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN: Su venta re-quiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en México por:

Gelcaps Exportadora de México, S.A. de C.V.

Calle 7 No. 6, Fracc. Ind. Alce Blanco,

Naucalpan de Juárez, Estado de México,

C.P. 53370. México

Acondicionado y distribuido por:

Takeda México S. A. de C. V.

Av. Primero de Mayo No. 130.

Industrial Atoto, Naucalpan de Juárez.

Estado de México, C.P. 53519. México

Reg. Núm. 159M2006 SSA IV

®Marca registrada