COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada CÁPSULA contiene: Gabapentina 300 mg.

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Adultos: APO®-GABAPENTINA está indicado como terapia adyuvante para el tratamiento de pacientes con epilepsia que no son controlados satisfactoriamente por terapia convencional.

APO®-GABAPENTINA está indicada para el tratamiento del dolor neuropático en adultos de 18 años en adelante.

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS:

• Propiedades Farmacodinamicas:

Mecanismo de acción: La gabapentina ingresa fácilmente al cerebro y previene las convulsiones en varios modelos animales de epilepsia. La gabapentina está relacionada estructuralmente con el neurotransmisor GABA (ácido gammaaminobutírico), pero no posee afinidad por el receptor GABAA o GABAB.

La gabapentina se une con alta afinidad a la subunidad α2-δ (alfa-2-delta) de los canales de calcio dependientes de voltaje. El examen de panel amplio sugiere que no se une a otros receptores de neurotransmisores del cerebro y no interactúa con los canales de sodio.

La relevancia de la actividad de unión de gabapentina a los efectos anticonvulsivos en modelos animales y en humanos aún no se ha establecido

• Propiedades Farmacocinéticas:

Todas las acciones farmacológicas posteriores a la administración de gabapentina se deben a la actividad del compuesto original; la gabapentina no se metaboliza de manera significativa en humanos.

Las concentraciones plasmáticas de gabapentina son proporcionales a la dosis a dosis de 300 a 400 mg cada 8 h, que oscilan entre 1 mcg/ml y 10 mcg/ml, pero son inferiores a la dosis proporcional por encima del rango clínico (> 600 mg cada 8 h). No hay correlación entre los niveles plasmáticos y la eficacia.

La farmacocinética de gabapentina no se ve afectada por la administración repetida, y las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio son predecibles a partir de datos de dosis única. La farmacocinética de estado estable de gabapentina es similar para sujetos sanos y pacientes con epilepsia que reciben agentes antiepilépticos.

Absorción: Después de la administración oral de gabapentina, se observan concentraciones plasmáticas máximas dentro de las 2 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 300 mg de cápsulas de gabapentina es aproximadamente del 59%. A dosis de 300 y 400 mg, la biodisponibilidad de gabapentina no cambia después de la administración de dosis múltiples.

Los alimentos no tienen ningún efecto sobre la velocidad o el grado de absorción de la gabapentina.

Distribución: Menos del 3% de la gabapentina se une a proteínas plasmáticas. El volumen aparente de distribución de gabapentina después de la administración intravenosa de 150 mg es de 58 + 6 L (media ± DE). En pacientes con epilepsia, las concentraciones de gabapentina en el líquido cefalorraquídeo son aproximadamente el 20% de las concentraciones plasmáticas mínimas en estado estacionario correspondientes.

Metabolismo: La gabapentina no se metaboliza en gran medida en humanos. La gabapentina no induce ni inhibe las enzimas oxidasa de función mixta hepática responsables del metabolismo farmacológico y no interfiere con el metabolismo de los fármacos antiepilépticos comúnmente administrados conjuntamente.

Excreción: La gabapentina se elimina únicamente por excreción renal como fármaco inalterado, y puede eliminarse del plasma mediante hemodiálisis. La constante de velocidad de eliminación de gabapentina, el aclaramiento plasmático y el aclaramiento renal son directamente proporcionales al aclaramiento de creatinina. La vida media de eliminación de la gabapentina es independiente de la dosis y promedia de 5 a 7 horas en sujetos con función renal normal.

Pediatría: No hay datos farmacocinéticos disponibles en niños menores de 18 años.

Geriatría: El aclaramiento oral aparente (CL / F) de gabapentina disminuyó a medida que aumentaba la edad, desde aproximadamente 225 ml / min en sujetos menores de 30 años hasta aproximadamente 125 ml / min en sujetos mayores de 70 años. El aclaramiento renal (CLr) de la gabapentina también disminuyó con la edad; sin embargo, esta disminución se puede explicar en gran medida por la disminución de la función renal. La reducción de la dosis de gabapentina puede ser necesaria en pacientes que tienen una función renal comprometida relacionada con la edad. (Ver Posología y administración, Consideraciones de dosificación).

Insuficiencia Hepática: Debido a que la gabapentina no se metaboliza de manera significativa en humanos, no se realizó ningún estudio en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, el aclaramiento de gabapentina se reduce notablemente y es necesario ajustar la dosis.

Hemodiálisis: En un estudio en sujetos anúricos (N = 11), la vida media de eliminación aparente de la gabapentina en días sin diálisis fue de aproximadamente 132 horas; durante la diálisis, la vida media aparente de la gabapentina se redujo a 3,8 horas. Por lo tanto, la hemodiálisis tiene un efecto significativo sobre la eliminación de gabapentina en sujetos anúricos.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad: APO®-GABAPENTINA (gabapentina) está contraindicado en pacientes que han demostrado hipersensibilidad al medicamento o a cualquiera de los componentes de la formulación.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

General: La gabapentina no se considera eficaz en el tratamiento de las crisis de ausencia y, por lo tanto, debe usarse con precaución en pacientes que tienen trastornos convulsivos mixtos que incluyen ataques de ausencia. Interrupción del tratamiento con gabapentina.

Al igual que con otros agentes anticonvulsivos, no se recomienda la abstinencia brusca debido a la posibilidad de una mayor frecuencia de convulsiones. Ha habido informes posteriores a la comercialización de eventos adversos como ansiedad, insomnio, náuseas, dolor y sudoración después de la interrupción abrupta del tratamiento. (Consulte Reacciones adversas, Reacciones Adversas de Medicamentos Post-Market). Cuando, a juicio del médico, existe la necesidad de reducir la dosis, interrumpir o sustituir con un medicamento alternativo, esto debe hacerse gradualmente durante un mínimo de 1 semana (puede ser necesario un período más prolongado a discreción del prescriptor).

Deterioro Psicomotor: Los pacientes con epilepsia no controlada no deben conducir o manejar maquinaria potencialmente peligrosa. Durante los ensayos clínicos, las reacciones adversas más comunes observadas fueron somnolencia, ataxia, fatiga y nistagmo. Se debe advertir a los pacientes que se abstengan de realizar actividades que requieran atención mental o coordinación física hasta que estén seguros de que la gabapentina no los afecta negativamente.

• Depresión del Sistema Nervioso Central

Depresion respiratoria: La gabapentina se ha asociado con depresión del sistema nervioso central (SNC), que incluye sedación, somnolencia, pérdida del conocimiento y casos graves de depresión respiratoria.

Pacientes con función respiratoria comprometida, respiratoria o neurológica la enfermedad, la insuficiencia renal y los ancianos tienen un mayor riesgo de experimentar estos efectos adversos graves.

El uso concomitante de depresores del SNC con gabapentina también es un factor contribuyente.

Uso concomitante con opioides: El uso concomitante de opioides con gabapentina potencia el riesgo de depresión respiratoria, sedación profunda, síncope y muerte. Las concentraciones de gabapentina también pueden aumentar en pacientes que reciben opiáceos concomitantes.

Los pacientes que requieren tratamiento concurrente con opiáceos u otros depresores del SNC deben ser observados cuidadosamente en busca de signos y síntomas de depresión del SNC, y la dosis de gabapentina u opioide debe reducirse en consecuencia.

• Carcinogénesis y mutagénesis:

La gabapentina produjo una mayor incidencia de adenomas y carcinomas de células acinares en el páncreas de ratas macho, pero no de ratas hembras o en ratones, en estudios oncogénicos con dosis de 2000 mg/kg que dieron como resultado concentraciones plasmáticas 14 veces más altas que las que ocurren en humanos en una dosis de 2400 mg/día. Se desconoce la relevancia de estos tumores de células acinares pancreáticas en ratas macho para los seres humanos, particularmente debido a que los tumores de origen ductal en lugar de células acinares son la forma predominante de cáncer de páncreas humano.

• Dependencia / Tolerancia:

El abuso y el potencial de dependencia de la gabapentina no se ha evaluado en estudios en humanos.

Se informaron casos de abuso y dependencia en la base de datos posterior a la comercialización. Estas personas estaban tomando dosis más altas que las recomendadas de gabapentina para usos no aprobados. La mayoría de las personas descritas en estos informes tenían antecedentes de abuso de varias sustancias o usaban gabapentina para aliviar los síntomas de abstinencia de otras sustancias.

Al igual que con cualquier fármaco activo del SNC, los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes por antecedentes de abuso de drogas y seguirlos de cerca, observándolos en busca de signos de abuso o uso indebido de gabapentina (por ejemplo, desarrollo de tolerancia, auto escalada de dosis y comportamiento de búsqueda de drogas).

Existen raros informes posteriores a la comercialización de personas que experimentan síntomas de abstinencia poco después de suspender la administración de dosis superiores a las recomendadas de gabapentina para tratar enfermedades para las que el medicamento no está indicado.

Dichos síntomas incluyeron agitación, desorientación y confusión después de interrumpir repentinamente la gabapentina que se resolvió después de reiniciar la gabapentina. La mayoría de estas personas tenían antecedentes de abuso de sustancias polisomnogulares o usaban gabapentina para aliviar los síntomas de la abstinencia de otras sustancias.

• Hipersensibilidad:

Graves reacciones dermatológicas: Ha habido informes posteriores a la comercialización del síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y del eritema multiforme (EM) en pacientes durante el tratamiento con gabapentina. Si los signos y síntomas sugieren SJS o ER, la gabapentina debe interrumpirse inmediatamente.

Se han recibido informes de hipersensibilidad posterior a la comercialización, que incluyen reacciones sistémicas y casos de urticaria y angioedema.

Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS): Reacciones de hipersensibilidad sistémica graves y potencialmente mortales, como erupción farmacológica con eosinofilia y síndrome de síntomas sistémicos (DRESS) se han reportado en pacientes que toman medicamentos antiepilépticos, incluida la gabapentina.

Es importante tener en cuenta que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, puede estar presente aunque la erupción no sea evidente. Si tales signos o síntomas están presentes, el paciente debe ser evaluado de inmediato. La gabapentina debe suspenderse si no se puede establecer una etiología alternativa para los signos o síntomas.

Antes de iniciar el tratamiento con gabapentina, el paciente debe recibir instrucciones de que un sarpullido u otros signos o síntomas de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, pueden anunciar un evento médico grave y que el paciente debe informar cualquier incidente de este tipo al médico de inmediato.

• Anafilaxia:

Gabapentina puede causar anafilaxis. Los signos y síntomas en los casos informados incluyen dificultad para respirar, hinchazón de los labios, garganta y lengua e hipotensión que requieren tratamiento de emergencia. Los pacientes deben recibir instrucciones de interrumpir la administración de gabapentina y buscar atención médica inmediata si experimentan signos o síntomas de anafilaxia.

• Neurológico:

El tratamiento con gabapentina se ha asociado con mareos y somnolencia, lo que podría aumentar la aparición de lesiones accidentales (caída). También ha habido informes posteriores a la comercialización de agitación, confusión, pérdida de la conciencia y deterioro mental. Por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que tengan precaución hasta que estén familiarizados con los posibles efectos del medicamento.

• Psiquiátrico:

Ideación y comportamiento suicida: La ideación suicida y el comportamiento han sido reportados en pacientes tratados con agentes antiepilépticos en varias indicaciones.

Todos los pacientes tratados con fármacos antiepilépticos, independientemente de la indicación, deben controlarse para detectar signos de ideación y comportamiento suicida y se debe considerar un tratamiento adecuado.

Debe advertirse a los pacientes (y a los cuidadores de los pacientes) que consulten con un médico si aparecen signos de ideación o comportamiento suicida.

Un metaanálisis de la FDA de ensayos aleatorizados controlados con placebo, en los que se usaron fármacos antiepilépticos para diversas indicaciones, ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicida en pacientes tratados con estos fármacos. El mecanismo de este riesgo no se conoce.

Hubo 43,892 pacientes tratados en los ensayos clínicos controlados con placebo que se incluyeron en el metanálisis. Aproximadamente el 75% de los pacientes en estos ensayos clínicos fueron tratados por indicaciones distintas de la epilepsia y, para la mayoría de las indicaciones no epilépticas, el tratamiento (medicamento antiepiléptico o placebo) se administró como monoterapia. Los pacientes con epilepsia representaron aproximadamente el 25% del número total de pacientes tratados en los ensayos clínicos controlados con placebo y, para la mayoría de los pacientes con epilepsia, el tratamiento (fármaco antiepiléptico o placebo) se administró como complemento de otros agentes antiepilépticos (es decir, pacientes en ambos brazos de tratamiento estaban siendo tratados con uno o más medicamentos antiepilépticos). Por lo tanto, el pequeño aumento del riesgo de ideación suicida y comportamiento informado en el metanálisis (0,43% para pacientes con fármacos antiepilépticos comparado con 0,24% para pacientes con placebo) se basa principalmente en pacientes que recibieron tratamiento con monoterapia (fármaco antiepiléptico o placebo) para indicaciones sin epilepsia.

El diseño del estudio no permite una estimación del riesgo de ideación y comportamiento suicida para pacientes con epilepsia que toman medicamentos antiepilépticos, debido a que esta población es la minoría en el estudio, y la comparación fármaco-placebo en esta población está siendo confundida por la presencia de tratamiento farmacológico antiepiléptico adjunto en ambos brazos.

• Poblaciones especiales:

Mujeres embarazadas: En base a datos en animales, la gabapentina puede causar daño fetal.

En estudios no clínicos en ratones, ratas y conejos, la gabapentina fue tóxica para el desarrollo (p. Ej., Aumento de las anomalías esqueléticas y viscerales fetales y aumento de la mortalidad embriofetal) cuando se administró a animales gestantes a dosis inferiores a la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) de 3600 mg/día en una superficie corporal (mg/m2) base.

Potencial teratogénico: La gabapentina cruza la barrera placentaria humana. Aunque no se han publicado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, se han notificado malformaciones congénitas y resultados adversos del embarazo con el uso de gabapentina, tanto de la literatura como de Registros de Embarazo. Dado que el riesgo potencial para los humanos es incierto, la gabapentina solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Si las mujeres decida quedar embarazada mientras toma gabapentina, el uso de este producto debe ser reevaluado cuidadosamente.

Registro de embarazo: Se recomienda a los médicos recomendar que las pacientes embarazadas que toman gabapentina se inscriban en el medicamento antiepiléptico de América del Norte (NAAED).

Mujeres lactantes: La gabapentina se excreta en la leche humana. No hay estudios controlados sobre los efectos de la gabapentina en los bebés alimentados con leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o suspender la administración de gabapentina, teniendo en cuenta el beneficio del medicamento para la madre. Pediatría: no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años.

Datos de seguridad en 39 pacientes entre las edades de 12 y 18 años incluidos en el doble ciego, los ensayos controlados con placebo mostraron que, a dosis de 900 a 1200 mg/día, la incidencia de eventos adversos en este grupo de pacientes fue similar a la observada en individuos mayores.

En ensayos clínicos controlados con pacientes, de 3 a 12 años de edad (N = 323), los eventos adversos psiquiátricos como labilidad emocional, la hostilidad, la hipercinesia y el trastorno del pensamiento se informaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con gabapentina en comparación con placebo.

Geriatría: No se han realizado estudios sistemáticos en pacientes geriátricos. Clínica adversa los eventos informados entre 59 pacientes mayores de 65 años tratados con gabapentina no difirieron de los informados en individuos más jóvenes. El pequeño número de individuos evaluados y la duración limitada de la exposición limitan la fortaleza de las conclusiones sobre la influencia de la edad, en su caso, sobre el tipo y la incidencia de eventos adversos asociados con el uso de gabapentina.

Como la gabapentina se elimina principalmente por excreción renal, puede ser necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada debido a la disminución de la función renal.

• Monitoreo y pruebas de laboratorio:

Los datos de ensayos clínicos no indican que la monitorización rutinaria de los parámetros de laboratorio clínicos sea necesaria para el uso seguro de gabapentina. La gabapentina se puede usar en combinación con otros fármacos antiepilépticos de uso común sin preocuparse por la alteración de las concentraciones sanguíneas de gabapentina u otros fármacos antiepilépticos.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Mujeres embarazadas: En base a datos en animales, la gabapentina puede causar daño al feto.

En estudios no clínicos en ratones, ratas y conejos, la gabapentina fue tóxica para el desarrollo (p. Ej., Aumento de las anomalías esqueléticas y viscerales fetales y aumento de la mortalidad embriofetal) cuando se administró a animales gestantes a dosis inferiores a la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) de 3600 mg/día en una superficie corporal (mg/m2) base.

Potencial teratogénico: La gabapentina cruza la barrera placentaria humana. Aunque no se han publicado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, se han notificado malformaciones congénitas y resultados adversos del embarazo con el uso de gabapentina, tanto de la literatura como de Registros de Embarazo. Dado que el riesgo potencial para los humanos es incierto, la gabapentina solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Si las mujeres decida quedar embarazada mientras toma gabapentina, el uso de este producto debe ser reevaluado cuidadosamente.

Mujeres lactantes: La gabapentina se excreta en la leche humana. No hay estudios controlados sobre los efectos de la gabapentina en los bebés alimentados con leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o suspender la administración de gabapentina, teniendo en cuenta el beneficio del medicamento para la madre.

REACCIONES ADVERSAS:

• Descripción de reacciones adversas a los medicamentos:

Eventos adversos comúnmente observados: Los eventos adversos más comúnmente observados asociados con el uso de gabapentina en combinación con otros fármacos antiepilépticos, no observados a una frecuencia equivalente en pacientes tratados con placebo, fueron somnolencia, mareos, ataxia, fatiga, nistagmo y temblor (ver Tabla 1).

Eventos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento: Aproximadamente el 6.4% de los 543 pacientes que recibieron gabapentina en los estudios controlados con placebo se retiraron debido a eventos adversos. En comparación, aproximadamente el 4,5% de los 378 participantes controlados con placebo se retiraron debido a eventos adversos durante estos estudios. Los eventos adversos más comúnmente asociados con la abstinencia fueron somnolencia (1.2%), ataxia (0.8%), fatiga, náuseas y / o vómitos y mareos (todos en 0.6%).

Ensayo clínico Reacciones adversas a medicamentos: Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy específicas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica y no deben compararse con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento. La información adversa sobre la reacción al medicamento de los ensayos clínicos es útil para identificar los eventos adversos relacionados con el fármaco y para aproximar las tasas.

• Incidencia en ensayos clínicos controlados:

Adultos: Se administraron dosis múltiples de gabapentina a 543 sujetos con convulsiones parciales en ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas de duración. En estos estudios, se añadió gabapentina (a dosis de 600, 900, 1200 o 1800 mg/día) o placebo a la droga antiepiléptica actual del paciente terapia. Los signos y síntomas emergentes del tratamiento que se produjeron en al menos el 1% de los pacientes que participaron en estos estudios se enumeran en la Tabla 1.

Tratamiento relacionado con la dosis:

Eventos adversos emergentes: Entre los eventos adversos emergentes del tratamiento que ocurren en pacientes tratados con gabapentina, la somnolencia y la ataxia parecen mostrar una relación dosis-respuesta positiva. Los pacientes tratados con 1800 mg/día (n = 54, de un estudio controlado) experimentaron aproximadamente un aumento de dos veces, en comparación con los pacientes con dosis más bajas de 600 a 1200 mg/día (n = 489, de varios estudios controlados), en la incidencia de nistagmo (20.4%), temblor (14.8%), rinitis (13%), edema periférico (7.4%), coordinación anormal, depresión y mialgia (todos en 5.6%). Adverso los eventos fueron generalmente de intensidad leve a moderada, con una mediana de tiempo hasta la resolución de 2 semanas. Los datos de estudios a largo plazo, abiertos e incontrolados muestran que el tratamiento con gabapentina no da lugar a eventos adversos nuevos o inusuales.

Otros eventos adversos observados en todos los ensayos clínicos: Los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 1% de las 2074 personas que participaron en todos los ensayos clínicos, solo algunos de los cuales fueron controlados con placebo, se describen a continuación. Durante estos ensayos, todos los eventos adversos fueron registrados por los investigadores clínicos utilizando la terminología de su elección. Para proporcionar una estimación significativa de la proporción de individuos que tienen eventos adversos, se agruparon tipos similares de eventos en un número más pequeño de categorías estandarizadas utilizando la terminología de diccionario COSTART modificada. Estas categorías se usan en el listado a continuación.

Las frecuencias presentadas representan la proporción de 2.074 pacientes expuestos a gabapentina que experimentaron un evento del tipo citado en al menos una ocasión mientras recibían gabapentina.

Se incluyen todos los eventos informados, excepto los que ya figuran en la Tabla 1, los que son demasiado generales para ser informativos y los que no están razonablemente asociados con el uso del medicamento. Los eventos se clasifican además dentro de las categorías del sistema corporal y se enumeran por orden de frecuencia decreciente usando las siguientes definiciones: los eventos adversos frecuentes se definen como los que ocurren en al menos 1/100 pacientes; los eventos adversos infrecuentes son los que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes; los eventos raros son aquellos que ocurren en menos de 1/1000 pacientes.

• Cuerpo como un todo:

Frecuente: Astenia, malestar general, edema facial.

Infrecuente: Alergia, edema generalizado, disminución de peso, escalofrío.

Raras: Sentimientos extraños, lasitud, intolerancia al alcohol, efecto resaca.

• Sistema cardiovascular:

Frecuente: Hipertensión.

Infrecuentes: Hipotensión, angina de pecho, trastorno vascular periférico, palpitaciones, taquicardia, migraña, soplo.

Raras: Fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, tromboflebitis, tromboflebitis profunda, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis pulmonar, extrasístoles ventriculares, bradicardia, contracción auricular prematura, fricción pericárdica, bloqueo cardíaco, embolia pulmonar, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, derrame pericárdico, pericarditis.

• Sistema digestivo:

Frecuente: Anorexia, flatulencia, gingivitis.

Infrecuente: Glossitis, chicle, hemorragia, sed, estomatitis, aumento de la salivación, gastroenteritis, hemorroides, heces con sangre, incontinencia fecal, hepatomegalia.

Raras: Disfagia, eructos, pancreatitis, úlcera péptica, colitis, ampollas en la boca, decoloración de los dientes, perléche, glándula salival agrandada, hemorragia labial, esofagitis, hernia hiatal, hematemesis, proctitis, síndrome del intestino irritable, hemorragia rectal, espasmo esofágico.

• Sistema endocrino:

Raras: Hipertiroidismo, hipotiroidismo, bocio, hipoestrógeno, insuficiencia ovárica, epididimitis, testículo hinchado, aspecto cushingoide.

• Sistema Hematológico y Linfático:

Frecuente: Púrpura que con mayor frecuencia se describe como hematoma resultado de un trauma físico.

Infrecuente: Anemia, trombocitopenia, linfadenopatía.

Raras: Recuento de glóbulos blancos aumentado, linfocitosis, linfoma no Hodgkin, aumento del tiempo de sangrado.

• Sistema musculoesquelético:

Frecuente: Artralgia.

Infrecuente: Tendinitis, artritis, rigidez en las articulaciones, hinchazón de las articulaciones, prueba de Romberg positiva.

Raras: Costocondritis, osteoporosis, bursitis, contractura.

• Sistema nervioso:

Frecuente: Vértigo, hipercinesia, parestesia, reflejos disminuidos o ausentes, aumento de los reflejos, ansiedad, hostilidad.

Infrecuente: Tumores del SNC, síncope, sueño anormal, afasia, hiperestesia, hemorragia intracraneal, hipotonía, disestesia, paresia, distonía, hemiplejía, parálisis facial, estupor, disfunción cerebelosa, signo de Babinski positivo, disminución del sentido de la posición, hematoma subdural, apatía, alucinación, disminución o pérdida de la libido, agitación, paranoia, despersonalización, euforia, sensación alta, sensación de dopado, intento de suicidio, psicosis.

Raras: Coreoatetosis, discinesia orofacial, encefalopatía, parálisis nerviosa, trastorno de la personalidad, aumento de la libido, temperamento subyugado, apraxia, trastorno del control motor fino, meningismo, mioclonía local, hiperestesia, hipocinesia, manía, neurosis, histeria, reacción antisocial, suicidio.

• Sistema respiratorio:

Frecuente: Neumonía; Infrecuente: epistaxis, disnea, apnea.

Raras: Mucositis, neumonía por aspiración, hiperventilación, hipo, laringitis, obstrucción nasal, ronquidos, broncoespasmo, hipoventilación, edema pulmonar.

• Dermatológico:

Infrecuente: Alopecia, eccema, piel seca, aumento de la sudoración, urticaria, hirsutismo, seborrea, quiste, herpes simple.

Raras: Herpes zóster, decoloración de la piel, pápulas cutáneas, reacción fotosensible, úlcera de la pierna, seborrea del cuero cabelludo, psoriasis, descamación, maceración, nódulos cutáneos, nódulo subcutáneo, melanosis, necrosis de la piel, hinchazón local.

• Sistema urogenital:

Infrecuente: Hematuria, disuria, frecuencia de micción, cistitis, retención urinaria, incontinencia urinaria, hemorragia vaginal, amenorrea, dismenorrea, menorragia, cáncer de mama, incapaz de llegar al climax, eyaculación anormal.

Raras: Dolor renal, leucorrea, prurito genital, cálculos renales, insuficiencia renal aguda, anuria, glucosuria, nefrosis, nicturia, piuria, urgencia urinaria, dolor vaginal, dolor en los senos, dolor testicular.

• Sentidos especiales:

Frecuente: Visión anormal.

Infrecuente: Catarata, conjuntivitis, ojos secos, dolor en los ojos, defecto en el campo visual, fotofobia, ptosis bilateral o unilateral, hemorragia ocular, orzuelo, pérdida de la audición, dolor de oído, tinnitus, infección del oído interno, otitis, pérdida de sabor, sabor inusual, espasmos oculares, plenitud del oído.

Raras: Comezón en los ojos, acomodación anormal, tímpano perforado, sensibilidad al ruido, problema de enfoque ocular, ojos llorosos, retinopatía, glaucoma, iritis, trastornos corneales, disfunción lagrimal, cambios oculares degenerativos, ceguera, degeneración de la retina, miosis, coriorretinitis, estrabismo. disfunción de la trompa de Eustaquio, laberintitis, otitis externa, olor extraño.

Reacciones adversas a los medicamentos posteriores al mercado: Se informaron muertes repentinas e inexplicables en pacientes con epilepsia cuando no se ha establecido una relación causal con el tratamiento con gabapentina.

Los eventos adversos posteriores a la comercialización que se han notificado, que pueden no tener relación causal con la gabapentina, son los siguientes: agitación, reacción anafiláctica, angioedema, creatinfosfocinasa sanguínea aumentada, glucemia anormal, rash farmacológico con eosinofilia y síntomas sistémicos, caída, ginecomastia, función hepática anormal, hepatitis, hepatitis colestásica, hepatitis fulminante, hiperglucemia, hipoglucemia, hipersensibilidad, hiponatremia, ictericia, pérdida del conocimiento, pancreatitis, edema pulmonar, insuficiencia renal aguda, rabdomiólisis, sexual disfunción (incluidos cambios en la libido, trastornos de la eyaculación y anorgasmia), síndrome de Stevens-Johnson.

Los eventos adversos posteriores a la interrupción abrupta de la gabapentina también se informaron durante la experiencia posterior a la comercialización. Los eventos informados con mayor frecuencia fueron ansiedad, insomnio, náuseas, dolor y sudoración.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y MANEJAR MAQUINARIA: Los pacientes con epilepsia no controlada no deben conducir ni manejar maquinaria potencialmente peligrosa.

Durante los ensayos clínicos, las reacciones adversas más comunes observadas fueron somnolencia, ataxia, fatiga y nistagmo. Se debe advertir a los pacientes que se abstengan de realizar actividades que requieran atención mental o coordinación física hasta que estén seguros de que la gabapentina no los afecta negativamente.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Visión de conjunto: In vitro se realizaron estudios para investigar el potencial de la gabapentina para inhibir las principales enzimas del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4) que median fármaco y el metabolismo de xenobióticos, utilizando isoforma selectivo sustratos marcadores y microsomal de hígado humano preparativos. Sólo a la concentración más alta probada (171 mcg/ml; 1 mM) se observó un ligero grado de inhibición (14% a 30%) con la isoforma CYP2A6. No se observó inhibición con cualquiera de las otras isoformas ensayadas a concentraciones de gabapentina hasta 171 mcg/ml (aproximadamente 15 veces la Cmax a 3600 mg/día). La gabapentina no es un inductor de las enzimas del citocromo P450. A concentraciones de plasma asociados con dosis de hasta 3600 mg/día (Cmax 11,6 mcg/ml), la dosis diaria más alta recomendada, una interacción basada metabólicamente entre gabapentina y un fármaco cuyo aclaramiento depende de las principales enzimas del citocromo P450 es poco probable.

La gabapentina no se metaboliza de manera significativa en humanos y no interfiere con el metabolismo de los fármacos antiepilépticos comúnmente administrados.

La gabapentina también muestra un bajo nivel de unión a proteínas plasmáticas (aproximadamente 3%) y se elimina únicamente por la excreción renal como fármaco inalterado

En consecuencia, se han descrito pocas interacciones farmacológicas en las que la farmacocinética de gabapentina u otra coadministración los medicamentos se vieron afectados en una medida apreciable.

• Interacciones medicamentosas:

Los datos de interacción de drogas descritos en esta subsección se obtuvieron a partir de estudios en adultos sanos y pacientes adultos con epilepsia:

Agentes antiepilépticos: No hay interacción entre gabapentina y fenitoína, ácido valproico, carbamazepina o fenobarbital. En consecuencia, la gabapentina se puede usar en combinación con otros fármacos antiepilépticos utilizados comúnmente sin la preocupación por la alteración de las concentraciones plasmáticas de gabapentina o los otros fármacos antiepilépticos.

• Hidrocodona:

La administración concomitante de dosis únicas de gabapentina (125 mg a 500 mg; N = 48) e hidrocodona (10 mg; N = 50) disminuyó los valores de Cmáx y AUC de hidrocodona de una manera dependiente de la dosis con respecto a la administración de hidrocodona sola. Los valores de Cmax y AUC para hidrocodona fueron 2% y 4% inferiores, respectivamente, después de la administración de 125 mg de gabapentina y 16% y 22% menos, respectivamente, después de la administración de 500 mg de gabapentina. El mecanismo para esta interacción es desconocido. La hidrocodona aumentó los valores de AUC de gabapentina en un 14%. La magnitud de la interacción con dosis más altas de gabapentina no se conoce.

• Morfina:

Un artículo de la literatura informó que cuando se administró una cápsula de morfina de liberación controlada de 60 mg 2 horas antes de una cápsula de 600 mg de gabapentina en voluntarios sanos (N = 12), la AUC media de gabapentina aumentó en un 44% en comparación con la gabapentina administrada sin morfina.

Los valores del parámetro farmacocinético de la morfina no se vieron afectados por la administración de gabapentina 2 horas después de la morfina en este estudio. Debido a que este fue un estudio de dosis única, se desconoce la magnitud de la interacción en estado estable y en dosis más altas de gabapentina.

• Naproxeno:

En voluntarios adultos sanos (N = 18), la administración conjunta de dosis únicas de naproxeno sódico (250 mg) y gabapentina (125 mg) aumentó la cantidad de gabapentina absorbida entre un 12% y un 15%. La gabapentina no afectó a los parámetros farmacocinéticos de naproxeno en este estudio.

Estas dosis son más bajas que las dosis terapéuticas para ambos medicamentos. Por lo tanto, se desconoce la magnitud de la interacción en estado estable y dentro de los rangos de dosis recomendados de cualquiera de los fármacos.

• Anticonceptivos orales:

La administración concomitante de gabapentina con el anticonceptivo oral Norlestrin® no influye en la farmacocinética de equilibrio de noretindrona o etinilestradiol.

Antiácidos: La administración concomitante de gabapentina con un antiácido a base de aluminio y magnesio reduce la biodisponibilidad de gabapentina hasta en un 20%. Aunque se desconoce la importancia clínica de esta disminución, no se recomienda la administración concomitante de antiácidos similares y gabapentina.

Cimetidina: No se espera que una ligera disminución en la excreción renal de gabapentina cuando se administre junto con cimetidina tenga importancia clínica. El efecto de la gabapentina sobre la cimetidina no ha sido evaluado.

Probenecid: La excreción renal de gabapentina no se altera con probenecid.

• Interacciones entre medicamentos y alimentos:

La gabapentina se administra por vía oral con o sin alimentos.

• Interacciones medicamento-hierba:

No se han establecido interacciones con productos a base de hierbas.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD:

• Farmacología animal:

Estudios in Vitro: El mecanismo de la acción anticonvulsiva de la gabapentina parece ser claramente diferente del de otros fármacos antiepilépticos. Aunque estructuralmente similar a GABA, la gabapentina a concentraciones de hasta 1000 mcM no se unió a los receptores de GABA, no se metabolizó a GABA ni a un agonista de GABA, y no inhibió la absorción de GABA o su degradación por GABA-transaminasa. Por lo tanto, no parece actuar a través de ningún mecanismo conocido de GABA, en contraste con las benzodiazepinas, barbitúricos, valproato de sodio y otros agentes similares. La gabapentina (0,01 a 100 mcM) no interactuó con los canales neuronales de sodio o los canales de calcio de tipo L, en contraste con la fenitoína, la carbamazepina y el valproato de sodio que interactúan con estos para promover la estabilidad de las membranas excitables.

Finalmente, la gabapentina (0.01 a 100 mcM) no interactuó con los receptores de glutamato, glicina o N-metil-D-aspartato (NMDA), a diferencia de otros fármacos que han demostrado actividad anticonvulsiva en modelos animales después de la interacción con estos receptores. Estos hallazgos neurofisiológicos indican que la gabapentina tiene un mecanismo de acción diferente al de los fármacos antiepilépticos comúnmente utilizados. La gabapentina se une con alta afinidad a la subunidad α2-δ (alfa-2-delta) de los canales de calcio dependientes de voltaje.

Los estudios autorradiográficos han confirmado que hay niveles altos de unión a gabapentina en las capas externas de la corteza cerebral y otras regiones del cerebro con un aporte excitatorio importante, como el hipocampo y el cerebelo, que se sabe están asociados con la actividad convulsiva.

Estudios in Vivo: Se ha demostrado que la gabapentina tiene actividad anticonvulsiva en modelos animales que se suelen utilizar para caracterizar la actividad anticonvulsiva. La gabapentina previno las convulsiones inducidas por electroshock máximo en ratones y ratas de una manera dependiente de la dosis (DE50, 200 mg/kg y 9 mg/kg en ratones y ratas, respectivamente). Los efectos anticonvulsivos máximos se observaron aproximadamente 120 a 240 minutos después de la dosis.

La gabapentina evitó el umbral de convulsiones clónicas inducidas por el pentilentetrazol convulsivo en ratones (DE50 450 mg / kg); la dosis umbral de pentilenetetrazol necesaria para producir convulsiones clónicas fue significativamente elevada por la gabapentina.

El tratamiento con gabapentina evitó las convulsiones de los extensores tónicos en una variedad de agentes convulsivos, como bicuculina, picrotoxina, estricnina y tiosemicarbazida. La administración de gabapentina a ratas encendidas redujo significativamente las convulsiones motoras de la estimulación eléctrica del cerebro, pero tuvo un efecto relativamente pequeño en el umbral de descargas eléctricas en el sitio de estimulación.

Los experimentos con animales genéticamente susceptibles demostraron que la gabapentina evitaba las convulsiones convulsivas generalizadas. Sin embargo, los resultados con otros modelos genéticos indicaron que la gabapentina sería ineficaz contra los ataques mioclónicos fotosensibles y las crisis de ausencia.

Los efectos anticonvulsivos de la gabapentina se suman a los de otros anticonvulsivos frente al electroshock máximo en ratones, lo que sugiere que la gabapentina sería útil como terapia complementaria.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

General: Gabapentina se administra por vía oral con o sin alimentos. Cuando a juicio del médico exista la necesidad de reducir, suspender o sustituir el medicamento por uno alternativo, esto deberá tener lugar de manera gradual durante un periodo mínimo de una semana.

• Epilepsia:

Adultos y niños mayores de 12 años de edad: En estudios clínicos, el intervalo efectivo de dosificación fue de 900 a 3,600 mg/día. La terapia se puede iniciar administrando 300 mg tres veces al día en el Día 1, o titulando la dosis como se describe en la tabla 1. En lo sucesivo, la dosis se puede aumentar en dosis iguales divididas hasta una dosis máxima de 3,600 mg/día. Dosificaciones de hasta 4,800 mg/día han sido bien toleradas en estudios clínicos a rótulo abierto de larga duración. El tiempo máximo entre las dosis del esquema tres veces al día no debe exceder las 12 horas a fin de evitar las convulsiones de rebote.

Dolor neuropático en adultos: La dosis de arranque es de 900 mg/día dada en tres dosis iguales divididas y se puede aumentar si se considera necesario, con base en la respuesta, hasta una dosis máxima de 3,600 mg/día. La terapia debe comenzar titulando la dosis como se describe en la tabla 1.

Ajuste de la dosificación en pacientes con dolor neuropático o epilepsia y deterioro de la función renal: Se recomienda hacer ajuste de la dosificación en pacientes que tienen comprometida la función renal como se describe en la tabla 2 o los que se encuentran en programa de hemodiálisis.

Ajuste de la dosificación en pacientes en hemodiálisis: En pacientes con hemodiálisis que jamás han recibido gabapentina se recomienda una dosis de carga de 300 a 400 mg, seguida de 200 a 300 mg de gabapentina luego de cada 4 horas de hemodiálisis.

DATOS FARMACEUTICOS:

Lista de excipientes:

Excipiente:

— Croscamelosa

— Estearato de Magnesio

— Talco

— Cápsula amarillo opaco N°1

Incompatibilidades, por favor anexarlo junto con las Interacciones medicamentosas: Ver Interacciones medicamentosas.

Periodo de validez: 24 meses.

Precauciones especiales de conservación: Consérvese a temperatura ambiente (15°-30°) Protéjase de la luz, calor y humedad.

SOBREDOSIFICACIÓN:

Síntomas de sobredosis: No se ha observado toxicidad aguda que ponga en peligro la vida con sobredosis de gabapentina de hasta 49 gramos ingeridos al mismo tiempo. En estos casos, se observaron mareos, visión doble, dificultad para hablar, somnolencia, pérdida de la conciencia, letargo y diarrea leve. Todos los pacientes recuperados con cuidado de apoyo.

La sobredosis de gabapentina, particularmente en combinación con otros medicamentos depresores del SNC, incluidos los opiáceos, puede provocar el coma y la muerte.

No se identificó una dosis letal oral de gabapentina en ratones y ratas a las que se administraron dosis tan altas como 8000 mg / kg. Los signos de toxicidad aguda en animales incluyen ataxia, dificultad para respirar, ptosis, hipoactividad o excitación.

Tratamiento de sobredosis: La gabapentina se puede eliminar por hemodiálisis. Aunque la hemodiálisis no se ha realizado en los pocos casos de sobredosis informados, puede estar indicada por el estado clínico del paciente o en pacientes con insuficiencia renal significativa.

La absorción reducida de gabapentina a dosis más altas puede limitar la absorción del fármaco en el momento de la sobredosificación y, por lo tanto, reducir la toxicidad por sobredosis.

En el manejo de la sobredosis, considere la posibilidad de una participación múltiple de drogas.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO: DCI GABAPENTINA / Comercial APO®-GABAPENTINA.

PRESENTACIÓN: Caja con blíster con 30 capsulas

Fecha de revision de texto y version del documento: Noviembre 2018

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

PRODUCT MONOGRAPH HEALTH CANADA APO GABAPENTIN. Consultado el 06 de Noviembre de 2018. https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00044746.PDF

APOTEX Inc.