FÓRMULA:

Cada COMPRIMIDO Recubierto de APROVASC® 150/5 mg contiene:

Irbesartán 150 mg; amlodipino (como besilato 7,00 mg) 5 mg.

Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, dióxido de silicio, estearato de magnesio, Opadry blanco 03B28796 (hipromelosa, polietilenglicol 400 y dióxido de titanio E171 CI77891).

Cada COMPRIMIDO Recubierto de APROVASC® 150 mg/10 mg contiene:

Irbesartán 150 mg; amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mg.

Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, dióxido de silicio, estearato de magnesio, Opadry rosa 02G84667 (hipromelosa, polietilenglicol 400 y 8 000, dióxido de titanio E171 CI77891 y óxido de hierro rojo CI77491).

Cada COMPRIMIDO Recubierto de APROVASC® 300 mg/5 mg contiene:

Irbesartán 300 mg; amlodipino (como besilato 7 mg) 5 mg.

Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, dióxido de silicio, estearato de magnesio, Opadry amarillo 02G82676 (hipromelosa, polietilenglicol 400 y 8000, dióxido de titanio E171 CI77891 y óxido de hierro amarillo CI77492).

Cada COMPRIMIDO Recubierto de APROVASC® 300 mg/10 mg contiene:

Irbesartán 300 mg, amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mg.

Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, dióxido de silicio, estearato de magnesio, Opadry blanco 03B28796 (hipromelosa, polietilenglicol 400, dióxido de titanio E171 CI77891).

ACCIÓN TERAPÉUTICA:

Irbesartán: Antihipertensivo. Antagonista del receptor de angiotensina II.

Amlodipino: Antihipertensivo. Bloqueante de los canales de calcio de acción prolongada.

Código ATC: C09DB05.

INDICACIONES:

Tratamiento de la hipertensión esencial.

APROVASC® está indicado en pacientes cuya presión arterial no se encuentra adecuadamente controlada con la monoterapia con irbesartán o amlodipino.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES:

Irbesartán/Amlodipino:

Mecanismo de acción: Las características farmacodinámicas de cada fármaco, irbesartán y amlodipino, sugieren una adición de los efectos antihipertensivos cuando se considera su utilización combinada en vez de la monoterapia: tanto los antagonistas del receptor AT1 como los bloqueantes de los canales de calcio disminuyen la presión arterial mediante la reducción de la resistencia periférica, pero el bloqueo del ingreso de calcio y la disminución de la vasoconstricción causada por la angiotensina II son mecanismos complementarios.

Propiedades farmacocinéticas: La administración concomitante de irbesartán y amlodipino, tanto como comprimido de dosis fija como en la combinación libre, no influye sobre la biodisponibilidad de los componentes individuales.

Las tres combinaciones de dosis fijas de irbesartán y amlodipino (150 mg/10 mg, 300 mg/5 mg y 300 mg/10 mg) son bioequivalentes a las combinaciones de dosis libres (150 mg/10 mg, 300 mg/5 mg y 300 mg/10 mg), tanto en términos de la velocidad como de la magnitud de la absorción.

Cuando se administran por separado o en forma concomitante a niveles de dosis de 300 mg y 10 mg, el tiempo transcurrido hasta alcanzar la mediana de las concentraciones plasmáticas pico de irbesartán y amlodipino no se modifica, es decir, 0,75-1 hora y 5 horas, respectivamente, después de la administración. En forma similar, la Cmáx y los ABC se encuentran en el mismo rango, lo que resulta en una biodisponibilidad relativa de 95% para irbesartán y de 98% para amlodipino cuando se administran en forma concomitante.

Los valores de vida media de irbesartán y amlodipino, tanto cuando se administran solos o en combinación, son similares: 17,6 horas contra 17,7 para irbesartán y 58,5 contra 52,1 horas para amlodipino. La eliminación del irbesartán y el amlodipino no se modifica cuando los fármacos se administran solos o en forma concomitante. La farmacocinética de ambos aparenta ser lineal en el rango de dosis de la coadministración (es decir, entre 150 mg y 300 mg para irbesartán y entre 5 mg y 10 mg para el amlodipino).

Poblaciones especiales:

No se dispone de información para la combinación de dosis fija.

Irbesartán:

Mecanismo de acción: El irbesartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1). La angiotensina II es un componente importante del sistema renina-angiotensina y está involucrado en la fisiopatología de la hipertensión y en la homeostasis del sodio. El irbesartán no requiere activación metabólica para su actividad.

El irbesartán bloquea los potentes efectos vasoconstrictores e inductores de la secreción de aldosterona de la angiotensina II, por antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1) localizados en las células del músculo liso vascular y en la corteza de las glándulas suprarrenales. No posee actividad agonista en el receptor AT1 y su afinidad es mucho mayor por el receptor AT1 que por el receptor AT2 (receptor que no ha demostrado asociación con la homeostasis cardiovascular).

El irbesartán no inhibe a las enzimas involucradas en el sistema renina-angiotensina (es decir, renina, enzima convertidora de angiotensina [ECA]) ni afecta a otros receptores hormonales o canales iónicos que intervienen en la regulación de la presión arterial y la homeostasis del sodio.

El bloqueo de los receptores AT1 por el irbesartán interrumpe la vía de retroalimentación en el sistema reninaangiotensina, lo que resulta en aumento de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina. Las concentraciones plasmáticas de aldosterona disminuyen después de la administración de irbesartán, sin embargo, los niveles séricos de potasio no se afectan significativamente (incremento medio < 0,1 mEq/L) en las dosis recomendadas. El irbesartán no tuvo efectos notables sobre las concentraciones séricas de triglicéridos, colesterol o glucosa. No se observaron efectos sobre el ácido úrico sérico o la excreción urinaria de ácido úrico.

Propiedades farmacodinámicas:

El efecto hipotensor del irbesartán es evidente después de la primera dosis y está presente de manera sustancial en 1-2 semanas, observándose el efecto máximo a las 4-6 semanas. En estudios de seguimiento a largo plazo, el efecto del irbesartán se mantuvo durante más de un año.

Dosis administradas una vez por día de hasta 900 mg produjeron descensos de la presión arterial relacionados con la dosis. Las dosis de 150 mg-300 mg una vez por día disminuyen la presión arterial en posición supina o sentada, en valle (es decir, 24 horas después de la administración) en un promedio de 8-13/5-8 mm Hg (sistólica/diastólica) más que los descensos asociados con placebo. Los efectos en valle son entre 60% y 70% de las respuestas diastólica y sistólica pico correspondientes. Con la administración de una sola dosis diaria se obtienen efectos óptimos sobre la presión arterial de 24 horas.

La presión arterial disminuye aproximadamente en la misma magnitud en las posiciones de pie y en decúbito supino. Los efectos ortostáticos no son frecuentes, pero como sucede con los inhibidores de la ECA, pueden producirse en pacientes con depleción de sodio y/o de volumen.

Los efectos hipotensores del irbesartán y los diuréticos tiazídicos son aditivos. En pacientes sin control adecuado con irbesartán solo, la adición de una dosis baja de hidroclorotiazida (12,5 mg) a irbesartán una vez por día produce mayor reducción de la presión ajustada según el placebo en la concentración valle (trough) de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica).

La efectividad del irbesartán no está influida por la edad ni el sexo. Como sucede con otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina, los pacientes de raza negra presentan una respuesta notablemente menor a la monoterapia con irbesartán. Cuando el irbesartán se administra en forma concomitante con hidroclorotiazida en bajas dosis (por ejemplo, 12,5 mg diarios), la respuesta antihipertensiva en pacientes negros se aproxima a la observada en pacientes blancos.

Después de la discontinuación del irbesartán la presión arterial regresa gradualmente a los valores basales. No se observó hipertensión de rebote.

Propiedades farmacocinéticas:

El irbesartán es un agente activo por vía oral y no requiere biotransformación para su actividad.

Después de la administración oral, el irbesartán se absorbe rápida y completamente. La concentración plasmática pico se alcanza de 1,5 a 2 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta de irbesartán administrado por vía oral es de 60-80%. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad.

El irbesartán se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 96% y su unión a los componentes celulares de la sangre es mínima. El volumen de distribución es de 53-93 L/kg.

En el plasma, el irbesartán no modificado representa el 80-85% de la radiactividad circulante después de la administración oral o intravenosa de irbesartán marcado con C14. El irbesartán se metaboliza en el hígado por conjugación con glucurónido y oxidación. El principal metabolito circulante es el glucurónido de irbesartán (aproximadamente 6%). El irbesartán es oxidado principalmente por la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450; el efecto de la isoenzima CYP3A4 es mínimo. No es metabolizado ni induce o inhibe sustancialmente a la mayoría de las isoenzimas frecuentemente asociadas con el metabolismo farmacológico (es decir, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 o CYP 2E1). El irbesartán no induce ni inhibe a la isoenzima CYP3A4.

El irbesartán y sus metabolitos se excretan por vía biliar y renal. Alrededor de 20% de la radiactividad administrada después de una dosis oral o intravenosa de irbesartán C14 se recupera en orina y el resto en las heces. Menos de 2% de la dosis se excreta en orina como irbesartán sin modificaciones. La vida media terminal de eliminación (t1/2) de irbesartán es de 11-15 horas. La eliminación corporal total del irbesartán administrado por vía intravenosa es de 157-176 mL/min, de los cuales 3,0-3,5 mL/min corresponden a la eliminación renal. El irbesartán exhibe una farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéutica. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzan dentro de los 3 días después del comienzo del régimen posológico de una dosis diaria. Se observa acumulación limitada (< 20%) con la administración repetida de una dosis diaria.

Poblaciones especiales:

En sujetos normotensos negros y blancos, el ABC plasmático y el t½ de irbesartán son aproximadamente 20-25% mayores en negros que en blancos; las concentraciones plasmáticas pico (Cmáx) de irbesartán fueron esencialmente equivalentes.

En hombres y mujeres hipertensos, se observan mayores concentraciones plasmáticas (11-44%) de irbesartán en las mujeres que en los hombres, aunque después de la administración de múltiples dosis, no se observan diferencias entre hombres y mujeres en la acumulación o la vida media de eliminación. No se observaron diferencias específicas del sexo en el efecto clínico.

En sujetos (hombres y mujeres) normotensos ancianos (65-80 años) con funciones hepática y renal clínicamente normales, el ABC en plasma y las concentraciones plasmáticas pico (Cmáx) de irbesartán son aproximadamente 20%-50% mayores que las observadas en sujetos más jóvenes (18-40 años). Independientemente de la edad, la vida media de eliminación es comparable. No se observaron diferencias específicas significativas por la edad en el efecto clínico. No se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos.

En pacientes con insuficiencia hepática por cirrosis leve a moderada, la farmacocinética de irbesartán no está alterada significativamente.

En pacientes con disfunción renal (independientemente del grado) y en pacientes que se encuentran en hemodiálisis, la farmacocinética del irbesartán no se altera significativamente. El irbesartán no se elimina por hemodiálisis.

Amlodipino:

Mecanismo de acción: El amlodipino es un antagonista dihidropiridínico del calcio (antagonista de los iones de calcio o bloqueante de los canales lentos) que inhibe el ingreso de iones de calcio a través de la membrana en el músculo liso cardiaco y vascular. El mecanismo de la acción antihipertensiva del amlodipino de debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular. No se ha determinado por completo el mecanismo exacto por el cual el amlodipino alivia la angina de pecho, sin embargo, el fármaco disminuye la carga isquémica total por las dos siguientes acciones:

1) El amlodipino dilata las arteriolas periféricas y en consecuencia, disminuye la resistencia periférica total (poscarga) contra la cual trabaja el corazón. Debido a que la frecuencia cardiaca se mantiene estable, este alivio de la carga cardiaca disminuye el consumo de energía por el miocardio y los requerimientos de oxígeno.

2) El mecanismo de acción del amlodipino probablemente también incluye la dilatación de las arterias coronarias principales y de las arteriolas coronarias, tanto en regiones normales como isquémicas. Esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo arterial coronario (angina de Prinzmetal o variante).

En pacientes hipertensos, una administración diaria produce disminuciones clínicamente significativas de la presión arterial, tanto en decúbito supino como en la posición de pie durante un intervalo de 24 horas. Debido al comienzo de acción lento, la hipotensión aguda no es una característica de la administración de amlodipino.

En pacientes con angina, la administración de amlodipino una vez por día aumenta el tiempo total de ejercicio, el tiempo hasta el comienzo de la angina y el tiempo hasta la depresión de 1 mm en el segmento ST y disminuye la frecuencia de los ataques de angina y de consumo de comprimidos de trinitrato de glicerilo.

El amlodipino no se ha asociado con ningún efecto metabólico adverso ni con cambios en los lípidos plasmáticos y es adecuada para utilizar en pacientes con asma, diabetes y gota.

Propiedades farmacocinéticas:

Después de la administración oral de dosis terapéuticas, el amlodipino se absorbe bien y los niveles pico se alcanzan entre 6 y 12 horas después de la dosis. Se estima que la biodisponibilidad absoluta es de 64% a 90%.

El volumen de distribución de amlodipino es de aproximadamente 21 l/kg. Estudios in vitro demostraron que aproximadamente 97,5% del amlodipino circulante se encuentra unida a las proteínas plasmáticas.

El amlodipino se convierte extensamente en metabolitos inactivos por metabolismo hepático; 10% del compuesto original y 60% de los metabolitos se excretan en la orina.

La vida media terminal de eliminación del plasma es de aproximadamente 35-50 horas en consistencia con la administración de una dosis diaria.

Poblaciones especiales:

El tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas pico de amlodipino es similar entre sujetos ancianos y jóvenes. La eliminación de amlodipino tiende a estar disminuida, con el aumento consiguiente del ABC y de la vida media de eliminación, en pacientes ancianos.

El incremento del ABC y de la vida media de eliminación en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva fue el esperado para el grupo etario de los pacientes estudiados.

Pacientes con insuficiencia renal: Léase “Advertencias”.

Se realizó un estudio farmacocinético en 74 niños hipertensos de 12 meses a 17 años de edad (con 34 pacientes de 6 a 12 años y 28 pacientes de 13 a 17 años) que recibieron amlodipino entre 1,25 y 20 mg administrada una o dos veces por día.

En niños de 6 a 12 años y adolescentes de 13 a 17 años de edad, la depuración oral típica (CL/F) fue de 22,5 y 27,4 l/h, respectivamente, en los varones y 16,4 y 21,3 l/h en las niñas. Se observó una gran variabilidad en la exposición entre los individuos. Los datos informados en niños menores de 6 años son limitados.

Eficacia en estudios clínicos:

La evidencia clínica de la eficacia de la combinación de dosis fija de irbesartán y amlodipino deriva de dos estudios: I-ADD e I-COMBINE. Ambos fueron multicéntricos, prospectivos, aleatorizados, abiertos, de grupos paralelos, con endpoint ciego. Los estudios se realizaron en pacientes con hipertensión arterial establecida, sin control de la presión arterial [presión arterial sistólica (PAS) media ≥ 145 mm Hg] después de por lo menos 4 semanas de tratamiento con 150 mg de irbesartán (I-ADD) o 5 mg de amlodipino (I-COMBINE)].

Ambos estudios consistieron en tres periodos de tratamiento, A, B y C. Durante el Periodo A todos los pacientes recibieron 5 mg de amlodipino o 150 mg de irbesartán, una vez por día por 7 a 10 días. Al final del Periodo A, si la PAS media de un paciente era < 135 mm Hg el paciente era retirado del estudio respectivo. En el estudio I-ADD, los pacientes (n = 325) fueron aleatorizados después del Periodo A para recibir irbesartán 150 mg o la combinación de dosis fija de irbesartán/amlodipino de 150 mg/5 mg una vez por día durante 5 semanas (Periodo B). En la Semana 5, las dosis se aumentaron (titulación forzada) a irbesartán 300 mg o la combinación de dosis fija de irbesartán/amlodipino de 300 mg/5 mg una vez por día y se continuó por 5 semanas.

En el estudio I-COMBINE, los pacientes (n = 290) fueron aleatorizados después del Periodo A para recibir amlodipino 5 mg o la combinación de dosis fija de irbesartán/amlodipino de 150 mg/5 mg una vez por día durante 5 semanas (Periodo B). En la Semana 5, las dosis se aumentaron (titulación forzada) a amlodipino 10 mg o la combinación de dosis fija de irbesartán/amlodipino de 150 mg/10 mg una vez por día y se continuó por 5 semanas (Periodo C).

En el estudio I-ADD, el criterio de valoración primario fue el cambio en la PAS medida en el domicilio en la Semana 10. En el estudio I-COMBINE, el criterio de valoración primario fue el cambio en la PAS medida en el domicilio en la Semana 5. Los criterios de valoración secundarios fueron la presión diastólica (PAD) medida en el domicilio y las mediciones de la presión arterial realizadas en el consultorio (MPAC), así como el porcentaje de pacientes controlados (media de PAS medida en el domicilio < 135 mmHg) y de pacientes con respuesta (media de PAS medida en el domicilio < 135 mm Hg y media de PAD medida en el domicilio < 85 mm Hg) en la Semana 10 para ambos estudios. Los resultados de ambos estudios demostraron una eficacia significativamente mayor de la combinación de dosis fija con respecto al amlodipino o el irbesartán solos (véanse tablas 1 y 2).

Tabla 1. I-ADD-Medias de cambios ajustadas en los valores de presión arterial desde la evaluación basal (mm Hg)

* Criterio de valoración primario.

n = número de pacientes evaluables en el grupo de la combinación de dosis fija/número de pacientes en el grupo de monoterapia.

Tabla 2. I-COMBINE–Medias de cambios ajustadas en los valores de presión arterial

desde la evaluación basal (mm Hg)–Población ITT

* Criterio de valoración primario.

n = número de pacientes evaluables en el grupo de la combinación de dosis fija/número de pacientes en el grupo de monoterapia.

CONTRAINDICACIONES:

Debido a la presencia de irbesartán y amlodipino en el producto medicinal, APROVASC® está contraindicado en:

• Hipersensibilidad a cualquiera de las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes.

• Hipersensibilidad a las dihidropiridinas.

• Shock cardiogénico, estenosis aórtica clínicamente significativa, angina inestable (excluida angina de Prinzmetal)

• Embarazo y lactancia. (Véase Advertencias, Embarazo y Lactancia).

No co-administrar APROVASC® con medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes o con insuficiencia renal moderada a severa (índice de filtración glomerular (IFG) < 60mL/min/1,73 m2). (Véase Precauciones e Interacciones).

No co-administrar APROVASC® con IECAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensia) en pacientes con nefropatía diabética.

ADVERTENCIAS:

Pacientes con hipotensión–depleción de volumen:

El irbesartán rara vez se ha asociado con hipotensión en pacientes hipertensos sin otras afecciones concomitantes. Podría producirse hipotensión sintomática, como sucede con los inhibidores de la ECA, en pacientes con depleción de sodio/volumen como aquellos tratados enérgicamente con diuréticos y/o restricción de sal o que se encuentran en hemodiálisis debe corregirse la depleción de volumen y sodio antes de iniciar el tratamiento con APROVASC® o se deberá considerar la utilización de una menor dosis inicial.

Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal: Aunque no existe experiencia con irbesartán en mujeres embarazadas, se informó que la exposición intrauterina a inhibidores de la ECA administrados a mujeres embarazadas durante el segundo y el tercer trimestres de gestación produjo lesiones y muerte de los fetos en desarrollo.

Por lo tanto, como sucede con cualquier fármaco que también actúe directamente sobre el sistema renina-angiotensinaaldosterona, APROVASC® no debe utilizarse durante el embarazo. Si se detecta embarazo durante el tratamiento, debe discontinuarse la administración de APROVASC® lo antes posible.

Pacientes con insuficiencia cardiaca: En un estudio de largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes con insuficiencia cardiaca de grados NYHA III y IV de etiología no isquémica, el amlodipino se asoció con un mayor número de informes de edema pulmonar a pesar de no observarse una diferencia significativa en la incidencia de agravamiento de la insuficiencia cardiaca en comparación con el placebo (véase Farmacodinamia).

Disfunción hepática: Como sucede con todos los antagonistas del calcio, la vida media del amlodipino está prolongada en pacientes con disfunción hepática y no se han establecido las recomendaciones posológicas.

Por lo tanto, APROVASC® debe administrarse con precaución en estos pacientes.

Crisis hipertensiva: No se ha establecido la seguridad y eficacia de APROVASC® en las crisis hipertensivas.

PRECAUCIONES:

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona: El bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona por combinación de APROVASC® con un IECA (Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) o con aliskiren no es recomendado debido a que existe un riesgo incrementado de hipotensión, hiperpotasemia, y cambios en la función renal comparado con la monoterapia. El uso de APROVASC® en combinación con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (IFG < 60mL/min/1,73 m2).

El uso de APROVASC® en combinación con IECAs está contraindicado en pacientes con nefropatía diabética (Véase Contraindicaciones).

El uso de APROVASC® en pacientes con psoriasis o antecedentes de psoriasis debe evaluarse cuidadosamente ya que puede agravar la psoriasis (Véase Reacciones adversas).

Generales: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se anticipan cambios en la función renal en individuos susceptibles. En pacientes cuya función renal depende de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal en uno o ambos riñones o pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva severa), el tratamiento con fármacos que afectan a este sistema se ha asociado con oliguria y/o azoemia progresiva y (raras veces) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. No se puede descartar la posibilidad de un efecto similar con el uso de un antagonista del receptor de angiotensina II, incluido el irbesartán.

REACCIONES ADVERSAS:

Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones extremadamente variables, las tasas de eventos adversos observadas en los estudios clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas informadas en estudios clínicos sobre otro fármaco y podrían no reflejar las observadas en la práctica.

Para irbesartán: Se evaluó la seguridad de irbesartán en alrededor de 5 000 sujetos en estudios clínicos. Esta experiencia incluye a 1 300 pacientes hipertensos tratados durante más de 6 meses y más de 400 pacientes tratados durante 1 año o más. Los eventos adversos en general fueron leves y transitorios, sin relación con la dosis. La incidencia de eventos adversos no se relacionó con la edad, el sexo o la raza.

En estudios clínicos controlados con placebo que incluyeron a 1965 pacientes tratados con irbesartán (duración habitual del tratamiento, de 1 a 3 meses), las discontinuaciones por cualquier evento adverso clínico o de laboratorio fueron de 3,3% para los pacientes tratados con irbesartán y de 4,5% para los tratados con placebo (p = 0,029).

Los eventos adversos informados en estudios con irbesartán o en la post-comercialización se clasifican a continuación de acuerdo con la clase de sistema orgánico y la frecuencia (véase tabla 3).

Se utiliza la siguiente clasificación de frecuencias de CIOMS, cuando corresponda:

Muy frecuente ≥ 10%; Frecuente ≥ 1% y < 10%; Infrecuente ≥ 0,1 y < 1%; Rara ≥ 0,01 y < 0,1%; Muy rara < 0,01%, Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles).

Se desconocen las frecuencias de reacciones adversas a partir de la experiencia postcomercialización, debido a que estas reacciones se informan de manera voluntaria para una población de tamaño incierto.

Tabla 3. Eventos adversos informados en estudios clínicos con irbesartán o en informes postcomercialización

a Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relación incierta con el tratamiento, independientemente de su incidencia en los pacientes tratados con placebo.

b Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relación incierta con el tratamiento, producidos con una frecuencia de 0,5% a < 1% y con una incidencia similar o ligeramente aumentada en pacientes tratados con irbesartán que en pacientes tratados con placebo (ninguno de ellos fue significativamente diferente desde un punto de vista estadístico entre los 2 grupos de tratamiento).

Anomalías en pruebas de laboratorio: No se observaron cambios clínicamente significativos en los parámetros de las pruebas de laboratorio en estudios clínicos controlados de hipertensión. No se requiere un control especial de los parámetros de laboratorios en pacientes con hipertensión esencial que reciben tratamiento con irbesartán.

Para amlodipino: Los eventos adversos informados en estudios con amlodipino se clasifican a continuación según la clase de sistema orgánico y la frecuencia (véase tabla 4).

Se utiliza la siguiente clasificación de frecuencias de CIOMS, cuando corresponda:

Muy frecuente ≥ 10%; Frecuente ≥ 1% y < 10%; Infrecuente ≥ 0,1 y < 1%; Rara ≥ 0,01 y < 0,1%; Muy rara < 0,01%, Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles).

Tabla 4. Eventos adversos informados en estudios clínicos con amlodipino

En los estudios clínicos que compararon la combinación de dosis fija de irbesartán/amlodipino con la monoterapia con irbesartán o amlodipino, los tipos e incidencias de eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares a los observados en los primeros estudios clínicos sobre monoterapia y en los informes postcomercialización (véase tabla 5). El evento adverso informado con mayor frecuencia fue el edema periférico, asociado principalmente con amlodipino.

Se utiliza la siguiente clasificación de frecuencias de CIOMS, cuando corresponda:

Muy frecuente ≥ 10%; frecuente ≥ 1% y < 10%; infrecuente ≥ 0,1 y < 1%; rara ≥ 0,01 y < 0,1%; muy rara < 0,01%, desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)

Tabla 5. Eventos adversos emergentes del tratamiento calificados como posiblemente relacionados con

la medicación del estudio en estudios clínicos con irbesartán/amlodipino (I-ADD, I-COMBINE e ICOMBO)

INTERACCIONES:

Para irbesartán y amlodipino: De acuerdo con un estudio farmacocinético en el que se administraron irbesartán y amlodipino solos o en combinación, no se observaron interacciones farmacocinéticas entre irbesartán y amlodipino. No se realizaron estudios de interacciones medicamentosas con APROVASC® y otros productos medicinales.

Para irbesartán: Sobre la base de datos in vitro, no se esperan interacciones cuando irbesartán se administra en forma concomitante con fármacos metabolizados principalmente por CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4.

El irbesartán es metabolizado principalmente por el CYP2C9; no obstante, durante los estudios de interacciones clínicas no se observaron interacciones farmacodinámicas significativas cuando irbesartán se administró en forma concomitante con warfarina (metabolizada por CYP2C9). El irbesartán no afecta la farmacocinética de la simvastatina (metabolizada por CYP3A4) o digoxina (sustrato del transportador de eflujo glicoproteína P).

Los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no son afectados por la administración concomitante con nifedipina o hidroclorotiazida.

La combinación de APROVASC® con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada a severa (IFG < 60mL/min/1,73 m2) y no está recomendada en otros pacientes.

IECAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina): el uso de APROVASC® en combinación con IECAs está contraindicado en pacientes con nefropatía diabética y no está recomendado en otros pacientes (Véase Contraindicaciones y Precauciones).

Sobre la base de la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan al sistema reninaangiotensina, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan incrementar la potasemia con irbesartán, puede producir aumentos del potasio sérico, pudiendo ser severo y requiere un estrecho seguimiento del potasio sérico.

En pacientes de edad avanzada, con depleción de volumen (incluyendo aquellos tratados con terapia diurética), o con función renal comprometida, la co-administración de AINEs, incluyendo a los inhibidores selectivos de la COX-2, con antagonistas del receptor de angiotensina II, incluyendo irbesartán, puede provocar deterioro de la función renal, incluyendo posible falla renal aguda. Estos efectos son usualmente reversibles. Se recomienda monitorear periódicamente la función renal de los pacientes que reciben irbesartán y terapia con AINEs. El efecto antihipertensivo de los antagonistas de los receptores de angiotensina II, incluyendo irbesartán, puede ser atenuado por AINEs, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2.

Para amlodipino: El amlodipino se ha administrado en forma segura con diuréticos tiazídicos, bloqueantes alfa, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, nitratos de acción prolongada, trinitrato de glicerilo sublingual, antiinflamatorios no esteroides, antibióticos y fármacos hipoglucemiantes orales.

Datos in vitro indican que el amlodipino no afecta la unión de digoxina, fenitoína, warfarina e indometacina a las proteínas plasmáticas humanas.

Cimetidina: La administración concomitante de amlodipino con cimetidina no alteró la farmacocinética del amlodipino.

Jugo de pomelo: la administración concomitante de 240 ml de jugo de pomelo con una dosis oral única de amlodipino de 10 mg a 20 voluntarios sanos no tuvo efectos significativos sobre la farmacocinética del amlodipino.

Sildenafil: Cuando se utilizaron amlodipino y sildenafil en combinación, cada agente ejerció de manera independiente su propio efecto de disminución de la presión arterial.

Atorvastatina: La administración concomitante de múltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mg de atorvastatina no produjo cambios significativos en los parámetros farmacocinéticos de atorvastatina en el estado de equilibrio.

Digoxina: La administración concomitante de amlodipino con digoxina no modificó los niveles séricos ni la depuración renal de digoxina en voluntarios normales.

Warfarina: La administración concomitante de amlodipino no modificó el tiempo de respuesta de la protrombina a la warfarina.

Ciclosporina: Los estudios farmacocinéticos con ciclosporina demostraron que el amlodipino no altera significativamente la farmacocinética de la ciclosporina.

Litio: Se han reportado incremento en los niveles plasmáticos de litio y toxicidad por litio con el uso concomitante de irbesartan y litio. Monitorear los niveles plasmáticos de litio en pacientes que reciben irbesartan y litio.

Interacciones con fármacos/pruebas de laboratorio: Ninguna conocida.

Embarazo: No se realizaron estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

APROVASC® está contraindicado durante el embarazo. APROVASC® no se debe administrar a mujeres con potencial fértil excepto que utilicen un método anticonceptivo efectivo.

Cuando se detecte un embarazo, la administración de APROVASC® debe discontinuarse lo antes posible. (Véase Contraindicaciones y Advertencias para irbesartán: Morbilidad y Mortalidad fetal/neonatal).

Lactancia: APROVASC® está contraindicado en la lactancia (véase Contraindicaciones).

Empleo en pacientes con deterioro renal: No se requieren ajustes de dosis.

Empleo en pacientes con deterioro hepático: APROVASC® debe administrarse con precaución en estos pacientes (Véase Advertencias para amlodipino y Farmacocinética de irbesartán).

Conducción y uso de máquinas: No se ha estudiado el efecto de APROVASC® sobre la capacidad para conducir y operar maquinarias pero, sobre la base de las propiedades farmacodinámicas, es improbable que irbesartán y amlodipino afecten esta capacidad. Al conducir vehículos u operar maquinarias se debe tener en cuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos o sensación de cansancio durante el tratamiento de la hipertensión.

Mutagenicidad: No se observaron evidencias de mutagenicidad para los componentes individuales.

Teratogenicidad:

Para irbesartán: En dosis de 50 mg/kg/día o mayores de irbesartán, se observaron efectos transitorios (aumento de cavitación de la pelvis renal, hidrouréter o edema subcutáneo) en fetos de ratas, que se resolvieron después del nacimiento. En conejos, en dosis de 30 mg/kg/día, se observaron mortalidad materna, abortos y reabsorción fetal temprana. No se observaron efectos teratogénicos en ratas o conejos.

Para amlodipino: No se observaron efectos teratogénicos en ratas y conejos.

Alteraciones de la fertilidad:

Para irbesartán: La fertilidad y el desempeño reproductivo no fueron afectados en estudios de ratas machos y hembras, incluso con dosis orales de irbesartán que produjeron cierta toxicidad parental (hasta 650 mg/kg/día). No se observaron efectos significativos sobre el número de cuerpos lúteos, implantes o fetos vivos. El irbesartán no afectó la supervivencia, el desarrollo o la reproducción de las crías.

Para amlodipino: En estudios reproductivos en animales, se observó retraso del parto, parto dificultoso y alteración de la supervivencia fetal y de las crías en ratas cuando se utilizaron dosis elevadas.

POSOLOGÍA/DOSIFICACIÓN-MODO DE ADMINISTRACIÓN:

La dosis recomendada de APROVASC® es de un comprimido por día.

APROVASC® se debe administrar en pacientes cuya presión arterial no se encuentra adecuadamente controlada con la monoterapia con irbesartán o amlodipino o para la continuación del tratamiento en pacientes que reciben irbesartán y amlodipino como comprimidos separados.

La dosis debe individualizarse según la respuesta al tratamiento con los componentes individuales y la respuesta antihipertensiva requerida. La dosis máxima recomendada de APROVASC® es de 300 mg/10 mg por día.

Poblaciones especiales:

Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de APROVASC® en esta población.

Ancianos: No se requieren ajustes de la dosis de APROVASC® en pacientes ancianos. (Véase Farmacocinética).

Pacientes con deterioro renal: No se requieren ajustes de la dosis de APROVASC® en pacientes con deterioro renal.

Pacientes con deterioro hepático: Debido a la presencia de amlodipino, APROVASC® debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. (Véase Advertencias para amlodipino y Farmacocinética de irbesartán).

Administración:

APROVASC® se puede administrar con alimentos o en ayunas.

SOBREDOSIFICACIÓN:

Signos y síntomas: La experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mg/día de irbesartán por 8 semanas no reveló toxicidad.

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de irbesartán.

Los datos disponibles para amlodipino sugieren que una sobredosis evidente podría producir vasodilatación periférica excesiva y posiblemente, taquicardia refleja. Se informó hipotensión sistémica acentuada y probablemente prolongada, inclusive con shock y evolución fatal.

Tratamiento: Se debe controlar atentamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomático y de sostén.

Las medidas sugeridas incluyen lavado gástrico. Se demostró que la administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de la ingestión de 10 mg de amlodipino disminuye significativamente la absorción de amlodipino.

Como el amlodipino se une intensamente a las proteínas y el irbesartán no se elimina del organismo por hemodiálisis, es improbable que la hemodiálisis sea beneficiosa.

Si se produjera una sobredosis masiva, iniciar el control cardiaco y respiratorio activo. Son esenciales las mediciones frecuentes de la presión arterial. La hipotensión clínicamente significativa por sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo, incluida la elevación de las extremidades y atención del volumen de líquido circulante y de la diuresis. Un vasoconstrictor puede ser útil para restaurar el tono vascular y la presión sanguínea, siempre que su utilización no esté contraindicada. El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO O COMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOGÍA.

HOSPITAL DE PEDIATRÍA RICARDO GUTIÉRREZ: 0800 444 4694/(011) 4962-6666/2247.

HOSPITAL A. POSADAS: (011) 4654-6648/4658-7777.

HOSPITAL FERNÁNDEZ: (011) 4808-2655/4801-7767.

OPTATIVAMENTE OTROS CENTROS DE INTOXICACIONES.

Elaborado en:

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO S.A. DE C.V.

Acueducto del Alto Lerma núm. 2, Zona

Industrial de Ocoyoacac, México

SANOFI AVENTIS ARGENTINA S.A.

Polonia 50, La Tablada,

Provincia de Buenos Aires, Argentina

Tel.: (011) 4732 5000

www.sanofi.com.ar

Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud.

Certificado núm. 57076.

Dirección Técnica: Verónica N. Aguilar, Farmacéutica y Lic. en Industrias Bioquímico-Farmacéuticas.

Ante cualquier inconveniente con el producto, el paciente puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT.

http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a ANMAT responde 0800-333-1234.

Sanofi-Aventis de Chile S.A.

APROVASC® 300 mg/10 mg: Presentación no comercializada en Chile.

Mayor información disponible en el Departamento Médico de sanofi-aventis, Teléfono: 23667014.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO O COMUNICARSE CON EL CENTRO DE INFORMACIÓN TOXICOLÓGICA DE LA

UNIVERSIDAD CATÓLICA (CITUC), al 2635 3800.

Sanofi Aventis de Colombia S.A.

Sanofi-aventis de la Rep. Dominicana

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