INDICACIONES Y USO: ATRIPLA está indicado para usarse solo como un régimen completo o en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de infección por VIH-1 en adultos.

Descripción de estudios clínicos: El estudio clínico 934 apoya el uso de ATRIPLA en pacientes infectados con el VIH-1 sin tratamiento previo antirretroviral. Se puede encontrar información adicional en apoyo del uso de ATRIPLA en pacientes que no han sido tratados previamente en la información para recetas de VIREAD.

En pacientes que han experimentado tratamiento antirretroviral, el uso de ATRIPLA se puede considerar para pacientes con cepas de VIH que se espera sean susceptibles a los componentes de ATRIPLA según fueron evaluados mediante antecedentes de tratamiento o mediante prueba genotípica o fenotípica (ver Microbiología, Resistencia al fármaco y resistencia Cruzada).

Estudio 934: Emtricitabina + fumarato disoproxilo de tenofovir + efavirenz comparado con zidovudina/lamivudina + efavirenz: Se ha reportado información a través de 48 semanas para el Estudio 934, un estudio multicentro controlado activo, de etiqueta abierta, randomizado comparando emtricitabina + tenofovir DF administrado en combinación con efavirenz versus combinación de dosis fija de zidovudina/lamivudina administrada en combinación con efavirenz en 511 pacientes que no habían recibido tratamiento previo antirretroviral. Los pacientes tenían una edad promedio de 38 años (rango 18–80), 86% eran de sexo masculino, 59% eran caucásicos y 23% eran de raza negra. El conteo promedio basal de células CD4 fue 245 células/mm3 (rango 2–1191) y el ARN de VIH-1 plasmático basal medio fue 5.01 log10 copias/mL (rango 3.56–6.54). Los pacientes fueron estratificados mediante conteo basal de CD4 (< ó ≥200 células/mm3) y 41% tuvo conteo de células CD4 <200 células/mm3. Cincuenta y uno por ciento (51%) de pacientes tuvo cargas virales basales >100,000 copias/mL. Los resultados del tratamiento a través de 48 semanas para aquellos pacientes que no tenían resistencia a efavirenz en la basal (n=487) se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6. Resultados del tratamiento randomizado a la semana 48 (Estudio 934)

La diferencia en la proporción de pacientes que alcanzaron y mantuvieron VIH-1 ARN <400 copias/mL por 48 semanas resulta mayor al número de descontinuaciones debido a eventos adversos y otras razones en el grupo de zidovudina/lamivudina en este estudio de etiqueta abierta. Asimismo, el 80% y 70% de pacientes en el grupo de emtricitabina + tenofovir DF y el grupo de zidovudina/lamivudina, respectivamente, alcanzaron y mantuvieron VIH-1 ARN <50 copias/mL. El incremento basal promedio en el recuento de células CD4 fue de 190 células/mm3 en el grupo de emtricitabina + tenofovir DF, y 158 células/mm3 para el grupo de zidovudina/lamivudina.

Durante 48 semanas, 7 pacientes en el grupo de emtricitabina + tenofovir DF y 5 pacientes en el grupo de zidovudina/lamivudina presentaron un nuevo evento CDC Clase C.

CONTRAINDICACIONES: ATRIPLA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a cualquiera de los componentes del producto.

ATRIPLA no se deberá administrar concurrentemente con astemizol, bepridil, cisaprida, midazolam, primozide, triazolam o derivados de ergot debido a que la competencia para CYP3A4 mediante efavirenz podría resultar en la inhibición del metabolismo de estos fármacos y crear el potencial para eventos adversos serios y/o que amenazan la vida (p. ej., arritmias cardiacas, sedación prolongada, o depresión respiratoria). ATRIPLA no se debe administrar concurrentemente con voriconazol debido a que efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol (ver Farmacología clínica y precauciones, Interacciones farmacológicas).

ADVERTENCIAS:

Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis: Se ha informado de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, con el uso de análogos de nucleósido solo o en combinación con otros antirretrovirales. La mayoría de estos casos se ha dado en mujeres. La obesidad y la prolongada exposición al nucleósido pueden ser factores de riesgos. Se debe tener particular precaución cuando se administra análogos de nucleósido a cualquier paciente con factores de riesgo conocidos de hepatopatía; sin embargo, también se ha reportado casos en pacientes con factores de riesgo no conocidos. El tratamiento con ATRIPLA se debe suspender en cualquier paciente que presenta hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieren acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis incluso en ausencia de marcadas elevaciones de transaminasa).

Pacientes con VIH y con infección de VHB: Se recomienda que todos los pacientes con VIH se sometan a una prueba para determinar la presencia de VHB antes de iniciar la terapia antirretroviral. ATRIPLA no está indicado para el tratamiento de infección de VHB crónica y no se ha establecido la seguridad y eficacia de ATRIPLA en pacientes coinfectados con VHB y VIH. Se ha informado de exacerbaciones agudas severas de hepatitis B en pacientes después de la descontinuación de Emtriva y Viread.

La función hepática se debe monitorear con seguimiento clínico y de laboratorio por al menos algunos meses en pacientes que descontinúan Atripla y son coinfectados con VIH y VHB. Si resulta apropiado, se puede justificar el inicio de la terapia anti-hepatitis B.

ALERTA: Conozca los fármacos que NO debe tomar con Atripla. Esta declaración también se incluye en las etiquetas del frasco del producto (ver Contraindicaciones y Precauciones, Interacciones Farmacológicas).

Coadministración con fármacos relacionados: Los fármacos relacionados no para su coadministración con ATRIPLA incluyen Emtriva (emtricitabina), Viread (tenofovir DF), Truvada (emtricitabina/tenofovir DF), y Stocrin o Sustiva (efavirenz), que contienen los mismos componentes activos que ATRIPLA. Debido a las similitudes entre emtricitabina y lamivudina, ATRIPLA no se debe coadministrar con fármacos que contienen lamivudina, incluyendo Combivir®, Epivir®, Epivir-VHB®, Epzicom™, o Trizivir®.

PRECAUCIONES:

Erupción en la piel: En pruebas clínicas controladas, 26% (266/1008) de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz presentaron nuevas apariciones de erupción en la piel en comparación con 17% (111/635) de los pacientes tratadas en los grupos de control. La erupción en la piel asociada con la formación de ampollas, descamación húmeda, o úlceras ocurrió en 0.9% (9/1008) de los pacientes tratados con efavirenz. La incidencia de erupción Grado 4 (p. ej., eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson) en pacientes tratados con efavirenz en todos los estudios y el acceso expandido fue de 0.1%. Las erupciones usualmente son erupciones en la piel maculopapulares leves a moderadas que ocurren dentro de las primeras 2 semanas de iniciar la terapia con efavirenz (tiempo promedio para el inicio de la erupción en adultos fue de 11 días) y, en la mayoría de los pacientes que continúan la terapia con efavirenz, la erupción desaparece en 1 mes (duración promedio, 16 días). La frecuencia de descontinuación para la erupción en pruebas clínicas fue de 1.7% (17/1008). ATRIPLA se puede reiniciar en pacientes que interrumpen la terapia debido a erupción. ATRIPLA se debe descontinuar en pacientes que desarrollan erupción severa asociada con la formación de ampollas, descamación, afectación de las mucosas, o fiebre. Los antihistamínicos y/o corticosteroides adecuados pueden mejorar la tolerabilidad y aceleran la desaparición de la erupción.

La experiencia con efavirenz en pacientes que descontinuaron otros agentes antirretrovirales de clase NNRTI es limitada. Diecinueve pacientes que descontinuaron nevirapina debido a erupción han sido tratados con efavirenz. Nueve de estos pacientes desarrollaron erupción leve a moderada mientras recibían terapia con efavirenz, y dos de estos pacientes descontinuaron debido a erupción.

Enzimas hepáticas: En pacientes con antecedentes conocidos o que se sospecha de infección de hepatitis B o C y en pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, se recomienda el monitoreo de las enzimas hepáticas (ver Advertencias, Pacientes con VIH y Con infección de VHB). En pacientes con persistentes elevaciones de transaminasas séricas a más de cinco veces el máximo límite del rango normal, es necesario comparar el beneficio de la terapia continua con ATRIPLA y los riesgos desconocidos de toxicidad hepática significativa (ver Reacciones adversas, Anomalías de laboratorio).

Debido al metabolismo mediado por el citocromo P450 de efavirenz y la limitada experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática, se deberá tener cuidado al administrar ATRIPLA a estos pacientes.

Efectos óseos: En un estudio de 144 semanas de tratamiento con pacientes sin tratamiento previo, se observaron disminuciones en la densidad mineral ósea (DMO) en la espina lumbar y cadera en ambos brazos del estudio. En la semana 144, hubo una disminución del porcentaje medio significativamente mayor del basal en DMO en la espina lumbar en pacientes que reciben tenofovir DF + lamivudina + efavirenz en comparación con los pacientes que reciben estavudina + lamivudina + efavirenz. Los cambios en DMO en la cadera fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. En ambos grupos, la mayor parte de la reducción en DMO ocurrió en las primeras 24–48 semanas del estudio y esta reducción se mantuvo durante 144 semanas. En 28% de pacientes tratados con tenofovir DF en comparación con 21% de pacientes perdieron al menos 5% de BMD en la espina ó 7% de DMO en la cadera. Se reportaron fracturas clínicamente relevantes (sin incluir los dedos de las manos y de los pies) en 4 pacientes en el grupo de tenofovir DF y 6 pacientes en el grupo de comparación. Tenofovir DF se asoció con incrementos significativos en los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo (fosfatasa alcalina sérica específica de hueso, osteocalcina sérica, telopéptido C sérico, y telopéptido N urinario), sugiriendo mayor ciclo metabólico óseo. Los niveles séricos de la hormona paratiroidea y los niveles 1,25 de vitamina D también fueron superiores en pacientes que reciben tenofovir DF. Se desconoce los efectos de tenofovir DF asociados con los cambios en DMO y marcadores bioquímicos en la salud ósea a largo plazo y futuro riesgo de fracturas. Para información adicional, sírvase consultar la información de prescripción de tenofovir DF.

Se han reportado casos de osteomalacia (asociado con tubulopatía renal proximal) en asociación al uso de Tenofovir DF. (ver Reacciones adversas, Experiencia postcomercializacióm).

Se debe considerar el monitoreo óseo para pacientes infectados con VIH que tienen antecedentes de fractura ósea patológica o que se encuentran en riesgo de osteopenia. A pesar de que no se ha estudiado el efecto del suplemento con calcio y vitamina D, dicho suplemento puede ser benéfico para todos los pacientes. Si se sospecha de anormalidades óseas, entonces se debe obtener la consulta adecuada.

Convulsiones: Se han observado convulsiones en pacientes que reciben efavirenz, generalmente en presencia de antecedentes médicos conocidos de convulsiones. Se debe tener cuidado con cualquier paciente con antecedentes de convulsiones.

Los pacientes que están recibiendo medicamentos anticonvulsionantes concomitantes principalmente metabolizados por el hígado, tales como fenitoina y fenobarbital, pueden requerir el monitoreo periódico de los niveles plasmáticos (ver Precauciones, Interacciones farmacológicas).

Toxicología animal: Se observaron convulsiones no constantes en 6 de 20 monos que reciben efavirenz a dosis que producen valores ABC plasmáticos 4 a 13 veces más que aquellas en humanos que recibieron la dosis recomendada.

Redistribución de las grasas: Se ha observado redistribución/acumulación de grasa corporal, incluyendo obesidad central, aumento de grasa dorsocervical (joroba de búfalo), atrofia periférica, atrofia facial, aumento de los senos, y “apariencia cushingoide”, en pacientes que reciben terapia antirretroviral. Actualmente no se conoce el mecanismo ni las consecuencias a largo plazo de estos eventos. No se ha establecido una relación causal.

Síndrome de reconstitución inmune: Se ha reportado síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia de combinación antirretroviral, incluyendo los componentes de ATRIPLA.

Durante la fase inicial del tratamiento de combinación antirretroviral, los pacientes cuyo sistema inmune responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a las infecciones oportunistas indolentes o residuales (como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP), o tuberculosis), que puede necesitar evaluación y tratamiento adicional.

Información para los pacientes: Se incluye una declaración para los pacientes y los profesionales sanitarios en las etiquetas de los frascos del producto:

ALERTA: Averigüe sobre los fármacos que NO deben tomar con ATRIPLA. Un Inserto en el Paquete del Paciente (PPI) para ATRIPLA está disponible para la información del paciente.

ATRIPLA no es una cura para la infección del VIH y los pacientes pueden continuar presentando enfermedades asociadas con la infección del VIH, incluyendo infecciones oportunistas. Los pacientes deben permanecer bajo el cuidado de un médico cuando usa ATRIPLA.

Se debe informar a los pacientes que: El uso de ATRIPLA no ha demostrado reducir el riesgo de transmisión del VIH a otros a través del contacto sexual o contaminación de la sangre, se desconocen los efectos a largo plazo de ATRIPLA, ATRIPLA es sólo para administración oral, es importante tomar ATRIPLA regularmente para evitar perder la dosis, la redistribución o acumulación de la grasa corporal puede ocurrir en pacientes que reciben terapia antirretroviral y se desconoce la causa y los efectos a largo plazo en la salud de estas condiciones.

ATRIPLA no se debe coadministrar con Stocrin, Sustiva, Emtriva, Viread, o Truvada, o fármacos que contienen lamivudina, incluyendo Combivir, Epivir, Epivir-VHB, Epzicom, o Trizivir.

Se debe informar a los pacientes que tomen ATRIPLA con el estómago vacío.

Se debe informar a los pacientes que los síntomas del sistema nervioso central, incluyendo mareos, insomnio, falta de concentración, somnolencia, y sueños anormales, se presentan en forma regular durante las primeras semanas de terapia con efavirenz. La administración de la dosis al acostarse puede mejorar la tolerabilidad de estos síntomas, y es probable que estos síntomas mejoren con la terapia continua. Se debe avisar a los pacientes sobre el potencial de efectos adictivos del sistema nervioso central cuando se usa ATRIPLA de manera concomitante con alcohol o fármacos psicoactivos. Los pacientes deben saber que si ellos experimentan estos síntomas deben evitar trabajos potencialmente peligrosos como manejar u operar maquinaria (ver Advertencias, Síntomas del sistema nervioso, Reacciones adversas y Dosificación y administración). En las pruebas clínicas, no fue muy común que los pacientes que desarrollaron síntomas del sistema nervioso central desarrollen posteriormente síntomas psiquiátricos (ver Advertencias, Síntomas psiquiátricos).

También se debe informar a los pacientes que se han reportado síntomas psiquiátricos serios, incluyendo depresión severa, intentos de suicidio, comportamiento agresivo, delirios, paranoia, y síntomas parecidos a la psicosis en pacientes que reciben efavirenz. Los pacientes deben saber que si ellos experimentan eventos adversos psiquiátricos severos deben buscar atención médica inmediata para evaluar la posibilidad de que los síntomas se puedan relacionar al uso de ATRIPLA, y de ser así, determinar si se puede requerir la descontinuación de ATRIPLA. Los pacientes también deben informar a su médico sobre cualquier antecedente de enfermedad mental o drogadicción (ver Advertencias, Síntomas psiquiátricos).

Se debe informar a los pacientes que otro efecto secundario común es la erupción en la piel. Estas erupciones usualmente desaparecen sin ningún cambio en el tratamiento. En un pequeño número de pacientes, la erupción puede ser seria. Se debe recomendar a los pacientes que deben comunicarse inmediatamente con su médico si desarrollan erupción. Se debe instruir a las mujeres que reciben ATRIPLA que eviten quedar embarazadas (ver Advertencias, Potencial riesgo en la reproducción). Siempre se debe usar una forma confiable de anticoncepción de barrera en combinación con otros métodos de anticoncepción, incluyendo anticoncepción oral u hormonal, debido a que los efectos de efavirenz en los anticonceptivos hormonales no se describen totalmente. Se debe recomendar a las mujeres que deben notificar a su médico si quedan embarazadas o planean quedar embarazadas mientras toman ATRIPLA. Si este fármaco se usa durante el primer trimestre del embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este fármaco, debe conocer el potencial daño al feto.

ATRIPLA puede interactuar con algunos fármacos; por lo tanto, se debe recomendar a los pacientes que informen a su médico sobre el uso de cualquier otro medicamento recetado, no recetado, o productos a base de hierbas, particularmente hierba de St. John.

Toxicología animal: Tenofovir y tenofovir DF administrados en estudios de toxicología a ratas, perros y monos a exposiciones (en base a ABC) mayores de o iguales a 6 veces las observadas en humanos causaron toxicidad ósea. En monos, se diagnosticó la toxicidad ósea como osteomalacia. La osteomalacia observada en monos parecía ser reversible luego de la reducción de la dosis o la descontinuación de tenofovir. En ratas y perros, la toxicidad ósea se manifestó como reducción de la densidad mineral ósea. Se desconoce el(los) mecanismo(s) subyacente(s) a la toxicidad ósea.

Se observó evidencia de toxicidad renal en 4 especies de animales que recibieron tenofovir y tenofovir DF. Se observó que los aumentos en la creatinina sérica, BUN, glucosuria, proteinuria, fosfaturia y/o calciuria y las disminuciones en el fosfato sérico varían en grados en estos animales. Estas toxicidades se observaron a exposiciones (en base a ABC) 2–20 veces más que aquellas observadas en humanos. No se conoce la relación de las anormalidades renales, particularmente la fosfaturia, con la toxicidad ósea.

Interacciones farmacológicas: (ver Contraindicaciones y Farmacología clínica, Interacciones farmacológicas).

Efavirenz: Se ha demostrado que efavirenz in vivo induce CYP3A4. Otros compuestos que son substratos de CYP3A4 pueden reducir las concentraciones plasmáticas cuando se coadministran con efavirenz. Estudios in vitro han demostrado que efavirenz inhibe las isoenzimas 2C9, 2C19, y 3A4 en el rango de las concentraciones plasmáticas observadas de efavirenz. La coadministración de efavirenz con fármacos metabolizados por estas isoenzimas puede ocasionar alteraciones de las concentraciones plasmáticas del fármaco coadministrado. Por lo tanto, puede ser necesario ajustes adecuados de la dosis para estos fármacos.

Se esperaría que los fármacos que inducen la actividad de CYP3A4 (p. ej., fenobarbital, rifampin, rifabutin) aumenten la depuración de efavirenz resultando en disminuciones de las concentraciones plasmáticas.

Emtricitabina y fumarato disoproxilo de tenofovir: Dado que emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por los riñones, la coadminsitración de ATRIPLA con fármacos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa puede incrementar las concentraciones séricas de emtricitabina, tenofovir, y/u otros fármacos que se eliminan renalmente. Algunos ejemplos incluyen, a título enunciativo y no limitativo, adefovir dipivoxil, cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, y valganciclovir.

La coadminsitración de tenofovir DF y didanosina debe hacerse con precaución y los pacientes que reciben esta combinación deben estar rigurosamente monitoreados para determinar eventos adversos asociados con didanosina. La didanosina debe descontinuarse en pacientes que desarrollan eventos adversos asociados con didanosina (para recomendaciones del ajuste de la administración de dosis de didanosina, ver Tabla 8 en Precauciones).

Se ha demostrado que atazanavir y lopinavir/ritonavir aumentan las concentraciones de tenofovir. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Concentraciones mayores de tenofovir podrían potenciar los eventos adversos asociados con tenofovir, incluyendo trastornos renales. Los pacientes que reciben atazanavir o lopinavir/ritonavir con tenofovir DF debe ser monitoreados para determinar eventos adversos asociados con tenofovir. ATRIPLA se debe descontinuar en pacientes que desarrollan eventos adversos asociados con tenofovir (para recomendaciones del ajuste de la administración de dosis de atazanavir, ver Tabla 8 en Precauciones).

Otra información importante de interacciones farmacológicas para ATRIPLA se resume en las Tablas 7 y 8. Las interacciones farmacológicas descritas se basan en estudios realizados con efavirenz, emtricitabina o tenofovir DF como agentes individuales o son potenciales interacciones farmacológicas; no se han llevado a cabo estudios de interacción farmacológica usando ATRIPLA. Las tablas incluyen interacciones potencialmente significativas, pero no son todas generales.

Tabla 7. Fármacos que están contraindicados o no recomendados para usarse con ATRIPLA

Tabla 8. Interacciones farmacológicas establecidas1 y otras potencialmente significativas2: Se puede recomendar alteración en la dosis o régimen en base a los estudios de interacción farmacológica o interacción prevista

Carcinogénesis, mutagénesis, infertilidad:

Efavirenz: Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones y ratas se llevaron a cabo con efavirenz. Los ratones recibieron dosis con 0, 25, 75, 150, ó 300 mg/kg/día por 2 años. Las incidencias de adenomas hepatocelulares y carcinomas y adenomas alveolar pulmonar/bronquiolar aumentaron respecto de la información de referencia en hembras. No se observó aumentos en la incidencia tumoral respecto de la información de referencia en machos. En estudios en donde a las ratas se les administró efavirenz a dosis de 0, 25, 50, ó 100 mg/kg/día por 2 años, no se observó ningún incremento en la incidencia tumoral respecto de la información de referencia. La exposición sistémica (en base a ABC) en ratones fue de aproximadamente 1.7 veces que en humanos que reciben la dosis de 600 mg/día. La exposición en ratas fue menor que en humanos. Se desconoce el mecanismo del potencial carcinogénico. Sin embargo, en ensayos de toxicología genética, efavirenz no mostró evidencia de actividad mutagénica o clastogénica en un grupo de estudios in vitro e in vivo. Estos incluyen ensayos de mutación bacteriana en S. typhimurium y E. coli, ensayos de mutación de mamíferos en células de ovario de hámster chino, ensayos de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana o células de ovario de hámster chino, y un ensayo de micronúcleo de médula ósea de ratón. Dada la falta de actividad genotóxica de efavirenz, se desconoce la importancia para humanos de neoplasmas en ratones tratados con efavirenz.

Efavirenz no perjudicó el apareamiento o fertilidad de las ratas machos o hembras, y no afectó el esperma de las ratas machos tratados. No se vio afectado el desempeño reproductor de las crías nacidas de ratas hembras que recibieron efavirenz. Como resultado de la rápida depuración de efavirenz en ratas, las exposiciones sistémicas del fármaco alcanzadas en estos estudios fueron equivalentes o inferiores a las alcanzadas en humanos que recibieron dosis terapéuticas de efavirenz.

Emtricitabina: En estudios de carcinogenicidad a largo plazo de emtricitabina, no se encontró aumentos relacionados con el fármaco en la incidencia tumoral en ratones a dosis de hasta 750 mg/kg/día (26 veces la exposición sistémica humana a la dosis terapéutica de 200 mg/día) o en ratas a dosis de hasta 600 mg/día (31 veces la exposición sistémica humana a la dosis terapéutica).

Emtricitabina no fue genotóxica en la prueba bacteriana de mutación inversa (prueba de Ames), los ensayos de linfoma de ratón o micronúcleo de ratón.

Emtricitabina no afectó la fertilidad en ratas machos en aproximadamente 140 veces o en ratones machos y hembras en aproximadamente 60 veces más de exposiciones (ABC) que en humanos que recibieron la dosis diaria recomendada de 200 mg. La fertilidad fue normal en las crías de ratones expuestos diariamente desde antes de nacer (en el útero) durante la madurez sexual a exposiciones diarias (ABC) de aproximadamente 60 veces más que las exposiciones humanas a la dosis diaria recomendada de 200 mg.

Fumarato disoproxilo de tenofovir: Los estudios de carcinogenicidad oral a largo plazo de tenofovir DF en ratones y ratas se llevaron a cabo a exposiciones de hasta aproximadamente 16 veces (ratones) y 5 veces (ratas) de aquellas observadas en humanos a la dosis terapéutica para la infección del VIH. A dosis alta en ratones hembras, los adenomas hepáticos aumentaron a exposiciones de 16 veces que en humanos. En ratas, el estudio fue negativo

para los hallazgos carcinogénicos a exposiciones de hasta 5 veces de las observadas en humanos a la dosis terapéutica.

Tenofovir DF fue mutagénico en el ensayo de linfoma de ratón in vitro y negativo en una prueba de mutagenicidad bacteriana in vitro (prueba Ames). En un ensayo de micronúcleo de ratón in vivo, tenofovir DF fue negativo cuando se administró a ratones machos.

No hubieron efectos en la fertilidad, desempeño del apareamiento o desarrollo embrionario temprano cuando se administró tenofovir DF a ratas machos a una dosis equivalente a 10 veces la dosis humana en base a las comparaciones del área de superficie corporal por 28 días antes del apareamiento y en ratas hembras por 15 días antes del apareamiento hasta el día siete de gestación. Sin embargo, hubo una alteración del ciclo estroso en ratas hembras.

Embarazo: Embarazo categoría D (ver Advertencias, Potencial riesgo en la Reprodución).

Madres que dan de lactar:

Los centros para el control y la prevención de enfermedades recomiendan que las madres infectadas con el VIH no deben dar de lactar a sus infantes para evitar el riesgo de la transmisión postnatal del VIH. Estudios en ratas han demostrado tanto que efavirenz como tenofovir se segregan en la leche. No se sabe si efavirenz, emtricitabina, o tenofovir se excreta en la leche humana. Debido al potencial de transmisión del VIH y al potencial de reacciones adversas serias en lactantes, se debe informar a las madres que no deben amamantar si están recibiendo ATRIPLA.

Uso pediátrico: No se recomienda ATRIPLA para pacientes menores de 18 años puesto que es una comprimido recubierto de combinación de dosis fija que contiene un componente, tenofovir DF, para el cual no se han establecido la seguridad y eficacia en este grupo de edad.

Uso geriátrico: Los estudios clínicos de efavirenz, emtricitabina, o tenofovir DF no incluyeron suficientes números de individuos de 65 años de edad y más para determinar si responden de manera diferente que individuos más jóvenes. En general, la selección de la dosis para los pacientes adultos mayores debe ser cuidadosa, teniendo en cuenta la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal, o cardiaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia con fármacos.

ADVERTENCIA: Se ha reportado acidosis láctica y hepatomegalia graves con esteatosis, incluyendo casos fatales, con el uso de nucleósidos análogos solos o en combinación con otros antirretrovirales (ver Advertencias).

Atripla no está indicado para el tratamiento de infección del virus de hepatitis B (VHB) crónica y la seguridad y eficacia de atripla no han sido establecidas en pacientes coinfectados con VHB Y VIH. Se han reportado exacerbaciones agudas severas de hepatitis b en pacientes que han descontinuado Emtriva® o Viread®. La función hepática se debe monitorear rigurosamente tanto con seguimiento clínico como de laboratorio al menos por varios meses en pacientes que descontinúan atripla y están coinfectados con VIH y VHB. Cuando sea apropiado, se puede justificar el inicio de la terapia anti-hepatitis B (ver Advertencias).

REACCIONES ADVERSAS: Para información de seguridad adicional acerca de Stocrin o Sustiva (efavirenz), Emtriva (emtricitabina) o Viread (tenofovir DF) en combinación con otros agentes antirretrovirales, consulte la Información para Recetar de estos productos.

Además de los eventos adversos en el estudio 934 (Tabla 9), se observaron los siguientes eventos adversos en estudios clínicos de efavirenz, emtricitabina, o tenofovir DF en combinación con otros agentes antirretrovirales.

Efavirenz: Los eventos adversos más significativos observados en pacientes tratados con efavirenz son síntomas del sistema nervioso (ver Advertencias, Síntomas del sistema nervioso), síntomas psiquiátricos (ver Advertencias, Síntomas psiquiátricos), y erupción (ver Precauciones, Erupción en la piel).

Los eventos adversos clínicos seleccionados de intensidad moderada o severa observados en ≥2% de pacientes tratados con efavirenz en dos pruebas clínicas controladas incluyen dolor, falta de concentración, anorexia, dispepsia, dolor abdominal, ansiedad, nerviosismo, y prurito.

Se ha reportado pancreatitis, a pesar de que no se ha establecido una relación causal con efavirenz. Se observaron incrementos asintomáticos en los niveles séricos de amilasa en un número significativamente mayor de pacientes tratados con 600 mg de efavirenz que en los pacientes de control.

Emtricitabina y fumarato disoproxil de tenofovir: Eventos adversos que ocurrieron en al menos 5% de pacientes que reciben emtricitabina o tenofovir DF con otros agentes antirretrovirales en pruebas clínicas incluyen ansiedad, artralgia, aumento de tos, dispepsia, fiebre, mialgia, dolor, dolor abdominal, lumbalgia, parestesia, neuropatía periférica (incluyendo neuritis periférica y neuropatía), neumonía, rinitis y evento de erupción (incluyendo erupción, prurito, erupción maculopapular, urticaria, erupción vesiculobulosa, erupción pustulosa y reacción alérgica).

Se ha reportado descoloramiento de la piel con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con emtricitabina. El descoloramiento de la piel, manifestado por hiperpigmentación en las palmas de las manos y/o plantas de los pies, fue generalmente leve y asintomático. Se desconoce el mecanismo y la significancia clínica.

Además de las anomalías de laboratorio descritas para el Estudio 934 (Tabla 10), elevaciones de bilirrubina de Grado 3/4 (>2.5 x ULN), amilasa pancreática (>2.0 x ULN), glucosa en suero (<40 ó >250 mg/dL), lipasa sérica (>2.0 x ULN), y glucosa en orina (≥3+) ocurrió en más de 3% de pacientes tratados con emtricitabina o tenofovir DF con otros agentes antirretrovirales en las pruebas clínicas.

Pruebas clínicas:

Estudio 934 – Eventos adversos resultantes del tratamiento: El estudio 934 fue un estudio controlado activo de etiqueta abierta en el cual 511 pacientes sin tratamiento previo antirretroviral recibieron emtricitabina + tenofovir DF administrado en combinación con efavirenz (N=257) o zidovudina/lamivudina administrado en combinación con efavirenz (N=254). Los eventos adversos observados en este estudio, independientemente de la relación de tratamiento, se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9. Eventos adversos seleccionados resultantes del tratamiento (Grados 2–4) Presentados en ≥3% en cualquier grupo de tratamiento en el estudio 934 (0–48 semanas)

Anomalías de laboratorio: Por lo general, las anomalías de laboratorio observadas en este estudio fueron consistentes con aquellas observadas en otros estudios (Tabla 10).

Tabla 10. Anomalías de labotario significativas presentadas en ≥1% en cualquier grupo de tratamiento en el estudio 934 (0 – 48 semanas)

Lípidos: En el Estudio 934 en la Semana 48, el aumento medio de las concentraciones basales de triglicéridos en ayunas fue de 3 mg/dL para el grupo de tenofovir DF, emtricitabina y efavirenz y 31 mg/dL para el grupo de zidovudina/lamivudina y efavirenz. Para ayuno total, el LDL, y las concentraciones de colesterol HDL, los aumentos medios del basal fueron de 21 mg/dL, 13 mg/dL, and 6 mg/dL, respectivamente, para el grupo de tenofovir DF y 35 mg/dL, 20 mg/dL, y 9 mg/dL, respectivamente, para el grupo de zidovudina/lamivudina.

Eventos hepáticos: En el Estudio 934, 10 pacientes tratados con efavirenz, emtricitabina, y tenofovir DF y 16 pacientes tratados con efavirenz y zidovudina/lamivudina en dosis fija dieron positivo frente al anticuerpo de la hepatitis C. Entre estos pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C (VHC), un paciente (1/10) en el grupo de efavirenz, emtricitabina y tenofovir DF presentó elevaciones en ALT y AST de más de cinco veces el ULN por 48 semanas. Un paciente (1/16) en el brazo de zidovudina/lamivudina en dosis fija presentó elevaciones en ALT de más de cinco veces el ULN por 48 semanas. Nueve pacientes tratados con efavirenz, emtricitabina y tenofovir DF y 4 pacientes tratados con efavirenz y zidovudina/lamivudina en dosis fija dieron positivo frente al antígeno de superficie de la hepatitis B. Ninguno de estos pacientes presentó elevaciones resultantes del tratamiento en ALT y AST de más de cinco veces el ULN por 48 semanas. Ningún paciente coinfectado con VHB y/o VHC fue retirado del estudio debido a trastornos hepatobiliares (ver Precauciones, Enzimas hepáticas).

Experiencia posterior a la comercialización: Además de los eventos adversos presentados a partir de ensayos clínicos, se han identificado los siguientes eventos durante el uso posterior a la aprobación de efavirenz, emtricitabina, o tenofovir DF. Debido a que se indican de manera voluntaria en una población de tamaño desconocido, no se puede hacer cálculos de frecuencia. Se ha escogido estos eventos para su inclusión debido a una combinación de su gravedad, frecuencia presentada o posible conexión causal.

Efavirenz:

Trastornos cardiacos: Palpitaciones.

Trastornos del oido y del laberinto: Tinnitus.

Trastornos endocrinos: Ginecomastia.

Trastornos oculares: Visión anormal.

Trastornos gastrointestinales: Estreñimiento, malabsorción.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Astenia.

Trastornos hepatobiliares: Incremento de las enzimas hepáticas, insuficiencia hepática, hepatitis.

Trastornos del sistema inmune: Reacciones alérgicas.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Redistribución/acumulación de grasa corporal (ver Precauciones), hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Artralgia, mialgia, miopatía.

Trastornos del sistema nervioso: Coordinación anormal, ataxia, convulsiones, hipoestesia, parestesia, neuropatía, temblor.

Trastornos psiquiátricos: Reacciones agresivas, agitación, delirios, inestabilidad emocional, manía, neurosis, paranoia, psicosis, suicidio.

Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales: Disnea.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Rubefacción, eritema multiforme, trastornos de las uñas, dermatitis fotoalérgica, decoloramiento de la piel, síndrome de Stevens-Johnson.

Emtricitabina: No se ha identificado eventos adicionales para ser incluidos en esta sección.

Fumarato disoproxilo de tenofovir:

Trastornos del sistema inmune: Reacción alérgica.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Hipofosfatemia, acidosis láctica.

Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales: Disnea.

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, incremento de amilasa, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares: Incremento de las enzimas hepáticas, hepatitis.

Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal, disfunción renal, disfunción renal aguda, síndrome de Fanconi, tubulopatía proximal, proteinuria, incremento de creatinina, necrosis tubular aguda, diabetes insipida nefrogénica, poliuria, nefritis.

Trastornos de piel y tejido subcutaneo: Erupción.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Miopatía y osteomalacia (ambos asociados a la tubulopatía proximal renal).

Desordenes generales y condiciones en el sitio de administración: Astenia.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: (Ver Contraindicaciones, Farmacología clínica interacciones farmacológicas, y Precauciones, Interacciones farmacológicas).

No se recomienda el uso concomitante de ATRIPLA y la hierba de St. John (Hypericum perforatum) o productos que contienen la hierba de St. John. Se espera que la coadminsitración de NNRTI, incluyendo efavirenz, con la hierba de St. John disminuya sustancialmente las concentraciones de NNRTI y puede resultar en niveles subóptimos de efavirenz y llevar a la pérdida de respuesta virológica y posible resistencia a efavirenz o a la clase de NNRTI.

Síntomas psiquiátricos: Se han reportado eventos adversos psiquiátricos en pacientes tratados con efavirenz. En pruebas controladas de 1008 pacientes tratados con regímenes que contienen efavirenz por un tiempo promedio de 2.1 años y 635 pacientes tratados con regímenes de control por un tiempo promedio de 1.5 años, la frecuencia de eventos psiquiátricos serios específicos entre los pacientes que recibieron efavirenz o regímenes de control, respectivamente, fueron: depresión severa (2.4%, 0.9%), pensamiento suicida (0.7%, 0.3%), intentos suicidas no fatales (0.5%, 0%), comportamiento agresivo (0.4%, 0.5%), reacciones paranoicas (0.4%, 0.3%), y reacciones maniacas (0.2%, 0.3%). Cuando los síntomas psiquiátricos similares a aquellos anteriormente mencionados se combinaron y evaluaron como un grupo en un análisis multifactorial de los datos del Estudio AI266006 (006), el tratamiento con efavirenz se asoció con un incremento en la ocurrencia de estos síntomas psiquiátricos seleccionados. Otros factores asociados con un incremento en la ocurrencia de estos síntomas psiquiátricos fueron antecedentes de uso de fármacos inyectados, antecedentes psiquiátricos, y haber recibido medicamentos psiquiátricos al ingresar al estudio; se observaron asociaciones similares en ambos grupos de efavirenz y de tratamiento de control. En el Estudio 006, la aparición de nuevos síntomas psiquiátricos serios ocurrió durante todo el estudio para los pacientes tratados con efavirenz y los pacientes tratados con control. Un 1% de los pacientes tratados con efavirenz descontinuó o interrumpió el tratamiento debido a uno o más de estos síntomas psiquiátricos seleccionados. También han observado informes ocacionales posteriores a la comercialización de muerte por suicidio, delirio, y comportamiento parecido a la psicosis, a pesar de que no se puede determinar una relación causal de estos informes con el uso de efavirenz. Los pacientes con eventos psiquiátricos adversos serios deberán buscar evaluación médica inmediata para determinar la posibilidad de que los síntomas se puedan relacionar con el uso de efavirenz, y de ser así, determinar si los riesgos de la terapia continua son mayores que los beneficios (ver Reacciones adversas).

Síntomas del sistema nervioso: El 53% de pacientes que reciben efavirenz en pruebas controladas presentaron síntomas del sistema nervioso central en comparación con 25% de pacientes que reciben regímenes de control. Estos síntomas incluían mareos (28.1%), insomnio (16.3%), falta de concentración (8.3%), somnolencia (7.0%), sueños anormales (6.2%), y alucinaciones (1.2%). Otros síntomas reportados fueron euforia, confusión, agitación, amnesia, estupor, pensamiento anormal, y pérdida de la personalidad. La mayoría de estos síntomas fueron leves-moderados (50.7%); los síntomas fueron severos en 2.0% de los pacientes. En general, como resultado 2.1% de los pacientes descontinuaron la terapia. Estos síntomas usualmente se inician durante el primer o segundo día de terapia y generalmente desaparecen después de las primeras 2–4 semanas de terapia. Después de 4 semanas de terapia, el predominio de los síntomas del sistema nervioso de una gravedad al menos moderada oscilaba de 5% a 9% en pacientes tratados con regímenes que contienen efavirenz y de 3% a 5% en pacientes tratados con un régimen de control. Se debe informar a los pacientes que era probable que estos síntomas comunes mejoren con la terapia continua y que no era un indicativo de la posterior aparición de síntomas psiquiátricos menos frecuentes (ver Advertencias, Síntomas psiquiátricos). Administrar la dosis a la hora de acostarse puede mejorar la tolerabilidad de estos síntomas del sistema nervioso (ver Reacciones adversas y Dosificación y administración).

El análisis de los datos a largo plazo del Estudio 006, (seguimiento mediano de 180 semanas, 102 semanas, y 76 semanas para pacientes tratados con efavirenz + zidovudina + lamivudina, efavirenz + indinavir, e indinavir + zidovudina + lamivudina, respectivamente) mostró que, después de 24 semanas de terapia, las incidencias de nuevas apariciones de síntomas del sistema nervioso entre los pacientes tratados con efavirenz fueron generalmente similares a aquellas en el brazo de control que contiene indinavir.

Se debe avisar a los pacientes que reciben ATRIPLA sobre el potencial de efectos adicionales del sistema nervioso central cuando se usa ATRIPLA de manera concomitante con alcohol o fármacos psicoactivos.

Los pacientes que presentan síntomas del sistema nervioso central como mareos, falta de concentración, y/o somnolencia deben evitar trabajos potencialmente peligrosos como manejar u operar maquinaria.

Insuficiencia renal: Emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por el riñón, sin embargo efavirenz no. Dado que ATRIPLA es un producto de combinación y la dosis de los componentes individuales no se puede alterar, los pacientes con depuración de creatinina de <50 mL/min no deben recibir ATRIPLA.

Se ha reportado insuficiencia renal, incluyendo casos de insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi (lesión tubular renal con hipofosfatemia severa), en relación con el uso de tenofovir DF (ver Reacciones adversas, Experiencia posterior a la comercialización). La mayoría de estos casos ocurrió en pacientes con nefropatía o enfermedad sistémica subyacente, o en pacientes que reciben agentes nefrotóxicos; sin embargo, algunos casos ocurrieron en pacientes sin factores de riesgo identificados.

Se debe evitar ATRIPLA con el uso concurrente o reciente de un agente nefrotóxico. Los pacientes en riesgo de, o con antecedentes de, disfunción renal y pacientes que reciben agentes nefrotóxicos concomitantes deben recibir un monitoreo cuidadoso con respecto a los cambios en creatinina sérica y fósforo.

Potencial riesgo en la reproducción:

Embarazado categoría D: Efavirenz puede causar daño fetal cuando se administra durante el primer trimestre a una mujer embarazada. Se debe evitar el embarazo en mujeres que reciben ATRIPLA. La anticoncepción de barrera siempre se debe usar en combinación con otros métodos de anticoncepción (p. ej, anticonceptivos orales u otros anticonceptivos hormonales). Las mujeres potencialmente fértiles deben someterse a una prueba de embarazo antes del inicio de ATRIPLA. Si se usa este fármaco durante el primer trimestre de embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este fármaco, la paciente debe conocer el potencial daño al feto.

No existen estudios adecuados y bien controlados de ATRIPLA en mujeres embarazadas. ATRIPLA se debe usar durante el embarazo sólo si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo al feto, como en mujeres embarazadas sin otras opciones terapéuticas.

Registro de embarazo con antirretroviral: Para monitorear las consecuencias del feto en mujeres embarazadas, se ha establecido un registro de embarazo con antirretroviral. Se alienta a los médicos para que registren a las pacientes que quedan embarazadas llamando al (910)256-0238.

Efavirenz: En julio de 2006, el registro de embarazo con antirretroviral ha recibido posibles informes de 322 embarazos expuestos a regímenes que contienen efavirenz, casi todos los cuales fueron exposiciones en el primer trimestre (316 embarazos). Los defectos congénitos ocurrieron en 6 de 255 nacimientos vivos (exposición en el primer trimestre) y 1 de 17 nacimientos vivos (exposición en el segundo/tercer trimestre). Ninguno de estos defectos posiblemente reportados fueron defectos del tubo neural. Sin embargo, existieron cuatro informes retrospectivos de hallazgos consistentes con los defectos del tubo neural, incluyendo meningomielocele. Todas las madres estuvieron expuestas a regímenes que contienen efavirenz en el primer trimestre. A pesar de que no se ha establecido una relación causal de estos eventos con el uso de efavirenz, se han observado defectos similares en estudios preclínicos de efavirenz.

Toxicología animal: Se han observado malformaciones en 3 de 20 fetos/lactantes de monos cinomolgus tratados con efavirenz (frente a 0 de 20 controles concomitantes) en un estudio de toxicidad del desarrollo. Las monas preñadas recibieron dosis durante todo el embarazo (20–150 días después del coito) con efavirenz 60 mg/kg al día, una dosis que resultó en concentraciones del fármaco en plasma similares a aquellas en humanos que recibieron 600 mg/día de efavirenz. Se observó anoftalmia unilateral y anencefálica en un feto, se observó microoftalmia en otro feto, y fisura palatina en un tercer feto. Efavirenz atraviesa la placenta en monos cinomolgus y produce concentraciones en sangre del feto similares a las concentraciones en sangre de la madre. Se ha demostrado que efavirenz atraviesa la placenta en ratas y conejos y produce concentraciones en sangre del feto de efavirenz similares a las concentraciones de la madre. Se observó un incremento en las resorciones fetales en ratas a dosis de efavirenz que produjo concentraciones pico plasmáticas y valores ABC en ratas hembras equivalentes o menores de las alcanzadas en humanos que recibieron 600 mg de efavirenz una vez al día. Efavirenz no produjo toxicidades reproductivas cuando se administró a conejas preñadas a dosis que produjeron concentraciones pico plasmáticas similares a los valores ABC aproximadamente la mitad de las alcanzadas en humanos que recibieron 600 mg de efavirenz una vez al día.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

Farmacocinética en adultos:

ATRIPLA: Una comprimido recubierto de ATRIPLA es bioequivalente a una tableta de Stocrin (600 mg) o conocida como Sustiva, más una cápsula de Emtriva (200 mg) más una tableta de Viread (300 mg) después de la administración de dosis única a pacientes sanos en ayunas (N=45).

Efavirenz: En pacientes infectados con VIH, las concentraciones pico en plasma fueron aproximadamente en 3–5 horas y las concentraciones en plasma en estado estable se alcanzaron en 6–10 días. En 35 pacientes que recibieron efavirenz 600 mg una vez al día, la Cmáx en estado estable fue 12.9 ± 3.7 µM (media ± SD), Cmín fue 5.6 ± 3.2 µM, y el ABC fue 184 ± 73 µM•hr. Efavirenz se fija altamente (aproximadamente 99.5–99.75%) a proteínas en plasma humano, predominantemente albúmina. Después de la administración de efavirenz marcado con 14C, 14–34% de la dosis fue recuperada en la orina (mayormente como metabolitos) y 16–61% fue recuperado en las heces (mayormente como fármaco precursor). Los estudios in vitro sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 son las principales isozimas responsables del metabolismo de efavirenz. Efavirenz ha mostrado que induce enzimas P450, resultando en la inducción de su propio metabolismo. Efavirenz tiene una vida media terminal de 52–76 horas después de dosis únicas y 40–55 horas después de dosis múltiples.

Emtricitabina: Después de la administración oral, emtricitabina se absorbe rápidamente con concentraciones pico en plasma que ocurren 1–2 horas después de la dosis. Después de la administración oral de dosis múltiples de emtricitabina a 20 pacientes infectados con VIH, la Cmáx de emtricitabina en plasma en estado estable fue 1.8 ± 0.7 µg/mL (media ± SD) y el ABC durante un intervalo de administración de la dosis de 24 horas fue 10.0 ± 3.1 µg•hr/mL. La concentración plasmática principal en estado estable 24 horas después de la dosis fue 0.09 µg/mL. La media de biodisponibilidad absoluta de emtricitabina fue 93%. El enlace in vitro de emtricitabina a proteínas en plasma humano es <4% y es independiente de la concentración en el rango de 0.02-200 µg/mL.

Después de la administración de emtricitabina radiomarcada, aproximadamente 86% se recupera en la orina y 13% se recupera como metabolitos. Los metabolitos de emtricitabina incluyen 3’-diastereómeros de sulfóxido y su conjugado de ácido glucurónico. Emtricitabina se elimina mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa con una depuración renal en adultos con función renal normal de 213 ± 89 mL/min (media ± SD). Después de una dosis oral única, la vida media de emtricitabina en plasma es de aproximadamente 10 horas.

Fumarato disoproxil de tenofovir: Después de la administración oral de una dosis única de 300 mg de tenofovir DF a pacientes infectados con VIH-1 en ayunas, las concentraciones máximas en suero (Cmáx) se lograron en 1.0 ± 0.4 hrs (media ± SD) y Cmáx y valores ABC fueron 296 ± 90 mg/mL y 2287 ± 685 ng•hr/mL, respectivamente. La biodisponibilidad oral de tenofovir de tenofovir DF en pacientes en ayunas es aproximadamente 25%. El enlace in vitro de tenofovir a proteínas en plasma humano es <0.7% y es independiente de la concentración en el rango de 0.01–25 µg/mL. Aproximadamente 70-80% de la dosis intravenosa de tenofovir se recupera como fármaco inalterado en la orina. Tenofovir se elimina mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa con una depuración renal en adultos con función renal normal de 243 ± 33 mL/min (media ± SD). Después de una dosis oral única, la vida media de eliminación de tenofovir es aproximadamente 17 horas.

Efectos de los alimentos en la absorción oral: ATRIPLA no ha sido evaluado en presencia de alimentos. La administración de efavirenz tabletas con una comida alta en grasa aumentó el ABC media y Cmáx de efavirenz en 28% y 79%, respectivamente, comparado con la administración en ayunas. En comparación con la administración en ayunas, la administración de la dosis de tenofovir DF y emtricitabina en combinación con una comida alta en grasa o una comida ligera aumentó el ABC media y Cmáx de tenofovir en 35% y 15%, respectivamente, sin afectar las exposiciones a emtricitabina (ver Dosificación y administración y precauciones, Información para los pacientes).

Poblaciones especiales:

Raza

Efavirenz: La farmacocinética de efavirenz en pacientes parece ser similar entre los grupos raciales estudiados.

Emtricitabina: No se han identificado diferencias farmacocinéticas debido a raza después de la administración de emtricitabina.

Fumarato disoproxilo de tenofovir: La cantidad de grupos raciales y étnicos que no eran caucásicos fueron insuficientes para determinar adecuadamente las diferencias farmacocinéticas potenciales entre estas poblaciones después de la administración de tenofovir DF.

Sexo:

Efavirenz, emtricitabina, y fumarato disoproxilo de tenofovir: Las farmacocinéticas de efavirenz, emtricitabina, y tenofovir son similares en pacientes masculinos y femeninos.

Pacientes pediátricos y geriátricos: No se han realizado estudios farmacocinéticos de tenofovir DF en pacientes pediátricos (<18 años). Efavirenz no ha sido estudiado en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o que pesan menos de 13 kg. Emtricitabina ha sido estudiado en pacientes pediátricos entre 3 meses y 17 años de edad. ATRIPLA no está recomendado para administración pediátrica. La farmacocinética de efavirenz, emtricitabina y tenofovir no ha sido completamente evaluada en los adultos mayores (>65 años) (ver Precauciones, Uso pediátrico, Uso geriátrico).

Pacientes con insuficiencia renal:

Efavirenz: La farmacocinética de efavirenz no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, menos del 1% de efavirenz es excretado sin alteración en la orina, de manera que el impacto de insuficiencia renal en la eliminación de efavirenz deberá ser mínimo.

Emtricitabina y fumarato disoproxilo de tenofovir: La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir DF se altera en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con depuración de creatinina <50 mL/min, Cmáx y ABC0-8 de emtricitabina y tenofovir aumentaron (ver Advertencias, Insuficiencia renal).

Pacientes con insuficiencia hepática:

Efavirenz: La farmacocinética de efavirenz no ha sido estudiada adecuadamente en pacientes con insuficiencia hepática (ver Precauciones, Enzimas hepáticas).

Emtricitabina: La farmacocinética de emtricitabina no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática; sin embargo, emtricitabina no se metaboliza significativamente por las enzimas hepáticas, de manera que se debe limitar el impacto de insuficiencia hepática.

Fumarato disoproxilo de tenofovir: La farmacocinética de tenofovir después de una dosis de 300 mg de tenofovir DF ha sido estudiada en pacientes que no están infectados con VIH y que presentan insuficiencia hepática moderada a severa. No existieron alteraciones sustanciales en la farmacocinética de tenofovir en pacientes con insuficiencia hepática comparado con pacientes sin insuficiencia.

Embarazo (ver Advertencias, Potencial riesgo en la reproducción).

Madres que dan de lactar (ver Precauciones, Madres que dan de lactar).

Interacciones farmacológicas (ver Contraindicaciones y precauciones, Interacciones farmacológicas).

ATRIPLA: Las interacciones farmacológicas se basan en estudios llevados a cabo con efavirenz, emtricitabina, o tenofovir DF como agentes individuales; no se han llevado a cabo estudios de interacción farmacológica usando ATRIPLA.

Efavirenz: La farmacocinética en estado estable de efavirenz y tenofovir no fue afectada cuando se administró efavirenz y tenofovir DF juntos versus cada agente administrado solo. No se han realizado estudios de interacción farmacológica específica con efavirenz y NRTI diferente de tenofovir, lamivudina, y zidovudina. No se esperarían interacciones clínicamente significativas en base a trayectorias de eliminación de NRTI.

Efavirenz ha demostrado in vivo que provoca inducción de enzimas hepáticas, aumentando así la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por CYP3A4. Estudios in vitro han demostrado que efavirenz inhibió isoenzimas P450 2C9, 2C19, y 3A4 con valores Ki (8.5-17 µM) en el rango de concentraciones plasmáticas de efavirenz observadas. En estudios in vitro, efavirenz no inhibió CYP2E1 e inhibió CYP2D6 y CYP1A2 (valores Ki 82–160 µM) sólo a concentraciones muy por encima de aquellas alcanzadas clínicamente. La coadministración de efavirenz con fármacos principalmente metabolizados por isoenzimas 2C9, 2C19, y 3A4 puede ocasionar la alteración de concentraciones plasmáticas del fármaco coadministrado. Se esperaría que los fármacos que inducen actividad de CYP3A4 aumenten la depuración de efavirenz provocando la disminución de concentraciones plasmáticas.

Se realizaron estudios de interacción farmacológica con efavirenz y otros fármacos propensos a ser coadministrados o fármacos comúnmente usados como pruebas para interacción farmacocinética. No se observó interacción clínicamente significativa entre efavirenz y zidovudina, lamivudina, azitromicina, fluconazol, lorazepam, cetirizina, o paroxetina. Las dosis únicas de famotidina o un antiácido de aluminio y magnesio con simeticona no tuvieron efectos en exposiciones a efavirenz. Los efectos de la coadministración de efavirenz en Cmáx, ABC, y Cmín se resumen en la Tabla 1 (efecto de otros fármacos en efavirenz) y la Tabla 2 (efecto de efavirenz en otros fármacos). Para información relacionada con recomendaciones clínicas ver Precauciones, Interacciones “farmacológicas”.

Tabla 1. Interacciones farmacológicas: Cambios en parámetros farmacocinéticos para efavirenz en presencia del fármaco coadministrado

Tabla 2. Interacciones farmacológicas: Cambios en parámetros farmacocinéticos para fármaco coadministrado en presencia de Efavirenz

Emtricitabina y fumarato disoproxilo de tenofovir: La farmacocinética de estado estable de emtricitabina y tenofovir no fue afectada cuando se administró emtricitabina y tenofovir DF juntos versus cada agente administrado solo.

Los estudios de interacción farmacológica farmacocinéticos clínicos e in vitro han mostrado que el potencial para interacciones mediadas por CYP450 que involucran emtricitabina y tenofovir con otros productos medicinales es baja.

Emtricitabina y tenofovir son excretados principalmente por los riñones mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. No se han observado interacciones farmacológicas debido a la competencia por excreción renal; sin embargo, la coadministración de emtricitabina y tenofovir DF con fármacos que son eliminados por secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones de emtricitabina, tenofovir, y/o el fármaco coadministrado.

Los fármacos que disminuyen la función renal pueden aumentar las concentraciones de emtricitabina y/o tenofovir.

No se han observado interacciones farmacológicas clínicamente significativas entre emtricitabina y famciclovir, indinavir, estavudina, zidovudina y tenofovir DF. Igualmente, no se han observado interacciones farmacológicas clínicamente significativas entre tenofovir DF y abacavir, adefovir dipivoxil, ribavirin, efavirenz, emtricitabina, indinavir, lamivudina, lopinavir/ritonavir, metadona, anticonceptivos orales, nelfinavir, y saquinavir/ritonavir en estudios realizados en voluntarios sanos.

Después de la administración de dosis múltiple para pacientes VIH negativos que reciben terapia de mantenimiento con metadona crónica, anticonceptivos orales, o dosis únicas de ribavirin, la farmacocinética de tenofovir en estado estable fue similar a aquella observada en estudios previos, indicando una falta de interacciones farmacológicas clínicamente significativas entre estos agentes y tenofovir DF.

Los efectos de fármacos coadministrados en la Cmáx, ABC, y Cmín de tenofovir se muestran en la Tabla 3. Los efectos de coadministración de tenofovir DF en Cmáx, ABC, y Cmín de fármacos coadministrados se muestran en las Tablas 4 y 5.

Tabla 3. Interacciones farmacológicas: Cambios en parámetros farmacocinéticos para tenofovir en presencia del fármaco coadministrado1,2

Tabla 4. Interacciones farmacológicas: Cambios en parámetros farmacocinéticos para fármaco coadministrado en presencia de fumarato disoproxilo de tenofovir1,2

La coadministración de tenofovir DF con didanosina provoca cambios en la farmacocinética de didanosina que pueden tener significancia clínica. La tabla 5 resume los efectos de tenofovir DF en la farmacocinética de didanosina. La administración de la dosis concomitante de tenofovir DF con tabletas amortiguadas con didanosina o cápsulas con revestimiento entérico aumenta la Cmáx y ABC de didanosina. Cuando se administró didanosina 250 mg en cápsulas con revestimiento entérico y tenofovir DF, las exposiciones sistémicas de didanosina fueron similares a aquellas observadas con las cápsulas con revestimiento entérico de 400 mg solas bajo condiciones de ayuno. Se desconoce el mecanismo de esta interacción (para recomendaciones de ajuste de administración de la dosis de didanosina, ver Tabla 8 en Precauciones, Interacciones farmacológicas).

Tabla 5. Interacciones farmacológicas: Cambios en parámetros farmacocinéticos para didanosina en presencia de fumarato disoproxilo de tenofovir1,2

Interferencia de ensayo con efavirenz:

Interacción de prueba canabinoide: Efavirenz no se enlaza a receptores canabinoides. Se han observado resultados falso-positivo de prueba canabinoide en la orina de voluntarios no infectados con el VIH que recibían efavirenz cuando el ensayo de THC Multinivel DAU de Microgenics Cedia® se usó para la evaluación. Se obtuvieron resultados negativos cuando se realizó una prueba confirmatoria más específica con cromatografía de gases/espectrometría de masa. Para mayor información, sírvase consultar la información para recetas de Stocrin o Sustiva.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN:

Adultos: La dosis de ATRIPLA es de un comprimido recubierto una vez al día tomada por vía oral con el estómago vacío. La administración de la dosis al acostarse puede mejorar la tolerabilidad de los síntomas del sistema nervioso.

Pacientes pediátricos: No se recomienda el uso de ATRIPLA en pacientes <18 años de edad.

Disfunción renal: Puesto que ATRIPLA es una combinación de dosis fija, no se debe prescribir a pacientes que requieran un ajuste de dosis tales como aquellos con disfunción renal moderada o severa (depuración de creatinina <50 mL/min).

Cómo se suministra: ATRIPLA se encuentra disponible en comprimidos recubiertos. Cada comprimido recubierto contiene 600 mg de efavirenz, 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir DF (que es equivalente a 245 mg de disoproxilo de tenofovir). Los comprimidos recubiertos son de color blanco en forma capsular, grabadas con 123 en ambos lados. Cada frasco contiene 30 comprimidos recubiertos (NDC 15584-0101-1) y secante de gel de sílice, y está cerrado con una tapa a prueba de niños.

Almacenar a no más de 30 °C.

Mantener el envase herméticamente cerrado.

Entregar sólo en el envase original.

No usarlo si le falta el sello de la abertura del frasco o el mismo está roto.

Si requiere mayor información solicítela a la Dirección Médica al Teléfono: (507) 282-7200

SOBREDOSIS: Si ocurre una sobredosis, se debe monitorear al paciente para detectar indicios de toxicidad, incluyendo el monitoreo de signos vitales y la observación del estado clínico del paciente; posteriormente, se debe aplicar un tratamiento complementario estándar según sea necesario. Se puede utilizar la administración de carbón activado para ayudar a eliminar el efavirenz no absorbido. La hemodiálisis puede eliminar emtricitabina y tenofovir DF (remitirse a la información detallada líneas abajo), pero es poco probable que elimine significativamente el efavirenz de la sangre.

Efavirenz: Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg dos veces al día han presentado un aumento de síntomas del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.

Emtricitabina: Se encuentra disponible experiencia clínica limitada en dosis mayores que la dosis terapéutica de emtricitabina. En un estudio clínico farmacológico, se administró dosis únicas de emtricitabina de 1200 mg a 11 pacientes. No se registraron reacciones adversas graves.

El tratamiento de hemodiálisis elimina aproximadamente el 30% de la dosis de emtricitabina en un periodo de diálisis de 3 horas comenzando con 1.5 horas de dosificación de emtricitabina (velocidad de flujo sanguíneo de 400 mL/min y una velocidad de flujo de dializado de 600 mL/min). Se desconoce si se puede eliminar la emtricitabina mediante diálisis peritoneal.

Fumarato disoproxilo de tenofovir: Se encuentra disponible experiencia clínica limitada en dosis mayores que la dosis terapéutica de tenofovir DF de 300 mg. En un estudio, se administró 600 mg de tenofovir DF a 8 pacientes por vía oral por 28 días, y no se registraron reacciones adversas graves. Se desconoce los efectos de dosis mayores.

Tenofovir se elimina de modo eficiente mediante hemodiálisis con un coeficiente de extracción de aproximadamente 54%. Luego de una dosis única de 300 mg de tenofovir DF, una sesión de hemodiálisis de 4 horas eliminó aproximadamente el 10% de la dosis administrada de tenofovir.

DESCRIPCIÓN: ATRIPLA™ es una comprimido recubierto de combinación de dosis fija que contiene efavirenz, emtricitabina, y fumarato disoxiproxilo de tenofovir (tenofovir DF). Stocrin® y Sustiva® son el nombre de marca comercial para efavirenz, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa. EMTRIVA es el nombre de marca comercial para emtricitabina, un nucleósido análogo sintético de citidina. VIREAD es el nombre de marca comercial para tenofovir DF, el cual se convierte in vivo a tenofovir, un fosfonato nucleósido acíclico (nucleótido) análogo de adenosina 5’-monofosfato. Viread y Emtriva son los componentes de Truvada®.

Los comprimidos recubiertos de ATRIPLA son para administración oral. Cada COMPRIMIDO recubierto contiene 600 mg de efavirenz, 200 mg de emtricitabina, y 300 mg de tenofovir DF (el cual es equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxilo) como ingredientes activos. Los comprimidos recubiertos incluyen los siguientes ingredientes inactivos: croscarmelosa sódica, hidroxipropil celulosa,

estearato de magnesio, celulosa microcristalina, y lauril sulfato sódico. Los comprimidos recubiertos están recubiertas con un material de revestimiento que contiene óxido de hierro negro, polietilenglicol, alcohol polivinílico, óxido de hierro rojo, talco, y dióxido de titanio.

Efavirenz: Efavirenz se describe químicamente como (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona. Su fórmula molecular es C14H9ClF3NO2 y su fórmula estructural es:

Efavirenz es un polvo cristalino blanco a ligeramente rosado con una masa molecular de 315.68. Es prácticamente insoluble en agua (<10 µg/mL).

Emtricitabina: El nombre químico de emtricitabina es 5-fluoro-1-(2R,5S)-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina. Emtricitabina es el enantiómero (-) de un análogo tio de citidina, que se diferencia de otros análogos de citidina en el sentido que tiene un flúor en la posición 5.

Tiene una fórmula molecular de C8H10FN3O3S y un peso molecular de 247.24.

Tiene la siguiente fórmula estructural:

Emtricitabina es un polvo cristalino blanco a blancuzco con una solubilidad de aproximadamente 112 mg/mL en agua a 25 °C.

Fumarato disoproxilo de tenofovir: Tenofovir DF es una sal de ácido fumárico del derivado de bis-isopropoxicarboniloximetil éster de tenofovir. El nombre químico de fumarato disoproxilo de tenofovir es 9-[(R)-2[[bis[[(isopropoxicarbonil)oxi]- metoxi]fosfinil]metoxi]propil]adenina fumarato (1:1). Tiene una fórmula molecular de C19H30N5O10P • C4H4O4 y un peso molecular de 635.52. Tiene la siguiente fórmula estructural:

Tenofovir DF es un polvo cristalino blanco a blancuzco con una solubilidad de 13.4 mg/mL en agua a 25 °C.

Microbiología: Para información adicional sobre mecanismo de acción, actividad antiviral, resistencia y resistencia cruzada, favor consultar la información para prescribir de Stocrin, Sustiva, Emtriva y Viread.

Mecanismo de acción:

Efavirenz: Efavirenz es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa de VIH-1. La actividad del efavirenz está mediada predominantemente por la inhibición no competitiva de transcriptasa inversa (RT) de VIH-1. VIH-2 RT y las polimerasas de ADN humano α, β, γ, y δ no son inhibidas por efavirenz.

Emtricitabina: Emtricitabina, un nucleósido sintético análogo de citidina, es fosforilado por las enzimas celulares para formar emtricitabina 5’-trifosfato. Ésta sustancia inhibe la actividad de VIH-1 RT al competir con el sustrato natural deoxicitidina 5’-trifosfato y al ser incorporada en el ADN viral naciente lo cual provoca la terminación de la cadena. Emtricitabina 5’-trifosfato es un inhibidor débil de polimerasa α, β, ε de ADN de mamífero y polimerasa γ de ADN mitocondrial.

Fumarato disoproxilo de tenofovir: Tenofovir DF es un análogo diéster de fosfonato de nucleósido acíclico del monofosfato de adenosina. Tenofovir DF requiere hidrólisis de diéster inicial para convertirse a tenofovir y posteriores fosforilaciones mediante enzimas celulares para formar tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inhibe la actividad de VIH-1 RT al competir con el sustrato natural deoxiadenosina 5’-trifosfato y, después de su incorporación en el ADN, mediante la terminación de la cadena de ADN. Tenofovir difosfato es un inhibidor débil de polimerasas α, β de ADN de mamífero, y polimerasa γ de ADN mitocondrial.

Actividad antiviral:

Efavirenz, emtricitabina, y fumarato disoproxilo de tenofovir: En estudios de combinación que evalúan la actividad antiviral en cultivos celulares de emtricitabina y efavirenz juntos, efavirenz y tenofovir juntos, y emtricitabina y tenofovir juntos, se observaron efectos adicionales antivirales sinérgicos.

Efavirenz: La concentración de efavirenz que inhibe la replicación de cepas adaptadas en laboratorio tipo silvestre y aislados clínicos en cultivo celular en 90–95% (EC90-95) osciló entre 1.7-25 nM en líneas celulares linfoblastoides, células mononucleares periféricas, y cultivos de macrófagos/monocitos. Efavirenz demostró actividad antiviral aditiva contra VIH-1 en cultivo celular cuando se combinó con inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (NNRTIs) (delavirdina y nevirapina), inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (NRTIs) (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, y zidovudina), inhibidores de proteasa (PIs) (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, y saquinavir), y el inhibidor de fusión enfuvirtida. Efavirenz demostró ser un aditivo a la actividad antiviral antagonística en cultivo celular con atazanavir. Efavirenz demostró actividad antiviral contra la mayoría de aislados B no-revestidos (subtipos A, AE, AG, C, D, F, G, J, y N), pero tuvo menor actividad antiviral contra los virus grupo O. Efavirenz no es activo contra VIH-2.

Emtricitabina: La actividad antiviral en cultivo celular de emtricitabina con aislados de laboratorio y clínicos de VIH fue evaluada en líneas celulares

linfoblastoides, la línea celular MAGI-CCR5, y células mononucleares de sangre periférica. El 50% de los valores de concentración efectiva (EC50) para emtricitabina estuvieron en el rango de 0.0013–0.64 µM (0.0003–0.158 µg/mL). En estudios de combinación de fármacos de emtricitabina con NRTIs (abacavir, lamivudina, estavudina, zalcitabina, y zidovudina), NNRTIs (delavirdina, efavirenz, y nevirapina), y PIs (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, y saquinavir), se observaron efectos sinérgicos adicionales. Emtricitabina demostró actividad antiviral en cultivo celular contra revestimientos A, B, C, D, E, F, y G de VIH-1 (los valores EC50 oscilaron entre 0.007–0.075 µM) y mostraron actividad específica de cepa contra VIH-2 (los valores EC50 oscilaron entre 0.007–1.5 µM).

Fumarato disoproxilo de tenofocir: La actividad antiviral en cultivo celular de tenofovir contra aislados de laboratorio y clínicos de VIH-1 se evaluó en líneas celulares linfoblastoides, células de monocitos/macrófagos primarias y linfocitos de sangre periférica. Los valores EC50 para tenofovir estuvieron en el rango de 0.04–8.5 µM. En estudios de combinación de fármacos de tenofovir con NRTIs (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina y zidovudina), NNRTIs (delavirdina, efavirenz, y nevirapina), y PIs (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, y saquinavir), se observaron efectos adicionales sinérgicos. Tenofovir demostró actividad antiviral en cultivo celular contra revestimientos A, B, C, D, E, F, G y O de VIH-1 (los valores EC50 oscilaron entre 0.5–2.2 µM) y mostró actividad específica de la cepa contra VIH-2 (los valores EC50 oscilaron entre 1.6 µM y 4.9 µM).

Resistencia:

Efavirenz, emtricitabina, y fumarato disoproxilo de tenofovir: Los aislados de VIH-1 con menor susceptibilidad a la combinación de emtricitabina y tenofovir han sido seleccionados en cultivo celular y en estudios clínicos. Los análisis genotípicos de estos aislados identificaron las sustituciones de aminoácidos M184V/I y/o K65R en el RT viral.

En un estudio clínico de pacientes no tratados previamente (Estudio 934, ver Descripción de estudios clínicos) se realizó un análisis de resistencia en aislados de VIH de todos los pacientes con falla virológica con >400 copias/mL de VIH-1 ARN en la semana 48 o descontinuaciones tempranas. La resistencia genotípica a efavirenz, predominantemente la sustitución de K103N, fue la forma más común de resistencia que se desarrolló. La resistencia a efavirenz ocurrió en 9/12 (75%) de pacientes analizados en el grupo de emtricitabina + tenofovir DF y en 16/22 (73%) de pacientes analizados en el grupo de combinación de dosis fija de zidovudina/lamivudina. La sustitución del aminoácido M184V, asociada con la resistencia a emtricitabina y lamivudina, se observó en 2/12 (17%) de aislados de pacientes analizados en el grupo de emtricitabina + tenofovir DF y en 7/22 (32%) de aislados de pacientes analizados en el grupo de zidovudina/lamivudina. Durante las 48 semanas del estudio 934, ningún paciente desarrolló una mutación de K65R detectable en su VIH según fue analizado mediante análisis genotípico estándar. Los datos disponibles son insuficientes para evaluar el desarrollo de la mutación de K65R luego de exposición prolongada a este régimen.

En un estudio clínico de pacientes no tratados previamente, los aislados entre 8 y 47 pacientes que recibieron tenofovir DF desarrollaron la sustitución de K65R durante 144 semanas de terapia; 7 de estos ocurrieron en las primeras 48 semanas de tratamiento y uno en la Semana 96. En pacientes que recibieron tratamiento, 14/304 (5%) de pacientes tratados con tenofovir DF con falla virológica hasta la semana 96 mostraron >1.4 veces (promedio 2.7) de reducción de la susceptibilidad a tenofovir. Los análisis genotípicos de los aislados resistentes mostraron una mutación en el gen de VIH-1-RT dando como resultado la sustitución del aminoácido K65R.

Efavirenz: Se han obtenido aislados clínicos con reducción de la susceptibilidad en cultivo celular a efavirenz. La sustitución del aminoácido observada más frecuentemente en estudios clínicos con efavirenz es K103N (54%). Se observó una o más sustituciones de RT en las posiciones del aminoácido 98, 100, 101, 103, 106, 108, 188, 190, 225, 227, y 230 en pacientes que no respondieron al tratamiento con efavirenz en combinación con otros antirretrovirales. Otras mutaciones de resistencia observadas por resultar comúnmente incluyeron L100I (7%), K101E/Q/R (14%), V108I (11%), G190S/T/A (7%), P225H (18%), y M230I/L (11%).

Los aislados de VIH-1 con reducción de la susceptibilidad a efavirenz (>380-veces de aumento en el valor EC90) emergieron rápidamente bajo selección en cultivo celular. La caracterización genotípica de estos virus identificó mutaciones resultantes en sustituciones de aminoácido único L100I ó V179D, sustituciones dobles de L100I/V108I, y sustituciones triples de L100I/V179D/Y181C en RT.

Emtricitabina: Aislados de VIH resistentes a emtricitabina han sido seleccionados en cultivo celular y estudios clínicos. Los análisis genotípicos de estos aislados mostraron que la reducción de la susceptibilidad a emtricitabina estaba asociada con una mutación en el gen de VIH RT en el codón 184 lo cual resultó en una sustitución del aminoácido de metionina por valina o isoleucina (M184V/I).

Fumarato disoproxilo de tenofovir: Aislados de VIH-1 con reducción de la susceptibilidad a tenofovir han sido seleccionados en cultivo celular. Estos virus expresaron una mutación de K65R en RT y mostraron una reducción 2–4 veces en la susceptibilidad a tenofovir.

Resistencia cruzada:

Efavirenz, emtricitabina, y fumarato disoproxilo de tenofovir: Se ha reconocido resistencia cruzada entre NNRTIs. También se ha reconocido resistencia cruzada entre ciertos NRTIs. Las sustituciones M184V/I y/o K65R seleccionadas en cultivo celular mediante la combinación de emtricitabina y tenofovir también se observan en algunos aislados de VIH-1 de pacientes que no respondieron al tratamiento con tenofovir en combinación con lamivudina o emtricitabina, o ya sea abacavir o didanosina. Por lo tanto, la resistencia cruzada entre estos fármacos puede ocurrir en pacientes cuyo virus alberga alguna o ambas de estas sustituciones de aminoácidos.

Efavirenz: Los aislados clínicos caracterizados previamente como resistentes a efavirenz también fueron fenotípicamente resistentes en cultivo celular a delavirdina y nevirapina en comparación con el basal. Los aislados virales clínicos resistentes a delavirdina y/o nevirapina con sustituciones asociadas con la resistencia a NNRTI (A98G, L100I, K101E/P, K103N/S, V106A, Y181X, Y188X, G190X, P225H, F227L, o M230L) mostraron reducción de la susceptibilidad a efavirenz en cultivo celular. Más del 90% de aislados resistentes a NRTI probados en cultivo celular mantuvieron la susceptibilidad a efavirenz.

Emtricitabina: Los aislados resistentes a emtricitabina (M184V/I) tuvieron resistencia cruzada a lamivudina y zalcitabina pero mantuvieron la susceptibilidad en cultivo celular a didanosina, estavudina, tenofovir, zidovudina, y NNRTIs (delavirdina, efavirenz, y nevirapina). Los aislados de VIH-1 que contenían la sustitución de K65R, seleccionados in vivo mediante abacavir, didanosina, tenofovir y zalcitabina, demostraron reducción de la susceptibilidad a la inhibición mediante emtricitabina. Los virus que albergaban mutaciones que propiciaban reducción de la susceptibilidad a estavudina y zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, y K219Q/E) o didanosina (L74V) permanecieron sensibles a emtricitabina.

Fumarato disoproxilo de tenofovir: La mutación K65R seleccionada mediante tenofovir también se selecciona en algunos pacientes infectados con VIH-1 tratados con abacavir, didanosina, o zalcitabina. Los aislados de VIH-1 con la mutación K65R también mostraron reducción de la susceptibilidad a emtricitabina y lamivudina. Por lo tanto, la resistencia cruzada entre fármacos puede ocurrir en pacientes cuyo virus alberga la mutación K65R. Los aislados de VIH-1 de pacientes (N=20) cuyo VIH-1 expresó una media de 3 sustituciones de aminoácido de RT asociado con zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, o K219Q/E/N) mostraron una disminución 3.1 veces en la susceptibilidad a tenofovir. El VIH-1 resistente a multinucleósido con una mutación de inserción doble de T69S en el RT mostró reducción de la susceptibilidad a tenofovir.