COMPOSICIÓN:

Comprimidos Recubiertos

Cada comprimido recubierto contiene 5 mg, 10 mg, 15 mg y 20 mg

Vortioxetina (como bromhidrato).

FORMA FARMACÉUTICA:

Cada comprimido recubierto de BRINTELLIX® 5 mg contiene Vortioxetina 5 mg equivalente a 6,355 mg de Vortioxetina bromhidrato. Excipientes: Manitol, Celulosa microcristalina, Hidroxipropilcelulosa, Almidón glicolato sódico, Estearato de magnesio, Hipromelosa, Macrogol 400, Dióxido de titanio (E171), Óxido de hierro rojo (E172) c.s.

Cada comprimido recubierto de BRINTELLIX® 10 mg contiene Vortioxetina 10 mg equivalente a 12,710 mg de Vortioxetina bromhidrato. Excipientes: Manitol, Celulosa microcristalina, Hidroxipropilcelulosa, Almidón glicolato sódico, Estearato de magnesio, Hipromelosa, Macrogol 400, Dióxido de titanio (E171), Óxido de hierro amarillo (E172) c.s.

Cada comprimido recubierto de BRINTELLIX® 15 mg contiene Vortioxetina 15 mg equivalente a 19,065 mg de Vortioxetina bromhidrato. Excipientes: Manitol, Celulosa microcristalina, Hidroxipropilcelulosa, Almidón glicolato sódico, Estearato de magnesio, Hipromelosa, Macrogol 400, Dióxido de titanio (E171), Óxido de hierro rojo (E172), Óxido de hierro amarillo (E172) c.s.

Cada comprimido recubierto de BRINTELLIX® 20 mg contiene Vortioxetina 20 mg equivalente a 25,420 mg de Vortioxetina bromhidrato. Excipientes: Manitol, Celulosa microcristalina, Hidroxipropilcelulosa, Almidón glicolato sódico, Estearato de magnesio, Hipromelosa, Macrogol 400, Dióxido de titanio (E171), Óxido de hierro rojo (E172) c.s.

Este producto contiene manitol y puede causar un ligero efecto laxante.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

BRINTELLIX® está indicado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) en adultos.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

ACCIÓN TERAPÉUTICA:

Antidepresivo (Clasificación ATC: N06AX26)

Fórmula estructural:

Fórmula molecular: C18H22N2S, HBr

Propiedades Farmacodinámicas:

Mecanismo de acción:

Se cree que el mecanismo de acción de la vortioxetina está relacionado con la modulación directa de la actividad del receptor serotoninérgico y la inhibición del transportador de la serotonina (5- HT). Datos no clínicos indican que la vortioxetina es un antagonista de los receptores 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT1D, un agonista parcial del receptor 5-HT1B, un agonista del receptor 5-HT1A y un inhibidor del transportador de la 5-HT, que conduce a la modulación de la neurotransmisión en varios sistemas, incluyendo predominantemente el de la serotonina, pero probablemente también el de la noradrenalina, dopamina, histamina, acetilcolina, GABA y los sistemas del glutamato. Esta actividad multimodal se considera responsable de los efectos antidepresivos y ansiolíticos, como la mejoría de la función cognitiva, el aprendizaje y la memoria observada con vortioxetina en estudios con animales. Además, un estudio no-clínico sobre el comportamiento en animales machos indica que la vortioxetina no induce la disfunción sexual. Sin embargo, se desconoce la contribución exacta de las dianas individuales al perfil farmacodinámico observado y se debe tener precaución cuando se extrapolan directamente los datos de animales a humanos.

En humanos, se han llevado a cabo dos estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) utilizando ligandos del transportador de la 5-HT (11C-MADAM o 11C-DASB) para cuantificar la ocupación del transportador de la 5-HT en el cerebro a distintos niveles de dosis. La ocupación media del transportador de la 5-HT en las regiones específicas de interés fue de aproximadamente el 50% con una dosis de 5 mg/día, del 65% con una dosis de 10 mg/día y superior al 80% con una dosis de 20 mg/día.

La vortioxetina ha mostrado efectos clínicos antidepresivos con ocupación de los transportadores de 5-HT tan baja como del 50 %.

Eficacia clínica y seguridad:

Se ha estudiado la eficacia y seguridad de la vortioxetina en un programa clínico que incluyó a más de 6.700 pacientes, de los cuales más de 3.700 fueron tratados con vortioxetina en estudios a corto plazo (≤ 12 semanas) sobre el trastorno depresivo mayor (TDM). Se han llevado a cabo doce estudios doble ciego, controlados con placebo, con dosis fijas y de 6-8 semanas de duración para investigar la eficacia a corto plazo de la vortioxetina en el trastorno depresivo mayor en adultos (incluyendo pacientes de edad avanzada). La eficacia de vortioxetina se demostró en 9 de los 12 estudios, demostrado por el mejoramiento en la Escala de evaluación de la depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) o la Escala de evaluación de la depresión de Hamilton de 24 ítems (HAM-D24) y respaldada por la relevancia clínica evidenciada por la proporción de pacientes respondedores al tratamiento y de pacientes que presentaron remisión y por la mejoría en la puntuación en la Escala de impresión clínica global (CGI-I). La eficacia de la vortioxetina fue mayor con el aumento de la dosis.

El efecto en los estudios individuales viene respaldado por el meta-análisis (MMRM) del cambio medio respecto al basal en la puntuación total de la MADRS en las semanas 6/8 en los estudios a corto plazo, controlados con placebo en adultos. En el metaanálisis, la diferencia media total respecto a placebo en todos los estudios fue estadísticamente significativa: -2,3 puntos (p=0,007), - 3,6 puntos (p<0,001) y -4,6 puntos (p<0,001) para las dosis de 5, 10 y 20 mg/día, respectivamente. La dosis de 15 mg/día no se diferenció de placebo en el metaanálisis, pero la diferencia media respecto a placebo fue de -2,6 puntos. La eficacia de vortioxetina viene respaldada por el análisis combinado de los respondedores, en el que la proporción de respondedores osciló de un 46% a un 49% para vortioxetina versus un 34% para placebo (p<0,01; análisis NRI).

Además, la vortioxetina, en el rango de dosis de 5 - 20 mg/día, mostró eficacia en el amplio abanico de síntomas de la depresión (evaluados por la mejoría en las puntuaciones de todos los ítems individuales de MADRS) y sobre los síntomas de ansiedad asociado a la depresión (evaluados utilizando la escala total de HAM-A).

Mantenimiento:

El mantenimiento de la eficacia antidepresiva se demostró en un estudio de prevención de recaídas. Los pacientes en remisión tras un periodo de tratamiento inicial abierto de 12 semanas con vortioxetina fueron aleatorizados para recibir 5 o 10 mg/día de vortioxetina o placebo, y se hizo seguimiento para detectar las recaídas durante un periodo doble ciego de al menos 24 semanas (de 24 a 64 semanas). La vortioxetina fue superior a placebo (p = 0,004) en la variable principal de eficacia, el tiempo hasta la recaída del trastorno depresivo mayor (TDM), con un cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) de 2,0; es decir, el riesgo de recaídas fue dos veces mayor en el grupo placebo que en el grupo vortioxetina.

Pacientes de edad avanzada:

En el estudio de 8 semanas doble ciego, controlado con placebo, a dosis fijas en pacientes con depresión de edad avanzada (≥ 65 años), la vortioxetina a una dosis de 5 mg/día fue superior a placebo, basándose en la mejoría en las puntuaciones totales de las escalas MADRS y HAM-D24. En el rango de dosis de 5 a 20 mg/día de vortioxetina, la eficacia y la tolerabilidad en pacientes ancianos estuvo en línea con los resultados en la población adulta.

Pacientes con depresión grave o con niveles altos de síntomas de ansiedad:

En pacientes con depresión grave (puntuación total basal en la escala MADRS ≥ 30) y en pacientes deprimidos con niveles altos de síntomas de ansiedad (puntuación total basal en la escala HAM-A

≥ 20) vortioxetina también demostró eficacia en los estudios a corto plazo en adultos. En el estudio dedicado a pacientes de edad avanzada, vortioxetina fue también efectivo en estos pacientes.

El mantenimiento de la eficacia antidepresiva se demostró también en esta población de pacientes en el estudio a largo plazo de prevención de recaídas.

Pacientes con inadecuada respuesta al tratamiento con ISRS / IRSN:

La eficacia de vortioxetina 10 o 20 mg/día fue demostrada en un estudio comparativo, doble ciego, de dosis flexibles, de 12 semanas de duración versus agomelatina 25 o 50 mg/día en pacientes con TDM que habían rotado el tratamiento antidepresivo después de una inadecuada respuesta a un ISRS / IRSN. Vortioxetina fue mejor de forma estadísticamente significativa que agomelatina tal como se evaluó por la mejoría en la puntuación total de la MADRS y respaldado por la relevancia clínica que se demostró por la proporción de pacientes respondedores y que remiten y la mejoría en la CGI-I y en la Escala de Discapacidad de Sheehan (SDS).

Disfunción cognitiva en depresión:

En un estudio de corto plazo en pacientes ancianos (≥65 años de edad) con TDM, la vortioxetina (5 mg/día) demostró efectos positivos respecto del placebo sobre las pruebas neuropsicológicas de la función ejecutiva, la velocidad de procesamiento y la atención, la prueba de sustitución de símbolos por dígitos (DSST, sigla en inglés), y sobre la prueba de aprendizaje y memoria, el Test de Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey (Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT), en inglés), donde la duloxetina fue la referencia activa separada del placebo solamente para el RAVLT.

Además, la vortioxetina fue superior al placebo en un rango de pruebas neuropsicológicas que involucraron los procesos cognitivos mencionados arriba en un estudio en TDM en adultos (< 65 años de edad). La vortioxetina (10 y 20 mg/día) fue superior al placebo en la medición del resultado primario, una puntuación de cognición integrada compuesta por 2 pruebas neuropsicológicas, la DSST y la RAVLT. Se observó una mejora del desempeño en todas las medidas secundarias del desempeño cognitivo y sobre el resultado de la función cognitiva reportada por el paciente. En ambos estudios, el efecto de la vortioxetina fue principalmente un efecto independiente sobre el rendimiento cognitivo que un efecto indirecto consecuencia de la mejora de los síntomas depresivos.

Calidad de vida relacionada a la salud y estado general de funcionamiento:

La vortioxetina fue superior al placebo respecto de la calidad de vida relacionada a la salud, evaluado utilizando el cuestionario de salud mental SF-36 y el cuestionario de calidad de vida, satisfacción y placer y la puntuación de satisfacción con la vida. Esto estuvo respaldado por las mejoras clínicamente relevantes en la valoración global de la salud, medida utilizando el EQ-5D (índice EuroQol) y en el funcionamiento total utilizando la puntuación global de la Escala de Discapacidad de Sheehan (SDS) evaluado en el ámbito laboral, en la vida social y de familia versus placebo o con el comparador activo (agomelatina). Además, los efectos superiores respecto del placebo sobre la calidad de vida en relación a la salud se mantuvo en el estudio de largo plazo de prevención de las recaídas.

Tolerabilidad y seguridad:

Se ha establecido la seguridad y tolerabilidad de la vortioxetina en estudios a corto y largo plazo en el rango de dosis de entre 5 y 20 mg/día. Para obtener información sobre reacciones adversas, ver sección Reacciones Adversas.

La vortioxetina no aumentó la incidencia de insomnio o somnolencia en comparación con placebo.

En estudios clínicos controlados con placebo a corto y largo plazo, se evaluaron sistemáticamente los posibles síntomas de retirada tras la suspensión repentina del tratamiento con vortioxetina. No se observaron diferencias clínicamente relevantes con placebo en la incidencia o naturaleza de los síntomas de retirada tras el tratamiento a corto (6-12 semanas) o largo plazo (24-64 semanas) con vortioxetina.

La incidencia de reacciones adversas de índole sexual autonotificadas fue baja y parecida a la de placebo en estudios clínicos a corto y largo plazo con vortioxetina. En los estudios que utilizaron la Escala de experiencia sexual de Arizona (ASEX), la incidencia de disfunción sexual surgida durante el tratamiento (TESD, sigla en inglés) y la puntuación total en la escala ASEX no mostraron diferencias clínicamente relevantes con el placebo en los síntomas de disfunción sexual a las dosis de 5 - 20 mg/día de vortioxetina; sin embargo, dosis más altas fueron asociadas con un incremento numérico en TESD.

La vortioxetina no tuvo ningún efecto, en comparación con placebo, sobre el peso corporal, la frecuencia cardiaca o la presión sanguínea en los estudios clínicos a corto y largo plazo.

No se observaron cambios clínicamente significativos en la evaluación de las funciones hepática o renal en los estudios clínicos.

La vortioxetina no ha mostrado ningún efecto clínicamente significativo sobre los parámetros ECG, incluidos los intervalos QT, QTc, PR y QRS, en pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM). En un estudio exhaustivo del intervalo QTc realizado en sujetos sanos con dosis de hasta 40 mg al día, no se observó potencial de prolongación del intervalo QTc.

Población pediátrica:

Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con referencia activa, a dosis fija, de 8 semanas, en pacientes adolescentes con TDM de 12 a 17 años. El estudio incluyó un período de preinclusión simple ciego de 4 semanas con intervención psicológica estandarizada (N=777); solo se aleatorizó a los pacientes no respondedores del período de preinclusión (N=615). Ni la vortioxetina 10 mg/día ni 20 mg/día fue estadísticamente superior al placebo basándose en la puntuación total de la escala de calificación de la depresión infantil revisada (CDRS-R, por sus siglas en inglés). La referencia activa (fluoxetina 20 mg/día) se separó estadísticamente del placebo en la puntuación total de la CDRS-R. En general, el perfil de reacciones adversas de vortioxetina en adolescentes fue similar al observado en adultos salvo por incidencias mayores notificadas en adolescentes que en adultos de acontecimientos relacionados con el dolor abdominal e ideación suicida. La interrupción del tratamiento debida a acontecimientos adversos (principalmente ideación suicida, náuseas y vómitos) fue máxima en pacientes tratados con vortioxetina 20 mg/día (5,6%) en comparación con vortioxetina 10 mg/día (2,7%), fluoxetina (3,3%) y placebo (1,3%). Los acontecimientos adversos notificados con más frecuencia en los grupos de tratamiento con vortioxetina fueron náuseas, vómitos y cefalea. Se notificaron ideación y comportamiento suicida como acontecimientos adversos tanto durante el período de preinclusión simple ciego de 4 semanas (placebo 13/777 [1,7%]) como durante el período de tratamiento de 8 semanas (vortioxetina 10 mg/día 2/147 [1,4%], vortioxetina 20 mg/día 6/161 [3,7%], fluoxetina 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]). La ideación y el comportamiento suicida medidos por la escala de calificación de la gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS, por sus siglas en inglés) fueron similares en todos los grupos de tratamiento.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Condiciones De Almacenamiento:

Almacénese en su envase original a temperatura por debajo de 30°C.

Al igual que otros medicamentos, mantener fuera del alcance de los niños.

Su venta requiere de receta médica.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción:

La vortioxetina se absorbe lentamente, pero bien tras la administración oral, y la concentración plasmática máxima se alcanza entre 7 y 11 horas. Tras dosis múltiples de 5, 10 o 20 mg/día, se observaron valores medios de la Cmax de 9 a 33 ng/ml. La biodisponibilidad absoluta es del 75%. No se observó ningún efecto de los alimentos sobre la farmacocinética (ver sección Posología y Forma de Administración).

Distribución:

El volumen medio de distribución (Vss) es de 2.600 l, lo que indica una amplia distribución extravascular. La vortioxetina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (del 98 al 99%) y esta unión es independiente de las concentraciones plasmáticas de vortioxetina.

Biotransformación:

La vortioxetina se metaboliza ampliamente en el hígado, primariamente a traves de la oxidación y posterior conjugación con ácido glucurónico.

In vitro, las isoenzimas del Citocromo P450 CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8, y CYP2B6 están involucradas en el metabolismo de la vortioxetina

No se ha observado in vitro un efecto inhibidor o inductor de la vortioxetina en los estudios de interacción fármaco-fármaco sobre las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5. La vortioxetina es un sustrato e inhibidor débil de P-gp.

El principal metabolito de la vortioxetina es farmacológicamente inactivo.

Eliminación:

La vida media de eliminación y el aclaramiento oral son 66 horas y 33 l/h, respectivamente. Aproximadamente 2/3 de los metabolitos inactivos de la vortioxetina se eliminan por la orina y 1/3 aproximadamente por las heces. Sólo se eliminan por las heces cantidades insignificantes de vortioxetina. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en 2 semanas aproximadamente.

Linealidad/No linealidad:

La farmacocinética es lineal e independiente del tiempo en el rango de dosis estudiado (de 2,5 a 60 mg/día).

De acuerdo con la vida media, el índice de acumulación es de entre 5 y 6 según el AUC0-24h obtenido tras dosis múltiples de 5 a 20 mg/día.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada:

En sujetos sanos de edad avanzada (≥ 65 años; n = 20), la exposición a vortioxetina aumentó hasta un 27% (Cmax y AUC) en comparación con los sujetos control jóvenes y sanos (≤ 45 años de edad) tras dosis múltiples de 10 mg/día. No es necesario un ajuste de dosis (ver sección Posología y Forma de Administración).

Insuficiencia renal:

Tras una dosis única de 10 mg de vortioxetina, la insuficiencia renal estimada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (leve, moderada o grave; n = 8 por grupo) causó aumentos moderados de la exposición (hasta el 30%) en comparación con los controles sanos emparejados. En pacientes con enfermedad renal terminal, solo se perdió una pequeña fracción de vortioxetina durante la diálisis (el AUC y la Cmax fueron un 13% y un 27% inferiores, respectivamente; n = 8) tras una dosis única de 10 mg de vortioxetina. No es necesario ajustar la dosis en base de la función renal; sin embargo, se debe tener precaución (ver sección Advertencias y Precauciones de Uso).

Insuficiencia hepática:

La farmacocinética en sujetos (N = 6-8) con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Child- Pugh Criteria A, B o C, respectivamente) se comparó con voluntarios sanos. Después de dosis de 10 o 5 mg, los cambios en el AUC fueron menores del 10% en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada, y un 44% más en aquellos con insuficiencia hepática grave, mientras que la Cmáx fue un 24% menor. No es necesario ajustar la dosis en función de la función hepática; sin embargo, se debe tener precaución (ver sección Advertencias y Precauciones de Uso).

Genotipos de la CYP2D6 (Metabolizadores lentos de CYP2D6):

La concentración plasmática de vortioxetina fue aproximadamente dos veces superior en los metabolizadores lentos de la CYP2D6 que en los metabolizadores rápidos. En presencia de inhibidores potentes de la CYP3A4/2C9, la exposición puede potencialmente ser mayor (ver sección Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción).

En metabolizadores ultra rápidos de la CYP2D6 las concentraciones plasmáticas de 10mg/día de Vortioxetina fueron similares a las obtenidas en los metabolizadores extensos en 5 mg/día y 10 mg/día.

En lo que respecta a todos los pacientes, se puede considerar un ajuste de la dosis según la respuesta individual del paciente (ver sección Posología y Forma de Administración).

Población pediátrica:

Se caracterizó la farmacocinética de la vortioxetina en pacientes pediátricos con trastorno depresivo mayor tras la administración oral de 5 a 20 mg una vez al día mediante análisis de modelado poblacional basados en datos de un estudio farmacocinético (7 a 17 años) y un estudio de eficacia y seguridad (12 a 17 años). La farmacocinética de la vortioxetina en pacientes pediátricos fue similar a la observada en pacientes adultos.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Uso concomitante con inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (IMAOs) o inhibidores selectivos de la MAO-A (ver sección Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO:

Uso en población pediátrica:

No se recomienda BRINTELLIX® para el tratamiento de la depresión en niños de 7 a 11 años puesto que no se ha establecido la seguridad y eficacia de vortioxetina en este grupo de edad. BRINTELLIX® no se debe utilizar en adolescentes de 12 a 17 años con trastorno depresivo mayor (TDM) porque no se ha demostrado su eficacia (ver sección Acción Terapéutica). En general, el perfil de reacciones adversas de vortioxetina en adolescentes fue similar al observado en adultos salvo por incidencias mayores notificadas en adolescentes que en adultos de acontecimientos relacionados con el dolor abdominal e ideación suicida (ver secciones Reacciones Adversas y Acción Terapéutica). En estudios clínicos realizados en niños y adolescentes tratados con antidepresivos se observaron comportamientos suicidas (intento de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento oposicionista y reacción de ira) con mayor frecuencia que en los individuos tratados con placebo.

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico:

La depresión se asocia a un incremento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesión y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Como puede que la mejoría no ocurra durante las primeras semanas o más de tratamiento, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados hasta que tenga lugar dicha mejoría. Según la experiencia clínica general, el riesgo de suicidio puede aumentar durante las primeras fases de la recuperación.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de acontecimientos relacionados con el suicidio o aquellos que presentan un grado significativo de ideación suicida antes de iniciar el tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, por lo que se deben vigilar atentamente durante el tratamiento. Un metaanálisis de estudios clínicos con antidepresivos controlados con placebo en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos demostró un aumento del riesgo de comportamiento suicida con antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años.

El tratamiento se debe acompañar de una supervisión estrecha de los pacientes, y en particular de aquellos con alto riesgo, especialmente al principio del tratamiento y después de un cambio de dosis. Los pacientes (y sus cuidadores) deben ser alertados de la necesidad de monitorizar la aparición de cualquier empeoramiento clínico, comportamiento o pensamiento suicida o cambios inusuales de la conducta, y consultar inmediatamente a un médico si aparecen estos síntomas.

Convulsiones:

Las convulsiones son un riesgo potencial de los medicamentos antidepresivos. Por lo tanto, BRINTELLIX® se debe introducir con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o con epilepsia inestable (ver sección Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción). El tratamiento se debe interrumpir en cualquier paciente que experimente convulsiones o un incremento en su frecuencia.

Síndrome Serotoninérgico(SS) o Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM):

La administración de BRINTELLIX® puede dar lugar al Síndrome Serotoninérgico (SS) o al Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), situaciones que podrían ser potencialmente mortales. El riesgo de Síndrome Serotoninérgico (SS) o Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) aumenta con el uso concomitante de principios activos serotoninérgicos (incluyendo opiáceos y triptanes), medicamentos que afectan al metabolismo de la serotonina (incluyendo los IMAO), antipsicóticos y otros antagonistas dopaminérgicos. Los pacientes se deben someter a monitorización para detectar la aparición de cualquier signo o síntoma de Síndrome Serotoninérgico o Síndrome Neuroléptico Maligno (ver secciones Contraindicaciones e Interacción con Otros medicamentos y Otras Formas de Interacción).

Los síntomas del Síndrome Serotoninérgico incluyen: cambios en el nivel de conciencia (por ejemplo, agitación, alucinaciones, estados de coma), inestabilidad autónoma (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), alteraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, descoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos o diarrea). Si esto sucede, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con BRINTELLIX® e iniciar tratamiento sintomático.

Manía/hipomanía:

BRINTELLIX® se debe usar con precaución en pacientes con antecedentes de manía/hipomanía y se debe interrumpir su administración en cualquier paciente que entre en fase maníaca.

Agresión/agitación:

Los pacientes tratados con antidepresivos, incluida la vortioxetina, también pueden presentar sentimientos de agresión, reacción de ira, agitación e irritabilidad. Se debe vigilar estrechamente el estado del paciente y de su enfermedad. Se debe alertar a los pacientes (y a los cuidadores de los pacientes) de la necesidad de consultar a un médico si se produce o agrava el comportamiento agresivo o agitado.

Hemorragia:

Se han notificado de forma rara alteraciones hemorrágicas, como equimosis, púrpura u otros acontecimientos hemorrágicos, como sangrado gastrointestinal o ginecológico con el uso de antidepresivos con efecto serotoninérgico (ISRS, IRSN). Los ISRS/IRSN puede aumentar el riesgo de hemorragia posparto, y este riesgo también podría ser aplicable potencialmente a la vortioxetina (ver sección Fertilidad, Embarazo y Lactancia). Se recomienda precaución en pacientes tratados con anticoagulantes y/o medicamentos que se sabe que afectan a la función plaquetaria (por ejemplo, antipsicóticos atípicos y fenotiazinas, la mayoría de los antidepresivos tricíclicos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y ácido acetilsalicílico (AAS)) (ver sección Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción), así como en pacientes con tendencia o trastornos hemorrágicos.

Hiponatremia:

Con el uso de antidepresivos con efecto serotoninérgico (ISRS, IRSN), se ha notificado de forma rara hiponatremia, probablemente debida a una secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). Se debe tener precaución en pacientes de riesgo, como pacientes de edad avanzada, pacientes con cirrosis hepática o pacientes tratados de manera simultánea con medicamentos que se sabe causan hiponatremia.

En pacientes con hiponatremia sintomática se debe considerar la interrupción del tratamiento con BRINTELLIX® e instaurar una intervención médica adecuada.

Glaucoma:

Con el uso de antidepresivos, incluida la vortioxetina, se ha notificado midriasis. Este efecto midriático puede estrechar el ángulo ocular y producir un aumento de la presión intraocular y glaucoma de ángulo cerrado. Se recomienda precaución al recetar vortioxetina a pacientes con presión intraocular aumentada o con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Pacientes de edad avanzada:

Los datos sobre el uso de BRINTELLIX® en pacientes de edad avanzada con episodios de depresión mayores son limitados. Por lo tanto se debe tener precaución cuando se traten pacientes de ≥ 65 años de edad con dosis superiores a 10 mg de vortioxetina una vez al día (ver secciones Reacciones Adversas y Propiedades Farmacocinéticas).

Insuficiencia renal:

Los datos farmacocinéticos en sujetos con insuficiencia renal están disponibles (ver sección Propiedades Farmacocinéticas). No es necesario ajustar la dosis en base de la función renal, sin embargo, se debe tener precaución.

Insuficiencia hepática:

Los datos farmacocinéticos en sujetos con insuficiencia hepática están disponibles (ver sección Propiedades Farmacocinéticas). No es necesario ajustar la dosis en base de la función hepática, sin embargo, se debe tener precaución.

BRINTELLIX® contiene sodio:

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo:

Hay datos limitados relativos al uso de vortioxetina en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han demostrado toxicidad en la reproducción.

Los estudios realizados en animales no han demostrado efectos teratogénicos de la vortioxetina, pero se han observado efectos sobre el peso del feto y retraso en la osificación (ver sección Datos Preclínicos Sobre Seguridad).

Los siguientes síntomas pueden aparecer en recién nacidos de madres que han utilizado medicamentos serotoninérgicos en las etapas finales del embarazo: dificultad respiratoria, cianosis, apnea, convulsiones, temperatura inestable, dificultad de alimentación, vómitos, hipoglucemia, hipertonía, hipotonía, hiperreflexia, temblor, nerviosismo, irritabilidad, letargia, llanto constante, somnolencia y dificultad para dormir. Estos síntomas pueden ser debidos tanto a los efectos de la retirada como a un exceso de la actividad serotoninérgica. En la mayoría de los casos, estas complicaciones aparecieron inmediatamente o poco tiempo después (menos de 24 horas) del parto.

Los datos epidemiológicos indican que el uso de ISRS durante el embarazo, especialmente al final del mismo, puede aumentar el riesgo de hipertensión pulmonar persistente (HPPN) en el recién nacido. Aunque no se han realizado estudios sobre la asociación entre HPPN y el tratamiento con vortioxetina, no se puede descartar este posible riesgo teniendo en cuenta el mecanismo de acción relacionado (aumento de las concentraciones de serotonina).

BRINTELLIX® solo debe administrarse a mujeres embarazadas si los beneficios esperados superan el riesgo potencial para el feto.

Los datos observacionales han demostrado un mayor riesgo (menos del doble) de hemorragia posparto tras la exposición a un ISRS/IRSN en el mes previo al parto. Aunque no se dispone de estudios en los que se haya analizado una asociación entre el tratamiento con vortioxetina y la hemorragia posparto, hay un riesgo potencial, tomando en consideración el mecanismo de acción relacionado (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

Lactancia:

Los datos disponibles en animales muestran excreción de vortioxetina/metabolitos de vortioxetina en leche. Se espera que la vortioxetina se excrete en la leche materna (ver sección Datos Preclínicos Sobre Seguridad).

No se puede excluir un riesgo en lactantes.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse de iniciar el tratamiento con BRINTELLIX® tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad:

Los estudios de fertilidad en ratas macho y hembra, no han mostrado ningún efecto de la vortioxetina sobre la fertilidad, la calidad del esperma o el apareamiento (ver sección Datos Preclínicos Sobre Seguridad).

Se han notificado casos en humanos con medicamentos de la clase farmacológica relacionada de antidepresivos (ISRSs) que han demostrado un efecto sobre la calidad del esperma que es reversible. Hasta la fecha no se ha observado un impacto en la fertilidad humana.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

No se ha observado una reducción significativa, respecto del placebo, en la capacidad de conducción, en la función cognitiva u otras habilidades psicomotoras (utilizando diversas pruebas neuropsicológicas) cuando pacientes sanos fueron administrados con una única y múltiple dosis de 10 mg/día de vortioxetina. Sin embargo, los pacientes deben tener precaución al conducir o utilizar máquinas peligrosas.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad:

La reacción adversa más frecuente fue náuseas. Las reacciones adversas fueron en su mayoría leves o moderadas y se produjeron en las primeras dos semanas de tratamiento. Estas reacciones fueron, por lo general, transitorias y no requirieron la suspensión del tratamiento. Las reacciones adversas gastrointestinales, como náuseas, ocurrieron con más frecuencia en mujeres que en hombres.

Tabla de reacciones adversas:

Las reacciones adversas se enumeran a continuación utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) o frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

*Sobre la base de casos posteriores a la comercialización

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Pacientes de edad avanzada:

Para dosis de vortioxetina ≥ 10 mg una vez al día, la tasa de abandono en los estudios fue mayor en pacientes ≥ 65 años.

Para dosis de 20 mg de vortioxetina una vez al día, la incidencia de náusea y estreñimiento fue más elevada en pacientes ≥ 65 años (42% y 15% respectivamente) que en pacientes < 65 años (27% y 4% respectivamente) (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

Disfunción sexual:

En estudios clínicos, la disfunción sexual fue evaluada usando la escala ASEX. Dosis de 5 a 15 mg no mostraron diferencia respecto a placebo. De todas formas, la dosis de vortioxetina de 20 mg se asoció con un incremento en disfunción sexual emergente del tratamiento (TESD) (ver sección Propiedades Farmacodinámicas).

Efecto de clase:

Estudios epidemiológicos, realizados principalmente en pacientes de 50 o más años, mostraron un incremento del riesgo de fracturas óseas en pacientes que recibieron medicamentos de la clase farmacológica antidepresivos (ISRS o ATC). El mecanismo detrás de este riesgo es desconocido, y se desconoce si el riesgo también es relevante para vortioxetina.

Población pediátrica:

Se trató con vortioxetina a un total de 308 adolescentes de 12 a 17 años con trastorno depresivo mayor (TDM) en un estudio doble ciego, controlado con placebo. En general, el perfil de reacciones adversas de vortioxetina en adolescentes fue similar al observado en adultos, salvo por incidencias mayores notificadas en adolescentes que en adultos de acontecimientos relacionados con el dolor abdominal e ideación suicida.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

La vortioxetina se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente por oxidación y la subsecuente conjugación del ácido glucurónico. In vitro, las isoenzimas del Citocromo P450 CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 y CYP2B6 están involucradas en el metabolismo de la vortioxetina (ver sección Propiedades Farmacocinéticas).

Potencial de otros medicamentos para afectar a la vortioxetina:

IMAO irreversibles y no selectivos:

Debido al riesgo de Síndrome Serotoninérgico, vortioxetina está contraindicada en combinación con IMAO irreversibles y no selectivos. No se debe iniciar la administración de vortioxetina hasta por lo menos 14 días después de la interrupción del tratamiento con un IMAO irreversible y no selectivo. La administración de vortioxetina se debe interrumpir al menos 14 días antes del inicio del tratamiento con un IMAO irreversible y no selectivo (ver sección Contraindicaciones).

Inhibidor de la MAO-A reversible y selectivo (moclobemida):

La combinación de vortioxetina con un inhibidor de la MAO-A reversible y selectivo, como la moclobemida, está contraindicada (ver sección Contraindicaciones). Si la combinación fuera necesaria, la adición del medicamento debería darse a dosis mínima y bajo estrecha monitorización clínica para detectar la aparición de Síndrome Serotoninérgico (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

IMAO reversible y no selectivo (linezolida):

La combinación de vortioxetina con un IMAO reversible y no selectivo débil, tales como el antibiótico linezolida, está contraindicada (ver sección Contraindicaciones). Si la combinación fuera necesaria, el medicamento añadido debe darse a la dosis mínima y bajo una monitorización estrecha del Síndrome Serotoninérgico (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

Inhibidores de la MAO-B irreversibles y selectivos (selegilina, rasagilina):

Si bien con los inhibidores de la MAO-B selectivos se prevé un riesgo menor de Síndrome Serotoninérgico que con los inhibidores de la MAO-A, la combinación de vortioxetina con inhibidores de la MAO-B irreversibles, como la selegilina o la rasagilina, se debe administrar con precaución. Si se utilizan de manera simultánea, se debe estrechar la monitorización para detectar la aparición de Síndrome Serotoninérgico (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

Medicamentos serotoninérgicos:

La administración conjunta de medicamentos con efecto serotoninérgico por ejemplo, opiáceos (entre ellos tramadol) y triptanes (entre ellos, sumatriptán) puede provocar Síndrome Serotoninérgico (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

Hierba de San Juan (hipérico):

El uso concomitante de antidepresivos con efecto serotoninérgico y remedios fitoterápicos que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) puede aumentar la incidencia de reacciones adversas, incluido el Síndrome Serotoninérgico (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

Medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo:

Los antidepresivos con efecto serotoninérgico pueden disminuir el umbral convulsivo. Se recomienda precaución cuando se utilicen de manera simultánea con otros medicamentos capaces de disminuir este umbral (por ejemplo, antidepresivos [tricíclicos, ISRS, IRSN), neurolépticos (fenotiazinas, tioxantenos y butirofenonas), mefloquina, bupropión y tramadol] (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

Terapia electroconvulsiva (TEC):

No hay experiencia clínica sobre la administración concomitante de TEC y vortioxetina, por lo que se recomienda precaución.

Inhibidores del Citocromo P450:

Inhibidores de la CYP2D6:

La exposición a vortioxetina produjo un aumento de 2,3 veces del área bajo la curva (AUC) al administrar 10 mg/día de vortioxetina conjuntamente con bupropión (un inhibidor potente de la CYP2D6 150 mg dos veces al día) durante 14 días en sujetos sanos. La administración conjunta causó una mayor incidencia de reacciones adversas al añadir bupropión a vortioxetina que al añadir vortioxetina a bupropión. Según la respuesta individual del paciente, se puede considerar una dosis más baja de vortioxetina si se añade un inhibidor potente de la CYP2D6 (por ejemplo, bupropión, quinidina, fluoxetina o paroxetina) al tratamiento con vortioxetina (ver sección Posología y Forma de Administración).

Inhibidores de la CYP3A4 y de la CYP2C9:

Al co-administrar vortioxetina tras 6 días de ketoconazol 400 mg/día (un inhibidor de la CYP3A4/5 y la glucoproteína P) o tras 6 días de fluconazol 200 mg/día (un inhibidor de las CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4/5) en sujetos sanos, se observó un aumento de 1,3 y de 1,5 veces, respectivamente, del AUC de vortioxetina. No se requiere un ajuste de la dosis.

Interacciones con metabolizadores pobres de la CYP2D6:

La administración conjunta de inhibidores potentes de la CYP3A4 (como el itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, conivaptan, y muchos de los inhibidores de la proteasa del VIH) e inhibidores de la CYP2C9 (como fluconazol y amiodarona) en pacientes metabolizadores lentos de la CYP2D6 ( ver sección Propiedades Farmacocinéticas) no se ha estudiado específicamente, pero se cree que provocará un aumento más importante de la exposición de la vortioxetina en estos pacientes comparado con el efecto moderado descrito antes.

No se observó ningún efecto inhibidor de una dosis única de 40 mg de omeprazol (inhibidor de la CYP2C19) sobre la farmacocinética de dosis múltiples de vortioxetina en sujetos sanos.

Inductores del citocromo P450:

Al administrar conjuntamente una dosis única de 20 mg de vortioxetina tras recibir durante 10 días 600 mg/día de rifampicina (un inductor de amplio espectro de las isoenzimas CYP) en sujetos sanos, se observó una disminución del 72% del AUC de vortioxetina. Según la respuesta individual del paciente, se puede considerar un ajuste de la dosis si se añade un inductor del citocromo P450 de amplio espectro (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina o fenitoína) al tratamiento con vortioxetina (ver sección Posología y Forma de Administración).

Alcohol:

No se observó ningún efecto en la farmacocinética de vortioxetina o etanol y no se observó un deterioro significativo de la función cognitiva respecto del placebo al administrar conjuntamente una dosis única de 20 mg o 40 mg de vortioxetina con una dosis única de etanol (0,6 g/kg) en sujetos sanos. Sin embargo, no se aconseja la ingesta de alcohol durante el tratamiento antidepresivo.

Ácido acetilsalicílico:

Tras la administración de dosis múltiples de 150 mg/día de ácido acetilsalicílico no se observó ningún efecto sobre la farmacocinética de dosis múltiples de vortioxetina en sujetos sanos.

Potencial de la vortioxetina para afectar a otros medicamentos:

Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios:

No se observaron efectos significativos, en comparación con placebo, en los valores de INR, protrombina o concentraciones plasmáticas de warfarina R y S, tras la administración conjunta de dosis múltiples de vortioxetina con dosis estables de warfarina en sujetos sanos. Tampoco se ha observado un efecto inhibidor significativo, en comparación con placebo, sobre la agregación plaquetaria o la farmacocinética del ácido acetilsalicílico o el ácido salicílico al administrar conjuntamente 150 mg/día de ácido acetilsalicílico tras recibir dosis múltiples de vortioxetina en sujetos sanos. Sin embargo, como con otros medicamentos serotoninérgicos, se debe tener precaución al combinar la vortioxetina con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios orales, debido al potencial aumento del riesgo de hemorragia atribuible a una interacción farmacodinámica (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

Potencial de interacciones farmacocinéticas:

Sustratos del citocromo P450:

In vitro, la vortioxetina no mostró ningún potencial relevante para la inhibición o inducción de las isoenzimas del citocromo P450 (ver sección Propiedades Farmacocinéticas).

Tras la administración de dosis múltiples de vortioxetina, no se observó un efecto inhibidor en sujetos sanos sobre las isoenzimas del citocromo P450 CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etinilestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropión), CYP2C9 (tolbutamida, S- warfarina), CYP1A2 (cafeína) o CYP2D6 (dextrometorfano).

No se observaron interacciones farmacodinámicas. No se observó deterioro significativo de la función cognitiva respecto a placebo con vortioxetina tras la administración conjunta con una dosis única de 10 mg de diazepam. No se observaron efectos significativos, respecto placebo, en los niveles de hormonas sexuales después de la administración conjunta de vortioxetina con el anticonceptivo oral combinado (etinil estradiol 30 μg/ levonorgestrel 150 μg).

Litio y triptófano:

No se observó un efecto clínico relevante durante la exposición en estado estacionario a litio tras la administración conjunta de dosis múltiples de vortioxetina en sujetos sanos. Sin embargo, se han notificado casos de potenciación de los efectos al administrar antidepresivos con efecto serotoninérgico junto con litio o triptófano; por lo que, el uso concomitante de vortioxetina con estos medicamentos se debe realizar con precaución.

Interferencia con pruebas toxicológicas en orina:

Se han notificado resultados falsos positivos en inmunoensayos enzimáticos en orina para determinar la presencia de metadona en pacientes que tomaban vortioxetina. Se recomienda precaución a la hora de interpretar resultados positivos de pruebas toxicológicas en orina, y debe considerarse su confirmación mediante una técnica analítica alternativa (por ejemplo, métodos cromatográficos).

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD:

La administración de vortioxetina en los estudios de toxicidad general en ratones, ratas y perros se asoció principalmente a signos clínicos relacionados con el SNC; éstos incluyeron salivación (rata y perro), dilatación pupilar (perro) y un incidente de convulsiones en cada uno de los dos perros en el programa general de estudios de toxicidad. Se estableció un nivel sin efecto para las convulsiones con el correspondiente margen de seguridad de 5, considerando la dosis terapéutica máxima recomendada de 20 mg/día. La toxicidad en el órgano diana se delimitó a los riñones (rata) y el hígado (ratón y rata). Los cambios en el riñón en ratas (glomerulonefritis, obstrucción tubular renal, material cristalino en el túbulo renal) y en el hígado de ratones y ratas (hipertrofia hepatocelular, necrosis de los hepatocitos, hiperplasia del conducto biliar, material cristalino en los conductos biliares) se observaron a exposiciones de más de 10 veces (ratones) y más de 2 veces (ratas) la exposición humana a la dosis terapéutica máxima recomendada de 20 mg/día. Estos hallazgos fueron atribuidos sobre todo a la obstrucción específica de roedores de los túbulos renales y las vías biliares respectivamente por sustancias cristalinas relacionadas con la vortioxetina, y se consideró de riesgo bajo en humanos.

La vortioxetina no fue genotóxica en una batería estándar de pruebas in vitro e in vivo.

Basándose en los resultados de estudios convencionales de carcinogenicidad de 2 años en ratones y ratas, se considera que la vortioxetina no supone un riesgo de carcinogenicidad en humanos.

La vortioxetina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la conducta de apareamiento, los órganos reproductivos o la morfología y motilidad del esperma en ratas. La vortioxetina no fue teratogénica en ratas o conejos, aunque se observó toxicidad reproductiva en términos de efectos sobre el peso fetal y retraso en la osificación en exposiciones de más de 10 veces la exposición humana a la dosis terapéutica máxima de 20 mg/día. Se observaron efectos similares en el conejo en exposición subterapéutica.

En un estudio prenatal y posnatal en ratas, la vortioxetina se asoció a un aumento de la mortalidad de las crías, una menor ganancia de peso corporal y un retraso en el desarrollo de las crías a dosis que no provocaron toxicidad materna y con exposiciones asociadas parecidas a las alcanzadas en humanos tras la administración de 20 mg/día de vortioxetina (ver sección Fertilidad, Embarazo y Lactancia).

Las sustancias relacionadas con la vortioxetina se distribuyeron en la leche de las ratas en período de lactancia (ver sección Fertilidad, Embarazo y Lactancia).

En estudios de toxicidad juvenil en ratas, todos los hallazgos relacionados con el tratamiento con vortioxetina fueron coherentes con los obtenidos en animales adultos.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

La dosis inicial y recomendada de BRINTELLIX® es de 10 mg de vortioxetina una vez al día en adultos menores de 65 años.

Según la respuesta individual del paciente, la dosis se puede incrementar hasta un máximo de 20 mg de vortioxetina una vez al día o reducir hasta un mínimo de 5 mg de vortioxetina una vez al día.

Después de la resolución de los síntomas depresivos, se recomienda continuar el tratamiento durante al menos 6 meses para consolidar la respuesta antidepresiva.

Interrupción del tratamiento:

Los pacientes tratados con BRINTELLIX® pueden interrumpir el medicamento de forma repentina sin necesidad de reducir gradualmente la dosis (ver sección Propiedades Farmacodinámicas).

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada:

La dosis eficaz más baja de 5 mg de vortioxetina una vez al día debería siempre usarse como dosis de inicio en pacientes de ≥ 65 años. Se recomienda precaución cuando se trata pacientes de ≥ 65 años con dosis superiores a 10 mg de vortioxetina una vez al día, para las cuales los datos son limitados (ver secciones Propiedades Farmacodinámicas y Propiedades Farmacocinéticas).

No es necesario considerar un ajuste de la dosis basándose únicamente en la edad del paciente (ver secciones Propiedades Farmacodinámicas y Propiedades Farmacocinéticas).

Inhibidores del citocromo P450:

Según la respuesta individual del paciente, se puede considerar una dosis más baja de vortioxetina si se añade un inhibidor potente de la CYP2D6 (por ejemplo, bupropión, quinidina, fluoxetina, paroxetina) al tratamiento con BRINTELLIX® (ver sección Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción).

Inductores del citocromo P450:

Según la respuesta individual del paciente, se puede considerar un ajuste de la dosis de vortioxetina si se añade un inductor del citocromo P450 de amplio espectro (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína) al tratamiento con BRINTELLIX® (ver sección Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción).

Población pediátrica:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de BRINTELLIX® en niños de 7 a 11 años. No se dispone de datos (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso). BRINTELLIX® no se debe utilizar en adolescentes de 12 a 17 años con trastorno depresivo mayor (TDM) porque no se ha demostrado su eficacia (ver sección Acción terapéutica). La seguridad de BRINTELLIX® en adolescentes de 12 a 17 años se describe en las secciones Advertencias y Precauciones Especiales de Uso, Reacciones Adversas y Acción Terapéutica.

Forma de administración:

BRINTELLIX® se administra por vía oral.

Los comprimidos recubiertos se pueden administrar junto con o sin alimentos.

SOBREDOSIS:

En estudios clínicos, la ingestión de vortioxetina en el margen de dosis de 40 a 75 mg ha provocado un empeoramiento de las siguientes reacciones adversas: náuseas, mareo postural, diarrea, molestia abdominal, prurito generalizado, somnolencia y rubefacción.

La experiencia posterior a la comercialización se refiere principalmente a sobredosis de vortioxetina de hasta 80 mg. En la mayoría de los casos, no se reportaron síntomas o síntomas leves. Los síntomas reportados con mayor frecuencia fueron náuseas y vómitos.

Existe una experiencia limitada con sobredosis de vortioxetina por encima de 80 mg. Después de dosis dos veces mayores que el rango de dosis terapéutica, se reportaron eventos de convulsiones y síndrome serotoninérgico.

En caso de sobredosis se deben tratar los síntomas clínicos y someter a una monitorización adecuada. Se recomienda seguimiento médico en un entorno especializado.

PRESENTACIONES:

BRINTELLIX® 5 mg – 10 mg – 15 mg – 20 mg se presenta en envases conteniendo 14 y 28 comprimidos recubiertos (no todas las presentaciones podrían ser comercializadas).

Elaborado por:

H. Lundbeck A/S,

Ottiliavej 9, 2500 Valby Dinamarca.

Para:

LUNDBECK AMERICA CENTRAL, S. A.

Punta Pacifica - Torres de las Americas, Torre B Piso 6°, Ciudad de Panamá, República de Panamá

Importado y distribuido en:

Ecuador por:

QUIFATEX, S. A.

Rep. Dominicana por:

EMPRESAS J. GASSO GASSO, C. por A.

REFERENCIAS:

- Notificación EMA/CHMP/ 499500 /2021 de la Dirección de Procedimientos y Comités de Apoyo de la Dirección

- Informe de evaluación del PSUR por el Comité de evaluación de riesgos de farmacovigilancia (PRAC). EMA/PRAC/257435/2020 Corr2 3 4

- Justificación para la actualización del Información para el Paciente et Información Para Prescribir de Brintellix

- Información del producto Brintellix aprobado por la UE

- American Psychiatric Association (APA). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth Ed., Text Revision (DSM-IV-TR). Washington DC: American Psychiatric Association; 2000.

- American Psychiatric Association (APA). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fifth Ed. (DSM-5). Washington DC: American Psychiatric Association; 2013.

- World Medical Association (WMA). Declaration of Helsinki: Ethical principles for medical research involving human subjects. [Internet] wma.net/policies-post/wma-declaration-of- helsinkiethical-principles-for-medical-research-involving-human-subjects/

- National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Depression in children and young people. Quality standard [QS48]. September 2013.

- United States Food and Drug Administration (US FDA). Guidance for Industry: Guidelines for the clinical evaluation of antidepressant drugs. February 1997.

- European Medicines Agency (EMA). Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression. EMA/CHMP/185423/2010 Rev. 2. May 2013.

- ICH. ICH Harmonised Guideline E6(R2): Integrated addendum to ICH E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice ICH. November 2016.

- ICH. ICH Harmonised Tripartite Guideline E9: Statistical Principles for Clinical Trials. February 1998.

- ICH. ICH Harmonised Tripartite Guideline E3: Structure and content of clinical study reports. November 1995.

- Atkinson SD, Prakash A, Zhang Q, Pangallo PA, Bangs ME, Emslie GJ, et al. A double-blind efficacy and safety study of duloxetine flexible dosing in children and adolescents with major depressive disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2014; 24(4): 180-189.

- Emslie G, Prakash A, Zhang Q, Pangallo BA, Bangs ME, March JS. A double-blind, efficacy and safety study of duloxetine fixed doses in children and adolescents with major depressive disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2014; 24(4): 170-179.

- Poznanski EO, Cook SC, Carroll BJ. A depression rating scale for children. Pediatrics. 1979; 64(4): 442-450.

- Guy W, editor. Clinical Global Impressions. In: Guy W, editor. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Revised ed. Rockville, MD: National Institute of Mental Health. 1976; 217- 222.

- Lilly USA, LLC. Prescribing information: Prozac (fluoxetine). March 2017.

- Wockhardt UK Ltd. Summary of Product Characteristics (SmPc): Fluoxetine (fluoxetine hydrochloride). May 2017.

- Kaufman J, Birmaher B, Brent D, Rao U, Flynn C, Moreci P, et al. Schedule for affective disorders and schizophrenia for school-age children-present and lifetime version (K-SADS-PL): initial reliability and validity data. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1997; 36(7): 980-988.

- Jain S, Carmody T, Trivedi MH, Hughes C, Bernstein I, Morris DW, et al. A psychometric evaluation of the CDRS and MADRS in assessing depressive symptoms in children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007 September; 46(9): 1204-1212.

- Mayes TL, Bernstein IH, Haley CL, Kennard BD, Emslie GJ. Psychometric properties of the Children’s Depression Rating Scale–Revised in adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2010; 20(6): 513-516.

- Birmaher B, Brent D; AACAP Work Group on Quality Issues, Bernet W, Bukstein O, Walter H, et al. Practice parameter for the assessment and treatment of children and adolescents with depressive disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007; 46(11): 1503-1526.

- Fergusson DM, Woodward LJ. Mental health, educational and social role outcomes of adolescents with depression. Arch Gen Psychiatry. 2002; 59(3): 225-231.

- Perou R, Bitsko RH, Blumberg SJ, Pastor P, Ghandour RM, Gfroerer JC, et al. Mental health surveillance among children – United States, 2005-2011. MMWR Suppl. 2013; 62(2): 1-35.

- Avenevoli S, Swendsen J, He JP, Burstein M, Merikangas KR. Major depression in the national comorbidity survey-adolescent supplement: prevalence, correlates, and treatment. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2015; 54(1): 37-44.

- Vitiello B, Rohde P, Silva S, Wells K, Casat C, Waslick B, et al. Functioning and quality of life in the treatment for adolescents with depression study (TADS). J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006; 45(12): 1419-1426.

- Shaffer D, Gould MS, Brasic J, Ambrosini P, Fisher P, Bird H, et al. A children’s global assessment scale (CGAS). Arch Gen Psychiatry. 1983; 40(11): 1228-1231.

- Youngstrom EA, Frazier TW, Demeter C, Calabrese JR, Findling RL. Developing a 10-item mania scale from the Parent General Behavior Inventory for children and adolescents. J Clin Psychiatry. 2008; 69(5): 831-839.

- Endicott J, Nee J, Yang R, Wohlberg C. Pediatric Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire (PQ-LES-Q): reliability and validity. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006; 45(4): 401-407.

- Wagner S, Müller C, Helmreich I, Huss M, Tadic A. A meta-analysis of cognitive functions in children and adolescents with major depressive disorder. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2015; 24(1): 5-19.

- Benedict RH, DeLuca J, Phillips G, LaRocca N, Hudson LD, Rudick R, et al. Validity of the Symbol Digit Modalities Test as a cognition performance outcome measure for multiple sclerosis. Mult Scler. 2017; 23(5): 721-733.

- Posner K, Brown GK, Stanley B, Brent DA, Yershova KV, Oquendo MA, et al. The Columbia-Suicide Severity Rating Scale: initial validity and internal consistency findings from three multisite studies with adolescents and adults. Am J Psychiatry. 2011; 168(12): 1266-1277.

- Lépine JP, Briley M. The increasing burden of depression. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011; 7(Suppl 1): 3-7.

- Olfson M, Marcus SC, Shaffer D. Antidepressant drug therapy and suicide in severely depressed children and adults. A case-control study. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63(8): 865-872.

- European Medicines Agency (EMEA). Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Assessment of the paediatric needs – psychiatry. EMEA/288917/2007. July 2007.

- Emslie GJ, Heiligenstein JH, Wagner KD, Hoog SL, Ernest DE, Brown E, et al. Fluoxetine for acute treatment of depression in children and adolescents: a placebo-controlled, randomized clinical trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002; 41(10): 1205-1215.

- Allergan USA, Inc. Prescribing information: Lexapro (escitalopram). January 2019.

- Atkinson S, Lubaczewski S, Ramaker S, England RD, Wajsbrot DB, Abbas R, et al. Desvenlafaxine versus placebo in the treatment of children and adolescents with major depressive disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2018; 28(1): 55-65.

- Durgam S, Chen C, Migliore R, Prakash C, Edwards J, Findling RL. A Phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled study of Vilazodone in adolescents with major depressive disorder. Paediatr Drugs. 2018; 20(4): 353-363.

- Emslie GJ, Findling RL, Yeung PP, Kunz NR, Li Y. Venlafaxine ER for the treatment of pediatric subjects with depression: results of two placebo-controlled trials. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007; 46(4): 479-488.

- Emslie GJ, Prakash A, Zhang Q, Pangallo BA, Bangs ME, March JS. A double-blind efficacy and safety study of duloxetine fixed doses in children and adolescents with major depressive disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2014; 24(4): 170-179.

- World Health Organization (WHO). Health for the World’s Adolescents. 2014.

- PRAC recommendations on signals EMA/PRAC/513083/2020 dated on 26 October 2020

Este documento fue revisado por última vez en octubre de 2021