COMPOSICIÓN: Cada mL de la SOLUCIÓN Inyectable contiene 6 mg de Busulfán.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Busulfán 6 mg/mL seguido de ciclofosfamida (BUCY2) está indicado como tratamiento de acondicionamiento antes del trasplante convencional de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH), en pacientes adultos cuando la combinación se considera la mejor opción disponible.

Busulfán seguido de ciclofosfamida (BUCY4) o melfalán (BUMEL) está indicado como tratamiento de acondicionamiento antes del trasplante convencional de células progenitoras hematopoyéticas en pacientes pediátricos.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: El Busulfán es un agente alquilante bifuncional en el que dos grupos lábil metanosulfonato están unidos a extremos opuestos de una cadena alquílica de cuatro carbonos. En medios acuosos, el Busulfán se hidroliza para liberar los grupos metanosulfonato. Esto produce iones carbonio reactivos que pueden alquilar el ADN. Se cree que el daño del ADN es responsable de gran parte de la citotoxicidad de Busulfán.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Distribución: El Busulfán alcanza concentraciones en el líquido cefalorraquídeo aproximadamente iguales a las del plasma. La unión irreversible a los elementos plasmáticos, principalmente la albúmina, se ha estimado en 32.4 ± 2,2%, lo cual es consistente con las propiedades electrofílicas reactivas de Busulfán.

Metabolismo: El Busulfán se metaboliza predominantemente por conjugación con glutatión, tanto espontáneamente como por catálisis de glutatión S-transferasa (GST). Este conjugado experimenta un metabolismo oxidativo más extenso en el hígado.

Excreción: Tras la administración de Busulfán etiquetado C en humanos, aproximadamente el 30% de la radiactividad se excretó en la orina durante 48 horas; se recuperaron cantidades insignificantes en las heces. La recuperación incompleta de la radiactividad puede deberse a la formación de metabolitos de larga duración o debido a la alquilación inespecífica de macromoléculas.

CONTRAINDICACIONES: Este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes como dimetilacetamida (DMA), polietilenglicol 400.

Embarazo: El TCPH está contraindicado en mujeres embarazadas; por lo tanto, Busulfán 6 mg/mL está contraindicado durante el embarazo. Los estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción (letalidad embrionaria y fetal y malformaciones). Existen pocos datos o ninguno sobre la utilización de este medicamento o DMA en mujeres embarazadas. Unos pocos casos de anomalías congénitas se han reportado con dosis bajas de Busulfán oral, no necesariamente atribuible a la sustancia activa y en el tercer trimestre la exposición puede estar asociada con una alteración de crecimiento intrauterino retardado.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Hematológicas: A la dosis recomendada de Busulfán 6 mg/mL, la mielosupresión profunda es universal y puede manifestarse como neutropenia, trombocitopenia, anemia o una combinación de estas. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de infección y sangrado local o sistémico. Su estado hematológico debe ser evaluado con frecuencia.

Pruebas de laboratorio: Los pacientes que reciben Busulfán 6 mg/mL deben ser controlados diariamente con un conteo sanguíneo completo, incluyendo recuento diferencial y recuento cuantitativo de plaquetas hasta que el injerto se haya demostrado. Para detectar la hepatotoxicidad, que puede anunciar el inicio de enfermedad hepática veno-oclusiva, transaminasas séricas, fosfatasa alcalina y bilirrubina deben ser evaluadas diariamente a través del BMT día +28.

Busulfán 6 mg/mL debe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en trasplante de células madre hematopoyéticas. El manejo adecuado de las complicaciones derivadas de su administración solo es posible cuando un diagnóstico y un tratamiento adecuados están fácilmente disponibles.

Las siguientes advertencias se refieren a diferentes efectos fisiológicos de Busulfán 6 mg/mL en la creación del trasplante alogénico:

Hematológicas: La más frecuente consecuencia grave del tratamiento con Busulfán a la dosis y la programación recomendadas es mielosupresión profunda, que ocurre en todos los pacientes. Se puede desarrollar granulocitopenia severa, trombocitopenia, anemia o cualquier combinación de estas.

Deben ser monitorizados los frecuentes conteos sanguíneos completos, incluyendo las diferencias de glóbulos blancos, plaquetas y cuantitativos durante el tratamiento y hasta que la recuperación se logre. Los recuentos de neutrófilos absolutos cayeron por debajo de 0,5 x 109/L en una mediana de 4 días post-trasplante en el 100% de los pacientes tratados en el estudio clínico de Busulfán. El nivel absoluto de neutrófilos fue recuperado a un promedio de 13 días hábiles siguientes al trasplante alogénico cuando G-CSF profiláctico se utilizó en la mayoría de los pacientes. Se produjo trombocitopenia (<25.000/mm3 o necesidad de transfusión de plaquetas) en un promedio de 5 o 6 días en el 98% de los pacientes. Se produjo anemia (hemoglobina <8,0 g/dl) en el 69% de los pacientes. Se debe implementar terapia de soporte con antibióticos, plaquetas y glóbulos cuando sea médicamente indicado.

Neurológicas: Se han reportado convulsiones en pacientes que reciben altas dosis orales de Busulfán en dosis que producían niveles de medicamento en plasma similares a los obtenidos tras la dosis recomendada de Busulfán 6 mg/mL. Pese al tratamiento profiláctico con fenitoína, una convulsión (1/42 pacientes) se informó durante un ensayo clínico de trasplante autólogo de Busulfán. Este episodio se produjo durante la parte con ciclofosfamida del régimen de acondicionamiento, 36 horas después de la última dosis de Busulfán. El tratamiento profiláctico anti-convulsivo debe ser iniciado antes del tratamiento con Busulfán 6 mg/mL. Se deberá tener precaución cuando se administre la dosis recomendada de Busulfán 6 mg/mL a pacientes con un historial de desorden convulsivo o trauma de cabeza o a quienes están recibiendo otro medicamento potencialmente epileptogénico.

Hepáticos: La literatura actual sugiere que el área alta de Busulfán en la concentración plasmática versus valores curva de tiempo (AUC) (>1.500 µM*min) puede estar asociada con un mayor riesgo de desarrollar enfermedad veno-oclusiva hepática (HVOD). Los pacientes que han recibido radioterapia previa, mayor o igual a tres ciclos de quimioterapia, o a realizar un trasplante de células progenitoras pueden tener un mayor riesgo de desarrollar HVOD con la dosis recomendada y el régimen de Busulfán 6 mg/mL. Basado en el examen clínico y hallazgos de laboratorio, la enfermedad veno-oclusiva hepática se diagnosticó en un 8% (5/61) de los pacientes tratados con Busulfán en el entorno del trasplante alogénico, fue fatal en 2/5 casos (40%) y ha producido una mortalidad general de HVOD en toda la población de estudio de 2/61 (3%). Se encontró que tres de los cinco pacientes diagnosticados con HVOD retrospectivamente cumplían con los criterios de Jones. La incidencia de HVOD reportada en la literatura de los ensayos aleatorios controlados fue de 7.7% a 12%.

Cardíacas: El taponamiento cardíaco se ha reportado en pacientes pediátricos con talasemia (8/400 o 2% en una serie) que recibieron altas dosis de Busulfán y ciclofosfamida oral como el régimen preparatorio de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. Seis de los ocho niños murieron y otros dos fueron salvados por rápida pericardiocentesis. Se ha presentado dolor abdominal y vómito precedido de taponamiento en la mayoría de los pacientes. Ninguno de los pacientes tratados con Busulfán en inyección en ensayos clínicos experimentó taponamiento cardíaco.

Pulmonar: La displasia broncopulmonar con fibrosis pulmonar es una enfermedad rara pero grave complicación después de la terapia crónica con Busulfán. La edad media de aparición de los síntomas es de 4 años después de la terapia (rango 4 meses a 10 años).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: El TCPH está contraindicado en mujeres embarazadas; por lo tanto, Busulfán 6 mg/mL está contraindicado durante el embarazo. Los estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción (letalidad embrionaria y fetal y malformaciones). Existen pocos datos o ninguno sobre la utilización de este medicamento o DMA en mujeres embarazadas. Unos pocos casos de anomalías congénitas se han reportado con dosis bajas de Busulfán oral, no necesariamente atribuible a la sustancia activa y en el tercer trimestre la exposición puede estar asociada con una alteración de crecimiento intrauterino retardado.

Lactancia: No se sabe si este fármaco se excreta en la leche materna. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche materna y debido a la posibilidad de tumorigenicidad demostrada para Busulfán, en estudios humanos y animales, debe tomarse la decisión de suspender la lactancia o discontinuar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Fertilidad: El Busulfán puede provocar infertilidad. Por tanto, se debe advertir a los varones tratados con Busulfán que no intenten concebir durante el tratamiento ni durante los 6 meses siguientes al tratamiento y se les aconsejará que consulten sobre la crioconservación de esperma antes del tratamiento, ya que cabe la posibilidad de que el tratamiento produzca infertilidad irreversible. En pacientes premenopáusicas puede aparecer de forma frecuente supresión ovárica y amenorrea con síntomas propios de la menopausia. El tratamiento con Busulfán en niñas que no habían llegado a la pubertad impidió que esta apareciera debido a que se produjo insuficiencia ovárica. En algunos hombres tratados, se han notificado casos de impotencia, esterilidad, azoospermia y atrofia testicular. El disolvente dimetilacetamida (DMA) también puede dañar la fertilidad. La DMA disminuye la fertilidad en roedores machos y hembras.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Se debe advertir a los pacientes que pueden presentar insomnio, dolor de cabeza y vértigo mientras reciben Busulfán 6 mg/mL. En caso de experimentar estas reacciones adversas, no se debe conducir ni utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: Rinitis, faringitis, infección viral, reactivación de CMV, reactivación de VEB, infección bacteriana, infección invasiva por hongos; infección pulmonar; neutrocitopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutrocitopenia febril; reacción alérgica; anorexia, hiperglucemia, hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipoalbuminemia, trastorno electrolítico; ansiedad, depresión, insomnio; dolor de cabeza, vértigo; taquicardia; HTA, hipotensión, vasodilatación, trombosis; disnea, epistaxis, tos, hipo; náuseas, estomatitis, vómitos, anorexia, diarrea, estreñimiento, dispepsia, molestias anales; hepatomegalia, ictericia, enfermedad veno-oclusiva hepática; exantema, prurito, alopecia; dolor de espalda, mialgia, artralgia; disuria, oliguria, cistitis hemorrágica; astenia, escalofríos, fiebre, dolor torácico, edema, edema general, dolor, dolor o inflamación en el punto de inyección, mucositis; aumento de las transaminasas, aumento de la bilirrubina, aumento de la GGT, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de peso, sonido anormal al respirar, creatinina elevada; hipoplasia dental.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Itraconazol: El Itraconazol disminuye la depuración de Busulfán hasta en un 25% y puede producir un AUC > 1500 µM * min en algunos pacientes.

Fluconazol: El fluconazol y los antieméticos 5-HT3 ondansetrón y granisetrón se han utilizado con Busulfán.

Fenitoína: La fenitoína aumenta la depuración de Busulfán en un 15% o más, posiblemente debido a la inducción de glutatión-S-transferasa. Dado que la farmacocinética de Busulfán se estudió en pacientes tratados con fenitoína, la depuración de Busulfán en la dosis recomendada puede ser menor y la exposición (AUC) mayor en los pacientes no tratados con fenitoína.

Acetaminofén: Debido a que el Busulfán se elimina del cuerpo a través de la conjugación con glutatión, el uso de acetaminofén antes de (<72 horas) o concurrente con Busulfán puede resultar en una depuración reducida de Busulfán, esto basado en la conocida propiedad del acetaminofén para disminuir los niveles de glutatión en sangre y tejidos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Esta información es presentada a modo orientativo, la dosificación in situ queda a criterio médico según las condiciones clínicas y estado del paciente: No iniciar con ciclofosfamida o melfalán hasta 24 horas después de la administración de la 16ª dosis de Busulfán.

Se administra por infusión I.V. lenta (2 horas) a través de un catéter venoso central, 4 días consecutivos, hasta un total de 16 dosis, seguido de ciclofosfamida o melfalán, antes del trasplante convencional.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay antídoto conocido para el Busulfán. En ausencia de trasplante de progenitores hematopoyéticos, la dosis recomendada para Busulfán constituiría una sobredosis del fármaco. El principal efecto tóxico es la profunda hipoplasia/aplasia de la médula ósea y pancitopenia, pero el sistema nervioso central, el hígado, los pulmones y el tracto gastrointestinal pueden verse afectados también. El estado hematológico debe ser monitoreado de cerca y medidas de apoyo vigorosas deben ser instituidas como es médicamente indicado.

Existe un informe indicando que el Busulfán es dializable, por lo que se debe considerar la diálisis en caso de sobredosis. El Busulfán se metaboliza por conjugación con glutatión, por lo que se puede considerar la administración de glutatión.

DESCRIPCIÓN:

El Busulfán es un medicamento que se emplea para el tratamiento de algunos tipos de cáncer, pertenece al grupo farmacológico de agentes antineoplásicos alquilantes. Su principal indicación es el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, también se utiliza para tratar la policitemia vera y asociado a otros medicamentos en la preparación del paciente para un trasplante de médula ósea.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase: Vial de vidrio transparente de 10 mL. Caja con vial por 10 mL.

Registro de producto No.:

Panamá: Medicamento huérfano.

Costa Rica: Medicamento huérfano.

República Dominicana: Medicamento huérfano.

Honduras: Medicamento huérfano.

El Salvador: Medicamento huérfano

Nicaragua: Medicamento huérfano.

Código ATC: L01AB01

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacénese protegido de la luz en su envase y empaque original a temperatura de 2 a 8°C.

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