COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Ingrediente activo: Doxazosina.

Las TABLETAS contienen mesilato de doxazosina equivalente a 2 y 4 mg de doxazosina.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Hipertensión: La doxazosina está indicada para el tratamiento de la hipertensión y puede usarse como el agente inicial para controlar la presión sanguínea en la mayoría de los pacientes. En pacientes que no están controlados adecuadamente con un solo agente antihipertensivo, la doxazosina puede usarse en combinación con otro agente tal como un diurético tiazídico, un beta-bloqueador, un calcio antagonista o un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina.

Hiperplasia prostática benigna: La doxazosina está indicada para el tratamiento de síntomas clínicos en la Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) y para el flujo urinario reducido asociado con la HPB. La doxazosina puede usarse en pacientes con HPB que son hipertensos o normotensos. Aunque los cambios en la presión sanguínea de los pacientes normotensos con HPB son clínicamente insignificantes, los pacientes con hipertensión e HPB han sido tratados efectivamente para ambas condiciones con la terapia de doxazosina.

PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS:

Condiciones de almacenamiento: Almacenar a una temperatura inferior a 30 °C.

Estructura y nombre químico del principio activo: 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl)piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxyquinazoline.

Documento de producto referencia No.: 154

Fecha: 18 de noviembre, 2008

Reemplaza: 25 de abril, 2006

PFIZER

® Marca registrada

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Hipertensión: La administración de doxazosina a pacientes hipertensos provoca una reducción clínicamente significativa en la presión sanguínea como resultado de una reducción en la resistencia vascular sistémica. Se cree que dicho efecto resulta del bloqueo selectivo de los adrenoreceptores alfa-1 localizados en la vasculatura. Con la dosificación de una vez al día, hay reducciones clínicamente significativas en la presión sanguínea durante el transcurso del día y a las 24 horas después de la dosis. Una reducción gradual de la presión sanguínea ocurre con reducciones máximas que normalmente ocurren a las 2-6 horas después de la dosificación. En pacientes con hipertensión, las reducciones de las presiones sanguíneas durante el tratamiento con doxazosina fueron similares en la posición supina y de pie.

A diferencia de los agentes bloqueadores no-selectivos de los adrenoreceptores alfa, no se ha observado tolerancia en la terapia a largo plazo con doxazosina. Las elevaciones de la actividad de la renina plasmática y la taquicardia no se vieron con frecuencia en la terapia sostenida.

La doxazosina produce efectos favorables en los lípidos sanguíneos, con un aumento significativo en la relación HDL/colesterol total y reducciones significativas en los triglicéridos totales y colesterol total. Por lo tanto confiere una ventaja por encima de los diuréticos y agentes bloqueadores de los adrenoreceptores beta, que afectan de forma adversa a estos parámetros. Con base en la asociación establecida de hipertensión y lípidos sanguíneos con enfermedad coronaria, los efectos favorables de la terapia con doxazosina en la presión sanguínea y lípidos indican una reducción en el riesgo de desarrollar enfermedad coronaria.

Se ha demostrado que el tratamiento con doxazosina resulta en regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, inhibición de la agregación plaquetaria, y una capacidad activadora incrementada del plasminógeno del tejido. Adicionalmente, la doxazosina mejora a sensibilidad a la insulina en pacientes que tienen deterioro.

Se ha demostrado que la doxazosina está libre de efectos adversos metabólicos y es adecuado para usarse en pacientes con asma, diabetes, disfunción ventricular izquierda y gota.

Un estudio in vitro ha demostrado que las propiedades antioxidantes de los hidroxi metabolitos 6’- y 7’- de doxazosina en concentraciones de 5 micromolar.

En un estudio clínico controlado en pacientes hipertensos, el tratamiento con doxazosina se asoció con la mejoría de la disfunción eréctil. Además, los pacientes que recibieron doxazosina reportaron menos casos nuevos de disfunción eréctil que aquellos que recibieron otros agentes antihipertensivos.

Hiperplasia prostática benigna: La administración de doxazosina a pacientes con HPB sintomática resulta en una mejoría significativa en la urodinámica y los síntomas. Se cree que el efecto en la HPB resulta de un bloqueo selectivo de los adrenoreceptores alfa localizados en el estroma muscular y cápsula de la próstata y en el cuello de la vejiga.

Se ha demostrado que la doxazosina es un bloqueador efectivo del sub-tipo 1A del adrenoreceptor-1-alfa, que asciende a más del 70% de los sub-tipos en la próstata. Esto justifica la acción en los pacientes con HPB.

La doxazosina ha demostrado una eficacia sostenida y seguridad en el tratamiento a largo plazo de la HPB (es decir, hasta 48 meses).

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: Después de la administración oral de las dosis terapéuticas, la doxazosina se absorbe bien con niveles pico en sangre que ocurren aproximadamente a las 2 horas.

Biotransformación/eliminación: La eliminación del plasma es bifásica, siendo la vida media de eliminación terminal de 22 horas. Esto da la base para la dosificación de una vez al día. La doxazosina se metaboliza extensivamente con <5% excretado como fármaco inalterado.

Los estudios farmacocinéticos en pacientes con deterioro renal no han demostrado alteraciones significativas comparadas con las de los pacientes con función renal normal.

Sólo hay datos limitados en pacientes con deterioro hepático y acerca de los efectos de fármacos que se sabe que tienen influencia en el metabolismo hepático (p. ej., cimetidina). En un estudio clínico en 12 sujetos con deterioro hepático moderado, la administración de una dosis única de doxazosina resultó en un aumento de la AUC del 43% y una disminución en la depuración oral aparente del 40%. Como con cualquier fármaco metabolizado totalmente en el hígado, el uso de doxazosina en pacientes con función hepática alterada debe emprenderse con precaución (ver Advertencias especiales y precauciones de uso).

Aproximadamente el 98% de la doxazosina está unida a las proteínas del plasma.

La doxazosina se metaboliza principalmente mediante la O-desmetilación e hidroxilación.

CONTRAINDICACIONES: La doxazosina está contraindicada en pacientes con una hipersensibilidad conocida a quinazolinas, doxazosina o a cualquier otro ingrediente inerte.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO:

Para hipotensión postural/síncope: Como con todos los alfa-bloqueadores, un porcentaje muy pequeño de pacientes han experimentado hipotensión postural manifestada por mareo y debilidad, o rara vez pérdida de la conciencia (síncope), sobre todo al inicio de la terapia (ver Posología y método de administración). Cuando se instaura la terapia con un alfa-bloqueador efectivo, el paciente debe ser asesorado acerca de como evitar los síntomas resultantes de la hipotensión postural y que medidas tomar si se desarrolla. El paciente debe ser advertido de evitar situaciones en donde podrían resultar lesiones si ocurre mareo o debilidad durante el inicio de la terapia con doxazosina.

Uso con inhibidores PDE-5: La administración concomitante de doxazosina con un inhibidor PDE-5 debe usarse con precaución ya que podría conducir a hipotensión sintomática en algunos pacientes.

Función hepática deteriorada: Como con cualquier fármaco metabolizado totalmente por el hígado, la doxazosina debe administrarse con precaución a pacientes con evidencia de función hepática deteriorada (ver Propiedades farmacocinéticas).

Síndrome de iris flácido intraoperatorio: El Síndrome de Iris Flácido Intraoperatorio (el SIFI, es una variante del síndrome de la pupila pequeña) se ha observado durante la cirugía de catarata en algunos pacientes o en los que previamente han recibido tratamiento con alfa_1 bloqueadores. Como el SIFI puede conducir a un incremento en las complicaciones de procedimientos durante la operación, el cirujano oftalmólogo debe estar enterado, con anticipación a la cirugía, respecto al uso actual o previo de alfa bloqueadores.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Aunque no se observaron efectos teratogénicos en las pruebas en animales con doxazosina, se observó una supervivencia fetal reducida en animales a dosis demasiado altas. Estas dosis fueron aproximadamente 300 veces la dosis máxima recomendada en humanos. Los estudios en animales han demostrado que la doxazosina se acumula en la leche materna.

Como no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas o amamantando, la seguridad de la doxazosina durante el embarazo y la lactancia no se ha establecido. Por consiguiente, durante el embarazo y la lactancia, la doxazosina debe usarse cuando a juicio del médico; el beneficio potencial sobrepase al riesgo potencial.

EFECTOS INDESEABLES:

Hipertensión: En estudios clínicos controlados, las reacciones más comunes asociadas con doxazosina fueron de un tipo postural (rara vez asociadas con síncope) o no-específicas e incluyeron:

Trastornos del oído y del laberinto: Vértigo.

Trastornos gastrointestinales: Náusea.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de la administración: Astenia, edema, cansancio, malestar.

Trastornos del sistema nervioso: Mareo, dolor de cabeza, mareo postural, somnolencia y síncope.

Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales: Rinitis.

Hiperplasia prostática benigna: La experiencia en los estudios clínicos controlados en la HPB indica un perfil de eventos adversos similar al observado en la hipertensión.

En la experiencia post-comercialización, se han reportado los siguientes eventos adversos adicionales:

Trastornos sanguíneos y linfáticos: Leucopenia, trombocitopenia.

Trastornos del oído y del laberinto: Tinitus.

Trastornos oculares: Visión borrosa, IFIS (Síndrome de Iris Flácido Intraoperatorio) (ver Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, boca seca, vómito.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de la administración: Dolor.

Trastornos hepatobiliares: Colestasis, hepatitis, ictericia.

Trastornos del sistema inmune: Reacción alérgica.

Investigaciones: Pruebas de función hepática anormales, aumento de peso.

Metabolismo y nutrición: Anorexia.

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: Artralgia, dolor en la espalda, calambres musculares, debilidad muscular, mialgia.

Trastornos del sistema nervioso: Hipoestesia, parestesia, temblor.

Trastornos psiquiátricos: Agitación, ansiedad, depresión, insomnio, nerviosismo.

Trastornos renales y urinarios: Disuria, hematuria, trastorno de la micción, frecuencia de la micción, nicturia, poliuria, incontinencia urinaria.

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas: Ginecomastia, impotencia, priapismo, eyaculación retrógrada.

Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales: Broncoespasmo agravado, tos, disnea, epistaxis.

Trastornos cutáneos y subcutáneos: Alopecia, prurito, púrpura, rash cutáneo, urticaria.

Trastornos vasculares: Bochornos, hipotensión, hipotensión postural.

Los siguientes eventos adversos adicionales se han reportado en la experiencia de comercialización entre pacientes tratados por hipertensión pero estos, en general, no son distinguibles de los síntomas que podrían haber ocurrido en ausencia de exposición a doxazosina: Bradicardia, taquicardia, palpitación, dolor en el pecho, angina de pecho, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular, y arritmia cardiaca.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y USAR MÁQUINAS: La capacidad de comprometerse en actividades tales como operar maquinaria u operar vehículos motorizados puede deteriorarse, sobre todo cuando se inicia la terapia con doxazosina.

INTERACCIÓN CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Uso con inhibidores PDE-5: (Ver Advertencias especiales y precauciones de uso, Uso con inhibidores PDE-5).

Otros: La mayor parte (98%) de la doxazosina en plasma se encuentra unida a las proteínas. Los datos in vitro en el plasma humano indican que la doxazosina no tiene efecto en la unión a proteínas de la digoxina, warfarina, fenitoína o indometacina. La doxazosina se ha administrado sin ninguna interacción medicamentosa adversa en la experiencia clínica con diuréticos tiazídicos, furosemida, beta-bloqueadores, antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos, fármacos hipoglicemiantes orales, agentes uricosúricos o anticoagulantes.

En un estudio abierto, aleatorizado, controlado con placebo en 22 voluntarios masculinos sanos, la administración de una sola dosis de 1 mg de doxazosina en el día 1 de un régimen de cuatro días de cimetidina oral (400 mg dos veces al día) resultó en un aumento del 10% en el AUC promedio de doxazosina, y en ningún cambio estadísticamente significativo en la Cmáx promedio y una vida media promedio de doxazosina. El aumento del 10% en el AUC promedio para doxazosina con cimetidina está dentro de la variación Inter.-sujeto (27%) del AUC promedio para doxazosina con placebo.

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA:

Carcinogénesis: La administración crónica en la dieta (hasta por 24 meses) de doxazosina a las dosis máximas toleradas de 40 mg/kg/día en ratas y 120 mg/kg/día en ratones no reveló evidencia de potencial carcinogénico. Las dosis más altas evaluadas en estudios en ratas y ratones se asocian con AUCs (una medida de exposición sistémica) que son 8 veces y 4 veces, respectivamente, el AUC en humanos a una dosis de 16 mg/día.

Mutagénesis: Los estudios de mutagenicidad no revelaron efectos relacionados con el fármaco o metabolitos a cualquiera de los niveles cromosómicos o sub-cromosómicos.

Deterioro de la fertilidad: Los estudios en ratas demostraron una fertilidad reducida en machos tratados con doxazosina a dosis orales de 20 (pero no 5 o 10) mg/kg/día, cerca de 4 veces las exposiciones AUC obtenidas con una dosis en humanos de 12 mg/día. Este efecto fue reversible en un plazo de dos semanas de haber retirado el fármaco. No ha habido reportes de algún efecto de la doxazosina en la fertilidad masculina en humanos.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: La doxazosina puede administrarse ya sea en la mañana o en la noche.

Hipertensión: El intervalo de dosificación completo es de 1-16 mg diarios. Se recomienda que la terapia inicie con 1 mg administrado una vez al día por una o dos semanas para minimizar el potencial de hipotensión postural y/o síncope (ver Advertencias y precauciones especiales para su uso). La dosis entonces puede aumentar a 2 mg una vez al día durante una o dos semanas adicionales. Si es necesario la dosis diaria debe entonces aumentarse gradualmente a intervalos similares a 4 mg, 8 mg y 16 mg como lo determine la respuesta del paciente para lograr la reducción deseada en la presión sanguínea. La dosis normal es de 2-4 mg una vez al día.

Hiperplasia prostática benigna: La dosis inicial recomendada de doxazosina es 1 mg administrado una vez al día para minimizar el potencial de hipotensión postural y/o síncope (Ver Advertencias y precauciones especiales para su uso). Dependiendo de la urodinámica del paciente individual y la sintomatología de la HPB, la dosis puede entonces aumentar a 2 mg y de allí en adelante a 4 mg y hasta la dosis máxima recomendada de 8 mg. El intervalo de titulación recomendado es de 1-2 semanas. La dosis normal recomendada es de 2-4 mg una vez al día.

Uso en pacientes geriátricos: Se recomienda la dosis normal para adultos.

Uso en pacientes con deterioro renal: Como los efectos farmacocinéticos de la doxazosina no cambian en pacientes con insuficiencia renal y no hay evidencia de que la doxazosina empeore la disfunción renal existente, pueden usarse las dosis normales en estos pacientes.

Uso en pacientes con deterioro hepático: Ver Advertencias y precauciones especiales para su uso.

Uso en niños: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de la doxazosina en niños.

SOBREDOSIS: Si la sobredosis conduce a la hipotensión, el paciente debe ser colocado inmediatamente en una posición supina, con la cabeza hacia abajo. Otras medidas de apoyo deben realizarse si se consideran adecuadas en casos individuales. Debido a que doxazosina está altamente unida a las proteínas, no está indicada la diálisis.