COMPOSICIÓN:

Principio activo: Clopidogrel (como besilato de clopidogrel).

Excipientes: Macrogol 6000, celulosa microcristalina, crospovidona, aceite de ricino hidrogenado, etilcelulosa, dióxido de titanio.

Forma galénica y cantidad de principio activo por unidad:

Cada COMPRIMIDO recubierto con película contiene 75 mg de clopidogrel (equivalente a 111,85 mg de besilato de clopidogrel).

INDICACIONES/POSIBILIDADES DE EMPLEO: Prevención de sucesos aterotrombóticos como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte de origen vascular en pacientes con accidente cerebrovascular reciente (desde los siete días hasta aproximadamente seis meses), infarto de miocardio reciente (desde unos pocos días hasta cinco semanas) o enfermedad arterial periférica oclusiva establecida.

En combinación con AAS en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina de pecho inestable o infarto sin onda Q).

En combinación con AAS tras la fibrinolisis en el infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST.

Clopidogrel se usa en combinación con AAS para la prevención de sucesos trombóticos tras la implantación de una endoprótesis coronaria.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración oral de 75 mg al día y las concentraciones plasmáticas pico medias de clopidogrel inalterado se alcanzan aproximadamente a los 45 minutos de la ingesta.

La tasa de absorción es al menos del 50% calculada en función de la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel.

Distribución: Clopidogrel y el metabolito circulante principal inactivo se unen principalmente de forma reversible in vitro a proteínas plasmáticas humanas (con una tasa del 98% y de 94% respectivamente). In vitro, la unión es no saturable para un amplio rango de concentraciones. Una fracción insignificante se une de forma irreversible.

Metabolismo: Clopidogrel es un profármaco que se metaboliza en el hígado. In vitro e in vivo, clopidogrel se metaboliza a través de dos rutas metabólicas principales: una mediada por esterasas que producen la hidrólisis a su derivado ácido carboxílico inactivo (85% de los metabolitos circulantes) y otra mediada por varios citocromos P450. Clopidogrel primero se metaboliza al metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La metabolización subsiguiente da lugar a la formación del metabolito activo (un tiol derivado del clopidogrel). In vitro, esta ruta metabólica está mediada por CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 y CYP 2B6.

El metabolito activo tiol que ha sido aislado in vitro, se une rápidamente y de forma irreversible a los receptores plaquetarios, inhibiendo por tanto la agregación plaquetaria.

La Cmáx y el AUC del metabolito circulante principal fueron lineales en un rango de dosis de 50 a 150 mg de clopidogrel.

Los estudios realizados in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron que el ácido carboxílico, metabolito de clopidogrel, puede inhibir la actividad enzimática del citocromo P450 2C9; no se inhibieron los citocromos 2D6, 3A4, 1A1, 2Cl9, 2E1 y 2A6. En un estudio de interacción con warfarina, un sustrato sensible a la isoenzima 2C9, clopidogrel no modificó la farmacodinamia (IIN) ni la farmacocinética de la warfarina. Por consiguiente, no cabe esperar una inhibición in vivo de las isoenzimas P450 (incluida la isoenzima 2C9) ni una interacción metabólica consecutiva con clopidogrel.

Eliminación: Tras la administración de una dosis oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50% se excretó por orina y aproximadamente el 46% por vía fecal en las 120 horas posteriores a la administración.

Después de una dosis oral única de 75 mg, clopidogrel tiene una semivida de aproximadamente seis horas.

La semivida de eliminación del metabolito circulante principal (inactivo) fue de ocho horas tras administración de dosis únicas y repetidas.

Farmacogenética: La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel y el efecto antiplaquetario (medidos mediante un ensayo de agregación plaquetaria ex vivo), varían en función del genotipo CYP 2C19. El alelo CYP 2C19*1 corresponde al metabolismo de funcionamiento completo, mientras que los alelos CYP 2C19*2 y CYP 2C19*3 corresponden a un metabolismo reducido. Los alelos CYP 2C19*2 y CYP 2Cl9*3 se encuentran en el 85% de la población blanca y el 99% de la población asiática con función reducida. Otros alelos asociados con un metabolismo reducido incluyen CYP 2C19*4, *5, *6, *7 y*8, pero son menos frecuentes en la población. Las frecuencias publicadas para los fenotipos y genotipos CYP 2C19 de amplia difusión se indican abajo.

Los «metabolizadores amplios» (CYP 2C19*1/*1) se encuentran en I 74%, el 66 y el 38% de la población blanca, negra y china respectivamente. Los «metabolizadores intermedios (CYP 2C19*1/*2 o *1/*3) se encuentran en el 26, el 29 y el 50% de la población blanca, negra y china respectivamente, mientras que los «metabolizadores lentos (CYP 2C19*2/*2, *2/*3 o *3/*3) se encuentran en el 2, el 4 y el 14% de la población blanca, negra y china respectivamente.

El metabolismo CYP 2C19 reducido en los metabolizadores intermedios y lentos reduce la Cmáx y el AUC del metabolito activo entre un 30 y un 50%.

Los estudios farmacogenéticos pueden identificar los genotipos asociados a la variabilidad de la actividad CYP 2C19.

Cinética en situaciones clínicas especiales: Se desconoce la farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel en poblaciones especiales.

Pacientes de edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas del metabolito circulante principal fueron considerablemente mayores. No obstante, estas concentraciones plasmáticas mayores no influyeron en la agregación plaquetaria ni en el tiempo de hemorragia. No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes ancianos.

Trastorno renal: Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg al día de clopidogrel a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml/min.), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en personas con funcionamiento renal normal. Sin embargo, la prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la de las personas con funcionamiento renal normal que también tomaron 75 mg al día.

Insuficiencia hepática: El valor de la Cmáx, para clopidogrel tras una administración única y en estado estacionario fue muchas veces superior en los pacientes con cirrosis hepática (Child Pugh A o B) que en los controles sanos. Los sujetos con cirrosis también mostraron concentraciones plasmáticas ligeramente mayores del metabolito principal (AUC). No se han estudiado pacientes con cirrosis hepática grave. Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg al día de clopidogrel durante 10 días a pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en personas sanas. El tiempo de hemorragia medio también fue similar en los dos grupos.

Raza: Ver Farmacocinética: Farmacogenética.

CONTRAINDICACIONES:

— Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes del medicamento; antecedentes de reacciones alérgicas a la ticlopidina.

— Lesiones orgánicas con tendencia a producir hemorragias, p. ej. úlcera gastrointestinal activa, accidente cerebrovascular hemorrágico.

— Insuficiencia hepática grave.

— Diátesis hemorrágicas.

— Contraindicado en el embarazo o cuando se supone su existencia.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) es una enfermedad potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato, incluida la plasmaféresis.

Debido al riesgo de hemorragia y de reacciones adversas hematológicas, en el caso de que durante el tratamiento aparezcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia, se debe considerar realizar sin dilación un hemograma y/u otras pruebas que se consideren apropiadas (ver Reacciones adversas). Debido a la falta de datos, no se recomienda administrar clopidogrel en la fase aguda del accidente cerebrovascular isquémico (menos de siete días antes).

Se recomienda precaución con la hipertensión tratada inadecuadamente o no tratada.

Al igual que ocurre con otros medicamentos antiplaquetarios, clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes que presenten riesgo de hemorragia (en especial, gastrointestinal e intraocular) debido a una intervención quirúrgica, un traumatismo u otras causas.

Estos pacientes deben ser cuidadosamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de hemorragia, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras tratamientos cardíacos invasivos o cirugía.

Si el paciente se va a someter a una intervención quirúrgica y no se desea un efecto antiplaquetario, la administración de clopidogrel se debe suspender siete días antes de la intervención.

En los pacientes tratados con clopidogrel, los fármacos que pueden producir lesiones gastrointestinales (p. ej. antiinflamatorios no esteroideos) se deben usar con precaución.

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que las hemorragias sean más prolongadas cuando tomen clopidogrel solo o en combinación con AAS y que deberán consultar a un médico si se produjese una hemorragia inusual (zona o duración inusual). Además, antes de someterse a una intervención quirúrgica y antes de iniciar un nuevo tratamiento farmacológico, los pacientes deberán informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando clopidogrel.

En los pacientes con AIT (accidente isquémico transitorio) o accidentes cerebrovasculares con riesgo de episodios isquémicos recidivantes se ha demostrado un aumento de las hemorragias graves si se combina aspirina y clopidogrel. Por consiguiente, esta combinación se deberá utilizar con precaución en situaciones extraclínicas en las que el beneficio esté probado.

En caso de infarto de miocardio reciente, clopidogrel no se debe utilizar después del tratamiento fibrinolítico con estreptocinasa, ya que en estos casos las hemorragias aparecieron con mayor frecuencia que después de otros tratamientos trombolíticos.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Los estudios reproductivos realizados en ratas con dosis de hasta 500 mg/kg de peso corporal al día y en conejos con dosis de hasta 300 mg/kg de peso corporal al día no revelaron indicios de alteraciones de la fertilidad ni de lesiones fetales a causa de clopidogrel. Sin embargo, hasta la fecha no se dispone de estudios controlados relevantes realizados en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados con ratas han demostrado que clopidogrel y/o sus metabolitos pasan a la leche materna. No se dispone de experiencias análogas con respecto a la excreción del medicamento en la leche materna humana. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con clopidogrel.

REACCIONES ADVERSAS: La seguridad del uso de clopidogrel se ha estudiado en más de 42.000 pacientes. Más de 9.000 de ellos recibieron el medicamento durante un año o más. Las reacciones adversas clínicamente relevantes se observaron en estudios clínicos controlados (CAPRIE, CURE y CLARITY). El primer estudio comparó clopidogrel con AAS a una dosis de 325 mg al día. En los demás estudios, clopidogrel se combinó con AAS a una dosis de 75 a 325 mg al día.

Independientemente de la edad, el sexo o la raza, clopidogrel a una dosis de 75 mg al día se toleró bien en el estudio CAPRIE en comparación con AAS a una dosis de 325 mg al día. En los pacientes tratados con clopidogrel, la incidencia global de hemorragias fue del 9,3%. La tasa de incidencia de hemorragias graves fue del 1,4% y la de hemorragias gastrointestinales, del 2,0%. En el 0,7% de los casos fue necesaria una hospitalización. La incidencia de hemorragias intracraneales fue del 0,4%.

Estudio CURE: En comparación con la administración de placebo + AAS, la administración concomitante de clopidogrel + AAS no se asoció a ningún aumento estadísticamente significativo de hemorragias potencialmente mortales o fatales (tasa de sucesos 2,2% frente al 1,8% y 0,2% frente al 0,2% respectivamente). La incidencia de hemorragias intracraneales fue de 0,1% frente al 0,1%, la de hemorragias graves, del 1,6% frente al 1,0% y la de hemorragias gastrointestinales o en el lugar de punción y hemorragias leves, del 5,1% frente al 2,4%.

No se observaron hemorragias graves adicionales en los siete días posteriores a una cirugía de derivación aortocoronaria, en pacientes que interrumpieron el tratamiento antitrombótico más de cinco días antes de la intervención.

En el estudio CLARITY, la incidencia de hemorragias graves fue similar entre los grupos observados (1,3% frente al 1,1% en los grupos tratados con clopidogrel + AAS y con placebo + AAS respectivamente). La incidencia de hemorragias fatales (0,8% frente al 0,6% en los grupos tratados con clopidogrel + AAS y con placebo + AAS respectivamente) y de hemorragias intracraneales (0,5% frente al 0,7% en los grupos tratados con clopidogrel + AAS y con placebo + AAS respectivamente) fue baja y similar en ambos grupos.

Las reacciones adversas se han clasificado según la clasificación por órganos y sistemas y según su frecuencia. La incidencia se define de la forma siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

Las reacciones adversas indicadas cuya incidencia es “muy raras” proceden de la experiencia como parte de estudios post-comercialización, mientras que las reacciones adversas con una mayor incidencia lo hacen de estudios clínicos.

Trastornos del sistema inmunológico:

— Muy raras: Reacciones anafilácticas, enfermedad del suero, angioedema.

Trastornos hematológicos:

— Poco frecuentes: Leucopenia, eosinofilia, prolongación del tiempo de hemorragia y disminución del recuento plaquetario.

— Raras: Neutropenia grave (<0,45 x 109/l), trombocitopenia (< 80 x 109/l).

— Muy raras: Anemia aplásica, agranulocitosis, pancitopenia, trombocitopenia grave (≤ 30 x 109/l), PTP.

Trastornos hemorrágicos:

— Frecuentes: Hemorragias y casos graves de hemorragias gastrointestinales (en ocasiones es necesaria una hospitalización), púrpura, equimosis y hematomas.

— Muy raras: Casos graves de hemorragias cutáneas (púrpura), hemorragias musculares y articulares (hemartrosis, hematoma), hemorragias oculares (conjuntivales, intraoculares, retinales), epistaxis, hemorragias en el tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragia pulmonar) y de hematuria y hemorragias de heridas quirúrgicas. Se han notificado algunos casos con desenlace fatal (en especial hemorragia intracraneal, gastrointestinal y retroperitoneal).

Trastornos del sistema nervioso central y periférico:

— Poco frecuentes: Cefalea, mareos y parestesias.

— Raras: Vértigo.

— Muy raras: Disgeusia.

Trastornos psiquiátricos:

— Muy raras: Estados de confusión, alucinaciones.

Trastornos vasculares:

— Muy raras: Vasculitis, hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

— Muy raras: Broncoespasmo, neumonitis intersticial.

Trastornos gastrointestinales:

— Frecuentes: Dispepsia, dolor abdominal y diarrea.

— Poco frecuentes: Náuseas, gastritis, flatulencia, estreñimiento, vómitos, úlcera gástrica o duodenal.

— Muy raras: Colitis, pancreatitis, estomatitis.

Trastornos hepatobiliares:

• Muy raras: Hepatitis, insuficiencia hepática aguda.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

— Frecuentes: Exantema.

— Poco frecuentes: Prurito.

— Muy raras: Dermatitis bullosa (eritema multiforme, síndrome de StevensJohnson, necrólisis epidérmica tóxica), exantema eritematoso, exantema macular, urticaria, eccema, liquen plano.

Trastornos musculoesqueléticos:

— Muy raras: Artralgia, artritis, mialgia.

Trastornos renales y del tracto urinario inferior:

— Muy raras: Glomerulonefritis, aumento de la creatinina en sangre.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Muy raras: Fiebre.

En casos muy raros se ha notificado púrpura tromocitopénica trombótica (PTT), algunas veces poco después de la administración. La aparición de trombopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada a síntomas neurológicos, insuficiencia renal o fiebre es característica de esta enfermedad.

PROPIEDADES/EFECTOS:

Código ATC: B01AC04

Mecanismo de acción: Clopidogrel es un profármaco que debe ser metabolizado por enzimas CYP450 para producir el metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. Esta inhibición se produce por la inhibición selectiva de la unión del adenosindifostato (ADP) a su receptor plaquetario P2Y12 y la subsiguiente activación del complejo GPllb/llla por el ADP. La agregación plaquetaria inducida por otros agonistas diferentes del ADP se inhibe también mediante fa neutralización de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado.

Clopidogrel actúa modificando irreversiblemente el receptor plaquetario del ADP. Durante el tratamiento con clopidogrel, las plaquetas son modificadas para el resto de su vida (entre siete y diez días aproximadamente); la función plaquetaria se normaliza en función de la velocidad de producción de nuevas plaquetas.

Debido a que el metabolito activo se forma por las enzimas CYP450 (algunas de las cuales están sujetas a polimorfismos genéticos o pueden ser inhibidas por otros medicamentos), no todos los pacientes presentarán una inhibición suficiente de la agregación plaquetaria (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Farmacocinética: Farmacogenética).

Se ha observado una inhibición de la agregación plaquetaria estadísticamente significativa y dependiente de la dosis dos horas después de la administración oral de una monodosis de clopidogrel. La administración diaria de dosis repetidas de 75 mg produjo, desde el primer día, una marcada inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP, la cual aumentó progresivamente y alcanzó el estado estacionario entre el día 3 y el día 7. Cuando se alcanzó el estado estacionario con una dosis diaria de 75 mg, la inhibición media era de entre el 40 y el 60%.

Con una dosis de carga de 300 mg, esta inhibición (55%) se alcanzó durante la primera hora y se mantuvo mediante una ingestión diaria de 75 mg.

En general, la función plaquetaria y el tiempo de hemorragia vuelven a la normalidad en el plazo de siete días tras la suspensión del tratamiento.

Estudios clínicos: El estudio CAPRIE incluyó 19.185 pacientes con sucesos aterotrombóticos: infarto de miocardio en los últimos 35 días, accidente cerebrovascular isquémico entre seis meses y una semana antes del inicio del estudio o enfermedad arterial periférica oclusiva sintomática. Los pacientes se aleatorizaron al grupo de clopidogrel (75 mg/día) o al grupo de ácido acetilsalicílico (325 mg/día) y se observaron durante entre uno y tres años (de media 1,6 años).

En comparación con AAS, clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos sucesos isquémicos (criterio de valoración combinado de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte vascular). En el análisis por intención a tratar (ITT) se observaron 939 sucesos en el grupo de clopidogrel y 1.020 en el grupo de AAS (reducción del riesgo relativo (RRR) del 8,7% [IC 95%: 0,2 a 16,4]; p = 0,045). El análisis de la mortalidad total criterio de valoración secundario) no mostró ninguna diferencia significativa entre clopidogrel (5,8%) y AAS (6,0%).

En un análisis de subgrupos según los sucesos de inclusión (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y enfermedad arterial periférica oclusiva [EAPO]) el beneficio pareció mayor (estadísticamente significativo, p = 0,003) en el grupo de EAPO (especialmente en los pacientes que también habían padecido un infarto de miocardio) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 a 36,2) y menor (ninguna diferencia significativa respecto a AAS) en los pacientes con accidente cerebrovascular (RRR = 7,3%; IC: 5,7 a 18,7). En los pacientes incluidos en el estudio por haber sufrido únicamente un infarto de miocardio reciente, clopidogrel fue numéricamente inferior pero no estadísticamente diferente a AAS (RRR = 4,0%; IC: 22,5 a 11,7). Además, un análisis de subgrupos por edad sugiere que el beneficio de clopidogrel en pacientes mayores de 75 años fue inferior al observado en pacientes ≤75 años. Dado que el estudio CAPRIE no fue diseñado para evaluar la eficacia estadística en cada uno de los subgrupos, no está claro si las diferencias en términos de reducción del riesgo relativo entre los sucesos de inclusión son reales o si son resultado del azar.

El estudio CURE incluyó a 12.562 pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable o infarto sin onda Q) que se presentaron en menos de 24 horas tras el episodio más reciente de dolor torácico o de síntomas de tipo isquémico. Los pacientes se aleatorizaron al grupo de clopidogrel (dosis de carga de 300 mg y después 75 mg de clopidogrel al día) o al grupo de placebo; ambos grupos recibieron concomitantemente AAS (75325 mg al día) y otros tratamientos habituales. Los pacientes fueron tratados durante un periodo máximo de un año. La duración media del tratamiento fue de nueve meses.

La administración combinada de clopidogrel y AAS redujo significativamente el número de pacientes que alcanzaron el primer criterio de valoración primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular). El grupo de clopidogrel/AAS estaba compuesto por 582 pacientes (9,3%) y el grupo de placebo/AAS por 719 pacientes (11,4%). Así pues, se produjo una reducción del riesgo relativo del 20% (p < 0,001) en favor del grupo de clopidogrel/AAS. El número de pacientes que alcanzó el segundo criterio de valoración primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o isquemia resistente al tratamiento) fue de 1.035 (16,5%) en el grupo de clopidogrel y de 1.187 (18,8%) en el grupo de placebo. Así pues, se produjo una reducción del riesgo relativo del 14% (p < 0,001) en favor del grupo de clopidogrel.

Los 2.253 pacientes con revascularización coronaria (quirúrgica o percutánea con o sin implantación de una endoprótesis) mostraron beneficios de significancia similar con clopidogrel + AAS en comparación con solo AAS (p = 0,002).

Este beneficio se debió principalmente a la reducción estadísticamente significativa de la incidencia del infarto de miocardio. Las diferencias relativas al accidente cerebrovascular, a la muerte cardiovascular y a la mortalidad general no fueron significativas.

La reducción del riesgo observada fue consistente en toda la población de pacientes. En el grupo de no fumadores, la eficacia observada fue inferior a la del grupo de fumadores y de exfumadores. En un análisis múltiple de la varianza con otros factores de riesgo decisivos, la tasa de incidencia (CI 95%) fue de 0,62 (0,48, 0,81) en los pacientes que todavía fumaban, de 0,76 (0,64, 0,90) en los exfumadores y de 0,94 (0,79, 1,11) en aquellos que nunca habían fumado.

La eficacia de clopidogrel fue independiente de la dosis de AAS (75 – 325 mg al día).

La tolerabilidad de clopidogrel en combinación con aspirina tras la implantación de una endoprótesis coronaria se investigó en el estudio CLASSICS, en el cual se compararon los tres grupos siguientes: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg el primer día seguido de 75 mg y ticlopidina 250 mg dos veces al día. Además, los tres grupos recibieron 325 mg de AAS durante 28 días. Sucesos con los criterios de valoración primarios «complicaciones vasculares locales o hemorragia grave, neutropenia, trombecitopenia o suspensión prematura del tratamiento debido a reacciones adversas no cardiacas»: 4,56% para clopidogrel con o sin dosis de carga/AAS y 9,12% para ticlopidina/AAS, por lo que la diferencia es estadísticamente significativa (p= 0,005). La incidencia de sucesos cardiacos graves (criterio de valoración secundario: infarto de miocardio, muerte por causas cardiovasculares y reintervención coronaria) no presentó diferencias estadísticamente significativas en cualquiera de los tres grupos.

La tolerabilidad y la eficacia de clopidogrel en los pacientes en la fase aguda del infarto de miocardio con elevación ST se evaluaron en un estudio aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego.

En el estudio CLARITY participaron 3.491 pacientes para los que se había previsto un tratamiento trombolítico en las 12 horas posteriores al inicio de la elevación ST. 45 minutos tras el tratamiento trombolítico (estreptocinasa, alteplasa, reteplasa, tenecteplasa), se administró a los pacientes clopidogrel (300 mg como dosis de carga, seguidos de 75 mg a día, n= 1.752) o placebo (n=1.739), ambos en combinación con AAS (150 a 325 mg como dosis de carga y después 75 a 162 mg/día), un inhibidor GP llb/llla y, si estaba indicado, heparina. Los pacientes se observaron durante 30 días. El criterio de valoración primario combinado fue la frecuencia de reoclusión de los vasos responsables del infarto en el angiograma de precarga o la muerte o un nuevo infarto antes de la angiografía coronaria. El 15% de los pacientes en el grupo de clopidogrel y el 21,7% en el grupo de placebo alcanzaron el objetivo primario (p < 0,0001, O BIEN 0,64/0,53 frente a 0,76, respectivamente).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Durante el tratamiento con clopidogrel no se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas ni sobre la capacidad psicométrica.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Aparte de las interacciones abajo descritas, los pacientes incluidos en ensayos clínicos con clopidogrel recibieron de forma concomitante una amplia gama de otros fármacos (diuréticos, beta-bloqueantes, inhibidores de la ECA, antagonistas del calcio, fármacos reductores del colesterol, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo la insulina), antiepilépticos, fármacos de sustitución hormonal y antagonistas del GPllb/llla) sin que exista evidencia de interacciones farmacológicas clínicamente significativas.

Clopidogrel se debe administrar con precaución a pacientes tratados con ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos, heparina, antagonistas del GPllb/llla o trombolíticos.

Ácido acetilsalicílico (AAS): El AAS no modificó la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP. No obstante, potenció el efecto del AAS en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. La administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no prolongó significativamente el tiempo de hemorragia inducido por clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, cualquier tratamiento concomitante debe realizarse con precaución (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). No obstante, clopidogrel (75 mg al día tras una dosis de carga de 300 mg) y AAS (de 75 a 325 mg al día) se han administrado de forma concomitante durante un período de hasta un año.

Anticoagulantes inyectables: En un estudio clínico de clopidogrel realizado en voluntarios no fue necesario ajustar la dosis de heparina. Clopidogrel tampoco alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. No obstante, todavía no se ha demostrado de forma adecuada la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel y heparina. Por tanto, este tratamiento concomitante solo deberá realizarse con precaución.

Fibrinoliticos: La seguridad se estudió en pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio agudo. La incidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue similar a la observada cuando se administraron de forma concomitante AAS, fibrinolíticos y heparina. No obstante, la administración concomitante de clopidogrel y fibrinolíticos, en especial estreptocinasa, se debe efectuar con precaución (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Anticoagulantes orales: En un estudio clínico controlado con placebo (clopidogrel frente a placebo/warfarina en pacientes con fibrilación auricular), la administración concomitante de clopidogrel no modificó la farmacodinamia (IIN) ni la farmacocinética de la warfarina.

La coadministración de clopidogrel con warfarina puede aumentar el riesgo de hemorragia. No se pueden excluir efectos similares para otros anticoagulantes orales como fenprocumon y acenocumarol.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): En un estudio clínico realizado en voluntarios, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno produjo un aumento de las hemorragias gastrointestinales ocultas. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre la interacción con otros AINE, en la actualidad no está claro si existe un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINE. Por consiguiente, la administración concomitante de AINE y clopidogrel debe realizarse con precaución (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Interacción con otros medicamentos: Estudios in vitro realizados con microsomas hepáticos humanos mostraron que el ácido carboxílico, metabolito de clopidogrel, puede inhibir la actividad enzimática del citocromo P450 2C9. No se inhibieron los citocromos 2D6,3A4, 1A1, 2C19, 2E1 Y 2A6. Clopidogrel es un inhibidor débil de CYP 2B6.

In vitro, el metabolismo para producir el metabolito activo implica los citocromos CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2, CYP 2C9 y CYP 2B6. En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, se detectó que la Cmáx y el AUC del metabolito principal inactivo de clopidogrel aumentaron en un factor de 1,15 y 1,5 respectivamente al combinar 75 mg de clopidogrel y 200 mg de ketoconazol.

In vitro, (microsomas hepáticos), la formación del metabolito activo aumenta durante el tratamiento con rifampicina y también se ha detectado una inhibición de la eritromicina. Todavía no se ha establecido el grado en el que los inductores o inhibidores afectan al efecto clínico de clopidogrel, pero se debe proceder con precaución en el caso de un uso concomitante. En especial, se deben evitar preferentemente los medicamentos que son inhibidores del CYP 2C9 y del CYP 3A4, como amiodarona, fluconazol, voriconazol, miconazol, imatinib y delavirdina. La farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración concomitante de fenobarbital (un inductor del CYP 3A4). La absorción de clopidogrel es aumentada por los inhibidores de la MDR1 (pGp). Por consiguiente, se debe proceder con precaución si se administran de forma concomitante inhibidores de la MDR1 como ciclosporina, verapamilo y quinidina.

Debido a que clopidogrel es parcialmente transformado en su metabolito activo a través del CYP 2C19, el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima podría reducir la concentración del metabolito activo de clopidogrel y su eficacia clínica. Por consiguiente, no se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos. Entre los medicamentos que inhiben el CYP 2C19 se incluyen omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ciprofloxacino, cimetidina, carbamazepina, oxcarbamazepina y cloranfenicol. Si se debe administrar un inhibido, de la bomba de protones, se recomienda elegir un inhibido débil del CYP 2C19 como pantoprazol. Además, los antiácidos no influyen en la absorción de clopidogrel.

Los pacientes con una función genéticamente reducida del CYP 2C19 (metabolizadores lentos) presentan una tasa metabólica activa un 70% menor que los pacientes con una función del CYP 2C19 normal, así como una reducción de la inhibición de la agregación plaquetaria, y pueden presentar una mayor incidencia de sucesos cardiovasculares, incluido el infarto de miocardio y la trombosis de la endoprótesis.

No se observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas al administrar de forma concomitante clopidogrel y atenolol o nifedipino o ambos. Además, la farmacodinamia de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración concomitante de fenobarbital, cimetidina o estrógenos. Además, clopidogrel no modificó la farmacodinamia (IIN) ni la farmacocinética de la warfarina, un sustrato sensible a la isoenzima CYP 2C9, en un estudio de interacción con warfarina.

La administración concomitante de clopidogrel no influyó en la farmacocinética de la digoxina o la teofilina. Los antiácidos no modificaron la velocidad de absorción de clopidogrel.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: Durante estudios preclínicos realizados en ratas y monos babuinos las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia fueron los cambios a nivel hepático, los cuales se produjeron a una dosis 25 veces mayor que la dosis terapéutica de 75 mg/día en humanos. Estos cambios se pudieron atribuir al efecto de clopidogrel sobre el metabolismo hepático. A dosis terapéuticas de clopidogrel no se ha observado en humanos ningún efecto sobre las enzimas metabólicas.

A dosis muy elevadas de clopidogrel se notificaron tolerabilidad gastrointestinal baja, gastritis, úlceras gástricas y/o vómitos en ratas y en monos babuinos.

No se detectaron efectos carcinogénicos en ratones ni en ratas tras un tratamiento de 78 y 104 semanas respectivamente a dosis de hasta 77 mg/kg/día, lo que equivale a una dosis 25 veces mayor que la dosis terapéutica de 75 mg/día en humanos.

Además, clopidogrel demostró ser no genotóxico en los estudios correspondientes.

Clopidogrel no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra y la sustancia no mostró ningún efecto teratógeno ni en ratas ni en conejos. La administración de clopidogrel a ratas en período de lactancia produjo un retraso en el desarrollo de las crías. Además, los resultados de estudios farmacocinéticos han mostrado que clopidogrel y sus metabolitos son excretados en la leche materna. En consecuencia, no se puede excluir una leve toxicidad directa o indirecta debido a su mal sabor.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: CLOPACIN se toma una vez al día, durante o entre las comidas.

Prevención de sucesos aterotrombóticos: Un comprimido recubierto con película una vez al día (equivalente a 75 mg de clopidogrel).

Síndrome coronario agudo y endoprótesis:

— Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST: El tratamiento con CLOPACIN comienza con una dosis de inicio de 300 mg (cuatro comprimidos de 75 mg) y se continúa a largo plazo con un comprimido de 75 mg una vez al día (en combinación con 75 a 325 mg de AAS al día).

— En el infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST tras la fibrinólisis: Administre un comprimido de CLOPACIN al día con o sin una dosis de carga junto con AAS (ver Propiedades/efectos).

Niños y adolescentes: Todavía no se ha establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años.

Insuficiencia renal y hepática: No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes ancianos (ver Farmacocinética). La experiencia terapéutica con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada. Por ello, clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

La experiencia con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada y en los que pueden presentar diátesis hemorrágica asociada. Por ello, clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Metabolizadores lentos del CYP2C19: El metabolismo lento a través de CYP2Cl9 se asocia a una reducción del efecto de clopidogrel. Todavía no se ha determinado la pauta posológica óptima para estos pacientes.

SOBREDOSIS: La sobredosis de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de hemorragia y, en consecuencia, posibles complicaciones hemorrágicas.

Hasta la fecha no se conoce ningún antídoto contra clopidogrel. Si se requiere una normalización rápida del tiempo de hemorragia, una transfusión de plaquetas puede revertidos efectos de clopidogrel.

PRESENTACIÓN: Comprimidos recubiertos con película blancos a blanquecinos, jaspeados, redondos, biconvexos.

Los comprimidos están envasados en blísteres de OPA/AI/PVC – aluminio.

Cajas de 10, 14, 28, 30 y 84 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Fecha de la información: Noviembre de 2010

ACINO PHARMA AG

NOTAS ADICIONALES:

Período de validez: No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase después de «EXP». La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservación: Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

Zona climática I y II: No conservar a temperatura superior a 25 °C

Zona climática III y IV: No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.