FÓRMULA: Cada COMPRIMIDO Recubierto contiene:

Clopidogrel (como sulfato hidrogenado): 75 mg.

Ácido acetilsalicílico (AAS): 100 mg.

Excipientes: Almidón de maíz 11,111 mg; Manitol 68,925 mg; Macrogol 6000: 34 mg; Celulosa microcristalina 144,764 mg; Hidroxipropilcelulosa poco sustituida 19,567 mg; Aceite de ricino hidrogenado 3,3 mg; Ácido esteárico 1,161 mg; Anhídrido silícico coloidal 0,631 mg; Opadry rosa 32K24375 (lactosa monohidrato; hipromelosa; dióxido de titanio; triacetina; óxido de hierro rojo) 20 mg; Cera carnauba trazas.

No usar si la lámina que protege los comprimidos no está intacta.

INDICACIONES: COPLAVIX® está indicado para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos que ya están tomando clopidogrel y ácido acetilsalicílico (AAS).

COPLAVIX® es una combinación de medicamentos a dosis fijas para el tratamiento de continuación en:

— Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto agudo de miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se les ha colocado un stent después de una intervención coronaria percutánea.

— Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que son candidatos a terapia trombolítica.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

El clopidogrel es un profármaco: Uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. El clopidogrel debe metabolizarse a través del CYP450 para dar lugar al metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin-difosfato (ADP) a su receptor plaquetario P2Y12 y la activación posterior del complejo GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Debido a la unión irreversible, las plaquetas expuestas se ven afectadas durante el resto de su vida (aproximadamente 7 - 10 días) y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende del grado de renovación de las plaquetas. La agregación plaquetaria inducida por otros agonistas diferentes del ADP se inhibe también mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado.

Debido a que el metabolito activo se forma por las enzimas del CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o sujetas a inhibición por otros medicamentos, no todos los pacientes tendrían una inhibición plaquetaria adecuada.

La administración de dosis repetidas de clopidogrel 75 mg/día produce, desde el primer día, una inhibición considerable de la agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente y alcanza el estado estacionario entre el día 3 y el día 7. En el estado estacionario, el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día está entre el 40% y 60%. En general, la agregación plaquetaria y el tiempo de sangría vuelven gradualmente a los valores basales en los 5 días posteriores a la suspensión del tratamiento.

El ácido acetilsalicílico inhibe la agregación plaquetaria por inhibición irreversible de la prostaglandina ciclooxigenasa y además inhibe la generación de tromboxano A2, un inductor de la agregación plaquetaria y vasoconstrictor. Este efecto dura durante la vida de las plaquetas.

Datos experimentales sugieren que ibuprofeno podría inhibir el efecto antiagregante plaquetario de la aspirina a dosis bajas cuando se administran concomitantemente. En un estudio en el que se administró una dosis única de 400 mg de ibuprofeno en las 8 horas anteriores o los 30 minutos posteriores a una aspirina de liberación inmediata (81 mg), se observó una disminución del efecto de la aspirina sobre la formación de tromboxano o sobre la agregación plaquetaria. No obstante, siendo estos datos limitados y dada la poca certeza de la extrapolación de datos ex vivo a la situación clínica, no se puede concluir que esto se produzca por el uso habitual de ibuprofeno y no se considera probable que aparezca un efecto clínicamente significativo por el uso ocasional de ibuprofeno.

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de clopidogrel más AAS en 3 ensayos clínicos doble ciego en los que se incluyeron más de 61900 pacientes: En los ensayos CURE, CLARITY y COMMIT, se comparaba clopidogrel más aspirina frente a AAS, ambos tratamientos se administraban en combinación con otros tratamientos estándar.

El ensayo CURE incluyó 12562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento-ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda-Q), y que presentaban dentro de las 24 horas siguientes al inicio del cuadro una angina de pecho o síntomas de isquemia. Era necesario que los pacientes presentaran cambios en el ECG compatibles con nuevos cuadros de isquemia o enzimas cardiacas elevadas o niveles de troponina I o T de al menos dos veces el límite superior normal. Los pacientes fueron aleatorizados a tratamiento con clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg/día n=6259) más AAS (75 - 325 mg una vez al día) o AAS sólo (n=6303), (75 - 325 mg una vez al día) y otros tratamientos estándar. Los pacientes fueron tratados durante un periodo de hasta un año. En el ensayo CURE, 823 pacientes (6,6%) recibieron tratamiento concomitante con antagonistas del receptor de la GPIIb/IIIa. Se administraron heparinas a más del 90% de los pacientes y la incidencia relativa de hemorragia entre clopidogrel más AAS y AAS sólo no se vio afectada significativamente por el tratamiento concomitante con heparinas.

El número de pacientes que cumplió la variable principal [muerte de origen cardiovascular (CV), IAM o ictus] fue de 582 (9,3%) en el grupo de clopidogrel más AAS y de 719 (11,4%) en el grupo de AAS, con una reducción del riesgo relativo (RRR) del 20% (IC 95% de 10-28%; p=0,00009) para el grupo de clopidogrel más AAS [RRR del 17% cuando los pacientes fueron tratados de forma conservadora, del 29% cuando estos fueron sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con o sin stent y de un 10% cuando fueron sometidos a cirugía de by-pass coronario (CABG)]. Se previnieron nuevos eventos cardiovasculares (variable principal), con reducciones del riesgo relativo del 22% (IC: 8,6; 33,4); 32% (IC: 12,8; 46,4); 4% (IC: -26,9; 26,7); 6% (IC: -33,5; 34,3) y 14% (IC: -31,6; 44,2) durante los intervalos del ensayo 0 - 1, 1 - 3, 3 - 6, 6 - 9, y 9 - 12 meses, respectivamente. Por tanto, después de 3 meses de tratamiento, el beneficio observado en el grupo clopidogrel más AAS no se aumentó mucho más, mientras que persistió el riesgo de hemorragia (léase Advertencias).

La utilización de clopidogrel en el ensayo CURE se asoció a una disminución de la necesidad de tratamiento trombolítico (RRR=43,3%; IC: 24,3%; 57,5%) y de inhibidores del GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IC: 6,5%; 28,3%).

El número de pacientes que experimentó la covariable principal (muerte CV, IAM, ictus o isquemia refractaria) fue de 1035 (16,5%) en el grupo de clopidogrel más AAS y de 1187 (18,8%) en el grupo de AAS, con una RRR del 14% (IC 95% de 6 - 21%, p=0,0005) para el grupo de clopidogrel más AAS. Este beneficio fue debido principalmente a la reducción estadísticamente significativa de la incidencia de IAM [287 (4,6%) en el grupo de clopidogrel más AAS y 363 (5,8%) en el grupo de AAS]. No se observó ningún efecto sobre la tasa de rehospitalización por angina inestable.

Los resultados obtenidos en poblaciones con distintas características (ej.: Angina inestable o infarto de miocardio sin onda-Q, niveles de riesgo bajos y altos, diabetes, necesidad de revascularización, edad, sexo, etc.) fueron consistentes con los resultados del análisis principal. En particular, en un análisis post-hoc realizado en 2172 pacientes (17% del total de la población del CURE) sometidos a la colocación de un stent (Stent-CURE), los datos demostraron que clopidogrel comparado con placebo, conseguía una RRR significativa de 26,2% a favor de clopidogrel para la covariable principal (muerte CV, IAM, ictus) y también una RRR significativa de 23,9% para la segunda covariable principal (muerte CV, IAM, ictus o isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad de clopidogrel en este subgrupo de pacientes se mantuvo. Asimismo, los resultados de este subgrupo se encuentran en línea con los resultados generales de los ensayos.

Se ha evaluado la eficacia y seguridad de clopidogrel, en pacientes con IAM con elevación del segmento ST en 2 ensayos doble ciego, controlados con placebo y aleatorizados: CLARITY y COMMIT.

El ensayo CLARITY incluyó 3491 pacientes que presentaron un IAM con elevación del segmento ST de menos de 12 horas de evolución que recibieron terapia trombolítica. Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día, n=1752) más AAS o AAS solo (n=1739), (150 a 325 mg como dosis de carga, seguida de 75 a 162 mg/día), un agente fibrinolítico y cuando fue preciso, heparina. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante 30 días. La variable principal de eficacia fue la compuesta por la oclusión de la arteria relacionada con el infarto en el angiograma realizado antes del alta hospitalaria, o muerte o IAM recurrente antes de la angiografía coronaria. Para los pacientes que no se sometieron a angiografía, la variable principal fue la compuesta por muerte o IAM recurrente, en el Día 8 o al alta hospitalaria. La población incluyó un 19,7% de mujeres y un 29,2% de pacientes ≥65 años. Un total de 99,7% de los pacientes recibieron fibrinolíticos (fibrino específicos: 68,7%, no fibrino específicos: 31,1%), un 89,5% heparina, un 78,7% betabloqueantes, un 54,7% inhibidores de ECA y un 63% estatinas.

El 15,0% de los pacientes en el grupo de clopidogrel más AAS y el 21,7% en el grupo tratado con AAS solo alcanzaron la variable principal lo que representa una reducción absoluta del 6,7% y una reducción de la probabilidad del 36% a favor de clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p<0,001), relacionado principalmente con una reducción de la oclusión de la arteria relacionada con el infarto. Este beneficio fue consistente entre todos los subgrupos preespecificados incluyendo los de edad y raza, localización del infarto y tipo de fibrinolítico o heparina utilizados.

El ensayo COMMIT de diseño factorial 2 x 2 incluyó 45852 pacientes que presentaron en el plazo de 24 horas el comienzo de los síntomas, un posible IAM confirmado por alteraciones del ECG (elevación ST, depresión ST o bloqueo de la rama izquierda). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n=22961) más AAS (162 mg/día), o AAS solo (162 mg/día) (n=22891) durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Las covariables principales de eficacia fueron muerte por cualquier causa y la primera aparición de re-infarto, ictus o muerte. La población incluyó un 27,8% de mujeres, un 58,4% pacientes ≥60 años (26% ≥70 años) y un 54,5% de pacientes que recibieron fibrinolíticos.

Clopidogrel más AAS redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7% (p=0,029), y el riesgo relativo de la combinación de re-infarto, ictus o muerte en un 9% (p=0,002) que representan una reducción absoluta del 0,5% y 0,9%, respectivamente. Este beneficio fue consistente con la edad, raza, con y sin fibrinolítico, y se observó antes de 24 horas.

Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con COPLAVIX® en los diferentes grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la aterosclerosis coronaria (léase Posología/Dosificación - Modo de administración).

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Inhibidor de la agregación plaquetaria.

Código ATC: B01AC30

FARMACOCINÉTICA:

• Clopidogrel:

Absorción: El clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales únicas y repetidas de 75 mg/día. Los niveles de los picos plasmáticos medios de clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2 - 2,5 ng/ml después de una única dosis oral de 75 mg) aparecieron aproximadamente a los 45 minutos después de la dosis. La absorción es al menos del 50% calculada en función de la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel.

Distribución: El clopidogrel y el metabolito principal circulante (inactivo) se unen de forma reversible in vitro a proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). In vitro, la unión es no saturable para un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo: El clopidogrel es ampliamente metabolizado en el hígado. In vitro e in vivo, clopidogrel se metaboliza principalmente a través de dos rutas metabólicas: Una mediada por estearasas y que conducen a la hidrólisis en su derivado carboxílico (85% de los metabolitos circulantes) y otro mediado por los múltiples citocromo P450. Clopidogrel primero se metaboliza en un metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. Posteriormente el metabolismo del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel da lugar a la formación de un metabolito activo, un tiol derivado del clopidogrel. In vitro, esta ruta metabólica está mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito activo tiol que ha sido aislado in vitro, se une rápidamente e irreversiblemente a los receptores plaquetarios inhibiendo por tanto la agregación plaquetaria.

Eliminación: Tras una dosis oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50% se excreta por orina y aproximadamente el 46% por vía fecal en las 120 horas siguientes a la administración. Después de una dosis oral única de 75 mg, clopidogrel tiene una vida media de aproximadamente 6 horas. La semivida de eliminación del metabolito circulante principal (inactivo) es de 8 horas tras administración de dosis únicas y repetidas.

Farmacogenética: Varias enzimas polimórficas del CYP450 activan clopidogrel. CYP2C19 está implicado en la formación del metabolito activo y del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética y los efectos antiagregantes del metabolito activo de clopidogrel, medidos mediante ensayos de agregación plaquetaria in vivo, varían en función del genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde al metabolismo funcional completo, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden al metabolismo reducido. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan el 85% de la función reducida de los alelos en caucásicos y el 99% en asiáticos. Otros alelos asociados con el metabolismo reducido son CYP2C19*4, *5, *6, *7 y*8 pero estos son menos frecuentes en la población general. Las frecuencias publicadas para los fenotipos y genotipos del CYP2C19 común se enumeran en la siguiente tabla.

Frecuencia del genotipo y fenotipo del CYP2C19:

Hasta la fecha, el impacto del genotipo CYP2C19 sobre la farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel ha sido evaluado en 227 sujetos de 7 estudios notificados. El metabolismo reducido del CYP2C19 en metabolizadores lentos e intermedios disminuye la Cmax y AUC del metabolito activo en un 30 - 50% después de dosis de carga de 300 o 600 mg y de dosis de mantenimiento de 75 mg. La menor exposición al metabolito activo da lugar a una menor inhibición plaquetaria o una mayor reactividad plaquetaria residual. Hasta la fecha las respuestas antiagregantes disminuidas a clopidogrel han sido descritas para metabolizadores intermedios y lentos en 21 estudios realizados en 4520 sujetos. La diferencia relativa en la respuesta antiagregante entre los grupos de genotipos varía en los estudios dependiendo del método utilizado para evaluar la respuesta pero normalmente es mayor del 30%.

La asociación del genotipo CYP2C19 y los resultados del tratamiento con clopidogrel se evaluaron en 2 análisis de ensayos clínicos post hoc (subestudios del CLARITY [n=465] y del TRITON-TIMI 38 [n=1477]) y 5 estudios de cohorte (n total=6489). En el CLARITY y uno de los estudios cohorte (n=765; Trenk), la tasa de eventos cardiovasculares no difieren significativamente en función del genotipo. En el TRITON-TIMI 38 y 3 de los estudios cohorte (n=3516; Collet, Sibbing, Giusti), los pacientes con estatus de metabolizador disminuido (intermedio y lento combinados) tuvo una tasa mayor de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio e ictus) o trombosis del stent que los metabolizadores extensivos. En el quinto estudio de cohorte (n=2200; Simon), la tasa de incremento de eventos se observo sólo en los metabolizadores lentos.

Los análisis farmacogenéticos pueden identificar genotipos asociados con la variabilidad de la actividad del CYP2C19.

Puede haber variables genéticas de otras enzimas CYP450 con efectos sobre la capacidad de formar el metabolito activo de clopidogrel.

Poblaciones especiales: La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel no se conoce para estas poblaciones especiales.

Insuficiencia renal: Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel, en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml/min) la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos, sin embargo la prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la observada en voluntarios sanos a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel. Además, la tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática: Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel/día en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos. La prolongación del tiempo de hemorragia fue similar en ambos grupos.

Raza: La prevalencia de los alelos CYP2C19 que dan lugar a metabolismos del CYP2C19 lentos e intermedios varían en función de la raza/etnia (léase Farmacogenética). En la literatura, son limitados los datos sobre poblaciones asiáticas están disponibles para valorar la implicación clínica del genotipo de este CYP sobre la respuesta clínica.

• Ácido acetilsalicílico (AAS):

Absorción: Tras la absorción, el AAS en COPLAVIX® es hidrolizado a ácido salicílico con picos de niveles plasmáticos a la hora de la dosificación, tales niveles plasmáticos de AAS son esencialmente indetectables después de 1,5 - 3 horas de la dosificación.

Distribución: El AAS se une débilmente a proteínas plasmáticas y su volumen aparente de distribución es bajo (10 l). Su metabolito, ácido salicílico se une fuertemente a proteínas plasmáticas pero su unión es dependiente de la concentración (no lineal). A concentraciones bajas (<100 microgramos/ml), aproximadamente el 90% del ácido salicílico se une a albúmina. El ácido salicílico se distribuye ampliamente por todos los tejidos y fluidos del organismo, incluido sistema nervioso central, leche materna y tejido fetal.

Metabolismo y eliminación: El AAS en COPLAVIX® se hidroliza rápidamente en plasma a ácido salicílico, con una vida media de 0,3 - 0,4 horas para dosis de AAS de 75 a 100 mg. El ácido salicílico se conjuga principalmente en el hígado a la forma ácido salicilúrico, un glucurónido fenólico, un glucurónido acil y un número de metabolitos menores. El Ácido salicílico en COPLAVIX® tiene una vida media plasmática de aproximadamente 2 horas. El metabolismo del salicilato es saturable y el aclaramiento total disminuye a concentraciones séricas elevadas debido a la limitada disponibilidad del hígado a formas ácido salicilúrico y glucurónido fenólico. Después de dosis tóxicas (10 - 20 mg), la vida media plasmática puede incrementarse a 20 horas. A dosis altas de AAS, la eliminación del ácido salicílico sigue una cinéticas de orden cero (es decir, el ritmo de eliminación es constante en relación con la concentración plasmática), con una vida media aparente de 6 horas o mayor. La excreción renal de la sustancia activa inalterada depende del pH urinario. Si el pH urinario es superior a 6,5, el aclaramiento renal del salicilato libre aumenta de <5 % a >80%. Después de dosis terapéuticas, aproximadamente el 10% se encuentra excretado en orina como ácido salicílico, 75% como ácido salicilúrico, 10% fenólico y 5% acil-glucurónidos de ácido salicílico.

Basado en la farmacocinética y las características metabólicas de ambos compuestos, las interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas son improbables.

• Datos preclínicos sobre seguridad:

Clopidogrel: Durante los estudios no clínicos realizados en ratas y monos babuinos, los efectos observados con mayor frecuencia fueron los cambios a nivel hepático. Estos hallazgos se observaron para dosis que conducían a un nivel de exposición 25 veces superior al observado para la dosis empleada en humanos de 75 mg/día y fueron consecuencia de un efecto sobre enzimas metabólicas hepáticas. No se observó ningún efecto sobre las enzimas metabólicas hepáticas en humanos que recibieron clopidogrel a dosis terapéuticas.

A dosis muy elevadas se observó una baja tolerabilidad gástrica a clopidogrel en ratas y monos babuinos (gastritis, erosiones gástricas y/o vómitos).

No se evidenciaron efectos carcinogénicos al administrar clopidogrel a ratones durante 78 semanas y a ratas durante 104 semanas, a dosis de hasta 77 mg/kg/día (lo cual representa un nivel de exposición de al menos 25 veces el observado en humanos a la dosis clínica de 75 mg/día).

Clopidogrel ha sido ensayado en diferentes estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo y no mostró actividad genotóxica.

Se ha observado que clopidogrel no ejerce ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas machos y hembras y que no posee efecto teratógeno en la rata ni en el conejo. Cuando se administró a ratas en periodo de lactancia, clopidogrel causó un ligero retraso en el desarrollo de las crías. Estudios farmacocinéticos específicos llevados a cabo con clopidogrel marcado radiactivamente, han mostrado que clopidogrel o sus metabolitos son excretados en la leche. Consecuentemente, no se puede excluir un efecto directo (ligera toxicidad) o un efecto indirecto (baja palatabilidad).

Ácido salicílico: Estudios a dosis únicas han mostrado que la toxicidad oral de AAS es baja. Estudios de toxicidad a dosis repetidas han mostrado que niveles superiores a 200 mg/kg/día son bien tolerados en ratas; los perros parecen ser más sensibles, probablemente debido a la alta sensibilidad de los canes a los efectos ulcerogénicos de los AINEs. No se han encontrado eventos genotóxicos o clastogénicos con AAS. Aunque no se han realizado estudios carcinogénicos formales con AAS, ha demostrado que no es un promotor de tumores.

Datos de toxicidad en reproducción muestran que el AAS es teratogénico en varios animales de laboratorio.

La administración de inhibidores de prostaglandinas en animales ha mostrado un incremento de pérdida pre- y post- implantacional y mortalidad embrio-fetal. Además se ha notificado un incremento de la incidencia de varias malformaciones incluyendo cardiovasculares en animales que tomaron un inhibidor de prostaglandinas durante el periodo organogénico.

CONTRAINDICACIONES:

Debido a la presencia de los dos componentes del medicamento, COPLAVIX® está contraindicado en caso de:

— Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

— Insuficiencia hepática grave.

— Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

Asimismo y debido a la presencia de AAS, su uso también está contraindicado en:

— Hipersensibilidad a antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y en pacientes con síndrome de asma, rinitis y pólipos nasales. Pacientes con mastocitosis preexistente, en quienes el uso de AAS puede inducir reacciones de hipersensibilidad severas (incluyendo shock circulatorio con enrojecimiento de la piel, hipotensión, taquicardia y vómitos).

— Insuficiencia renal grave (Clearence de Creatinina <30 ml/min).

— Tercer trimestre del embarazo (léase Embarazo).

— Niños menores de 18 años de edad debido al muy raro síndrome de Reye, que se encuentra asociado con AAS. La seguridad y eficacia de clopidogrel no han sido establecidas en esta población.

ADVERTENCIAS: Ninguna.

PRECAUCIONES:

Hemorragias y alteraciones hematológicas: Debido al riesgo de hemorragia y de reacciones adversas hematológicas, en el caso de que durante el tratamiento aparezcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia, se debe valorar la necesidad de realizar un hemograma y/u otras pruebas que se consideren apropiadas (léase Reacciones Adversas). Al tratarse de un fármaco con dos agentes antiagregantes, COPLAVIX® se debe administrar con precaución en pacientes que presenten un riesgo elevado de hemorragia debido a traumatismo, por cirugía o bien derivado de otras patologías, así como en pacientes a los que se administra clopidogrel junto con otros AINEs incluidos los inhibidores de la Cox-2, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) o trombolíticos. Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de hemorragia, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras cirugía cardiaca invasiva o cirugía. No se recomienda la administración de COPLAVIX® junto con anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de la hemorragia (léase Interacciones).

Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los pacientes deben informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando COPLAVIX®. Cuando se considere de elección una intervención quirúrgica, se debe revisar la necesidad de una terapia antiagregante con dos agentes y considerar el uso de un solo agente antiagregante. Si los pacientes deben interrumpir temporalmente la terapia antiagregante, la administración de COPLAVIX® se debe suspender 7 días antes de la intervención.

COPLAVIX® prolonga el tiempo de hemorragia y se debe administrar con precaución en pacientes que presenten lesiones propensas a sangrar (especialmente las gastrointestinales e intraoculares).

Se debe advertir también a los pacientes sobre la posibilidad de que las hemorragias sean más prolongadas cuando estén en tratamiento con COPLAVIX®, y que deben informar a su médico de cualquier hemorragia no habitual (tanto en localización como en duración).

Púrpura Trombótica Trombocitopénica (PTT): Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) tras la administración de clopidogrel, en ocasiones tras una exposición corta. La PTT se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción renal y fiebre. Se trata de una enfermedad potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato, incluida la necesidad de plasmaféresis.

Ataque isquémico transitorio reciente o ictus: En pacientes con ataque isquémico transitorio reciente o ictus con alto riesgo de episodios isquémicos recurrentes, la combinación de AAS y clopidogrel ha mostrado un incremento de hemorragias mayores. Por lo tanto dicha asociación debe realizarse con precaución fuera de las situaciones clínicas donde la combinación ha demostrado ser beneficiosa.

Hemofilia Adquirida: Se ha reportado hemofilia adquirida seguida al uso de clopidogrel. En casos de prolongación confirmada aislada del Tiempo Parcial de Tromboplastina activada (aPTT por sus siglas en inglés) con o sin sangrado, debe considerarse hemofilia adquirida. Pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben ser tratados y manejados por especialistas, y debe discontinuarse el tratamiento con clopidogrel.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19):

— Farmacogenética:

En base a la literatura, los pacientes con función del CYP2C19 genéticamente disminuida tienen una exposición sistémica menor al metabolito activo de clopidogrel y disminuida la respuesta antiagregante, y generalmente presentan un mayor índice de eventos cardiovasculares después de un infarto de miocardio que los pacientes con función del CYP2C19 normal (léase Farmacocinética).

Reactividad cruzada entre tienopiridinas: Debe evaluarse el historial de hipersensibilidad del paciente a otras tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) dado que se ha reportado reactividad cruzada entre tienopiridinas. Las tienopiridinas pueden causar reacciones alérgicas de intensidad media a severa como rash y angioedema, o reacciones hematológicas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes que han desarrollado una reacción alérgica y/o hematológica previa a una tienopiridina, pueden tener riesgo incrementado de desarrollar la misma u otra reacción con otra tienopiridina. Se recomienda controlar la aparición de reactividad cruzada.

Insuficiencia renal: COPLAVIX® no debe ser usado en pacientes con insuficiencia renal severa (léase Contraindicaciones). La experiencia en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada es limitada. COPLAVIX® debe ser usado con precaución en estos pacientes.

Insuficiencia hepática: COPLAVIX® no debe ser usado en pacientes con insuficiencia hepática severa (léase Contraindicaciones). La experiencia en pacientes con enfermedad hepática moderada con potencial diátesis hemorrágica es limitada. COPLAVIX® debe ser usado con precaución en estos pacientes.

Gastrointestinal (GI): COPLAVIX® debe utilizarse con precaución en pacientes con historia de úlcera péptica o hemorragia gastroduodenal o síntomas menores del tracto GI superior, ya que estos pueden ser debidos a úlcera gástrica que puede dar lugar a hemorragia gástrica. Pueden aparecer efectos indeseables GI incluyendo dolor de estómago, ardor de estómago, nauseas, vómitos, y hemorragia GI. Síntomas GI menores como dispepsia son comunes y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Los médicos deben estar alerta ante signos de ulceración y hemorragia GI, incluso en ausencia de los síntomas GI anteriores. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de efectos indeseables GI y qué pasos seguir si estos ocurrieran.

Debido a la presencia de AAS se requiere precaución:

— En pacientes con historia de asma o episodios alérgicos ya que tienen mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad.

— En pacientes con gota debido a que dosis bajas de AAS incrementan las concentraciones de uratos.

— En niños menores de 18 años, existe una posible asociación entre AAS y el síndrome de Reye. El síndrome de Reye es un enfermedad muy rara que puede ser fatal.

— Los pacientes deben ser advertidos sobre los riesgos de hemorragia en casos de abuso crónico y excesivo de alcohol mientras sean medicados con Clopidogrel más AAS.

— Este medicamento debe administrarse bajo estricto control médico en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) debido al riesgo de hemólisis.

COPLAVIX® contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento también contiene aceite de ricino hidrogenado que puede producir molestias de estómago y diarrea.

EMBARAZO: No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a COPLAVIX® durante el embarazo. No se debe usar COPLAVIX® durante los dos primeros trimestres del embarazo a menos que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con clopidogrel/AAS.

Debido a la presencia de AAS, COPLAVIX® está contraindicado durante el tercer trimestre de embarazo.

Clopidogrel: No existen datos adecuados del uso de clopidogrel en mujeres embarazadas. Estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva (léase Datos Preclínicos sobre seguridad).

AAS:

Dosis bajas (hasta 100 mg/día): Ensayos clínicos indican que dosis de hasta 100 mg/día para uso únicamente en obstetricia que requieren monitorización especializada, parecen seguras.

Dosis de 100 - 500 mg/día: No existe suficiente experiencia clínica sobre el uso de dosis entre 100 mg/día y 500 mg/día. Sin embargo, las recomendaciones descritas a continuación para la dosis de 500 mg/día también pueden aplicarse a este rango de dosis.

Dosis de 500 mg/día y mayores: La inhibición de la síntesis de prostaglandinas podría afectar adversamente al embarazo y/o desarrollo embrio/fetal. Datos de estudios epidemiológicos sugieren un incremento del riesgo de aborto y malformaciones cardiacas y gastrosquisis después del uso de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas al principio del embarazo. El riesgo absoluto de malformación cardiovascular se incrementó de menos de un 1% hasta aproximadamente un 1,5%. Se cree que el riesgo se incrementa con la dosis y la duración del tratamiento. La administración de inhibidores de prostaglandinas en animales ha mostrado toxicidad reproductiva (léase Datos Preclínicos sobre seguridad). Hasta la semana 24 de amenorrea (5º mes de embarazo), no se debe administrar ácido acetilsalicílico a menos que sea claramente necesario. Si una mujer tiene intención de quedarse embarazada o usa ácido acetilsalicílico hasta la semana 24 de amenorrea (5º mes de embarazo) la dosis debe ser la más baja posible y la duración del tratamiento tan corto como sea posible.

Desde el principio del sexto mes de embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas podrían exponer:

• Al feto a:

— Toxicidad cardiopulmonar (con cierre prematuro del conducto arterial e hipertensión pulmonar);

— Disfunción renal, la cual podría progresar a fallo renal con oligohidramnios;

• A la madre y al neonato, al final del embarazo a:

— Posible aumento del tiempo de hemorragia, un efecto antiagregante que podría ocurrir incluso a dosis muy bajas;

— Inhibición de las contracciones uterinas dando lugar a un parto prolongado o con retraso.

LACTANCIA: Se desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. Se sabe que AAS se excreta en la leche materna en cantidades limitadas. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con COPLAVIX®.

Trabajo de parto y alumbramiento: Léase Embarazo.

Empleo en pediatría: No se recomienda el uso de COPLAVIX® en esta población (léase Posología/Dosificación – Modo de Administración).

Empleo en ancianos: Léase Posología/Dosificación – Modo de Administración.

Empleo en insuficiencias hepática y renal: Este medicamento no debe utilizarse en pacientes con insuficiencias hepática o renal graves. La experiencia terapéutica es limitada en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada y con insuficiencia hepática moderada (léase Farmacocinética; Posología/Dosificación – Modo de Administración; Contraindicaciones).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: La influencia de COPLAVIX® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

REACCIONES ADVERSAS:

A) Experiencia proveniente de los ensayos clínicos:

La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 44000 pacientes que han participado en los ensayos clínicos; de ellos más de 30000 pacientes fueron tratados clopidogrel y AAS, y más de 12000 pacientes fueron tratados durante un año o más. Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en cuatro importantes estudios, el estudio CAPRIE (un estudio que compara clopidogrel solo con AAS), y los estudios CURE, CLARITY y COMMIT (estudios que comparan clopidogrel más AAS con AAS solo) se exponen a continuación. En general, clopidogrel 75 mg/día fue similar a AAS 325 mg/día en el ensayo CAPRIE, independientemente de la edad, sexo o raza. Además de la experiencia obtenida de los ensayos clínicos, se han recibido notificaciones espontáneas de reacciones adversas.

Trastornos hemorrágicos: La hemorragia fue la reacción adversa más frecuentemente notificada en los ensayos clínicos así como durante la experiencia post-comercialización, en la que se notificó principalmente durante el primer mes de tratamiento.

En el estudio CAPRIE, en pacientes tratados con clopidogrel o con AAS, la incidencia general de cualquier tipo de hemorragia fue de un 9,3%. La incidencia de casos graves fue similar para clopidogrel (1,4%) y AAS (1,6%). La hemorragia GI ocurrió en el 2,0% de los pacientes tratados con clopidogrel y en el 2,7% de los tratados con AAS. La incidencia general de otros trastornos hemorrágicos fue superior en el grupo tratado con clopidogrel (7,3%) comparado con AAS (6,5%). Sin embargo, la incidencia de eventos severos fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,6% y 0,4% respectivamente). Los eventos reportados más frecuentemente fueron púrpura/moretones y epistaxis. Otros eventos reportados menos frecuentemente fueron hematoma, hematuria y sangrado ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0,4% para clopidogrel y del 0,5% para AAS.

En el estudio CURE, hubo mayor incidencia de hemorragias mayores y menores en el grupo tratado con clopidogrel + AAS comparado con el grupo tratado con placebo + AAS (3,7% vs. 2,7% respectivamente para mayores, y 5,1% vs. 2,4% para menores). Los principales lugares donde ocurrieron hemorragias mayores incluyeron el tracto GI y lugares donde se realizaron punciones arteriales. No hubo incremento estadísticamente significativo en las hemorragias con riesgo de vida entre el grupo tratado con clopidogrel + AAS vs el grupo tratado con placebo + AAS (2,2% vs. 1,8%). No hubo diferencia entre ambos grupos en la incidencia de hemorragia fatal (0,2% en ambos grupos). La incidencia de hemorragias sin riesgo de vida fue significativamente mayor en el grupo tratado con clopidogrel + AAS vs grupo tratado con placebo + AAS (1,6% vs 1,0%), y la incidencia de hemorragia intracraneal fue 0,1% en ambos grupos. La incidencia de eventos hemorrágicos mayores fue dosis dependiente del AAS para clopidogrel + AAS (<100 mg: 2,6%; 100 - 200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), como también lo fue para placebo + clopidogrel (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). No se observó un mayor número de hemorragias graves con clopidogrel más AAS en los 7 días posteriores a una cirugía de bypass aorto-coronario, en pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de la cirugía (4,4% para clopidogrel +AAS vs. 5,3% para placebo +AAS). En los pacientes que siguieron con el tratamiento durante los 5 días previos al bypass aorto-coronario, el porcentaje de esta reacción adversa fue del 9,6% para clopidogrel más AAS, y del 6,3% para placebo más AAS.

En el ensayo CLARITY, se produjo un aumento general de hemorragias en el grupo de clopidogrel más AAS vs. grupo con AAS sólo. La incidencia de hemorragias graves fue similar entre los grupos (1,3% para clopidogrel +AAS vs. 1,1% para placebo +AAS).

Esta situación también se cumplió en los distintos subgrupos de pacientes definidos por sus características basales, y el tipo de fibrinolítico o tratamiento con heparina.

La incidencia de hemorragia fatal (0,8% para clopidogrel +AAS vs. 0,6% para placebo +AAS) y de hemorragia intracraneal (0,5% vs. 0,7%, respectivamente) fue baja y similar en ambos grupos.

En el ensayo COMMIT, el índice general de hemorragias graves no cerebrales o hemorragias cerebrales fue bajo y similar en ambos grupos.

La incidencia general de hemorragia mayor no cerebral o de hemorragia cerebral en COMMIT fue baja y similar en ambos grupos.

En el ensayo ACTIVE-A, la incidencia de hemorragia mayor fue superior en el grupo de clopidogrel + AAS que en el grupo de placebo + AAS (6,7% vs 4,3%). La mayoría de las hemorragias fue de origen extracraneal en ambos grupos, principalmente en el tracto GI. Hubo mayor incidencia de hemorragia intracraneal en el grupo de clopidogrel + AAS comparado con el grupo de placebo + AAS. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de hemorragia fatal y accidente cerebrovascular hemorrágico entre ambos grupos.

Trastornos hematológicos: En el estudio CAPRIE, se observó neutropenia grave (<0,450 G/L) en 4 pacientes (0,04%) tratados con clopidogrel y en 2 pacientes (0,02%) tratados con AAS. De los 9599 pacientes que recibieron clopidogrel, 2 tuvieron recuento de neutrófilos = 0, ninguno de los 9586 pacientes que recibieron AAS tuvo recuento de neutrófilos = 0. Aunque el riesgo de mielotoxicidad con clopidogrel parezca ser muy bajo, esta posibilidad debe ser considerada cuando un paciente que recibe clopidogrel tiene fiebre u otros signos de infección. Un caso de anemia aplásica ocurrió bajo tratamiento con clopidogrel. La incidencia de trombocitopenia grave (<80 G/L) fue del 0,2% con clopidogrel y del 0,1% con AAS; casos muy raros de conteo plaquetario < G/L han sido reportados.

En la siguiente tabla se incluyen las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos.

Su frecuencia se define utilizando los siguientes criterios: Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (>1/1000 a <1/10000), muy raras (<1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

• Trastornos del sistema nervioso

— Poco frecuente: Dolor de cabeza, mareos, parestesia.

— Rara: Vértigo.

• Trastornos gastrointestinales:

— Frecuente: Dispepsia, dolor abdominal, diarrea.

— Poco frecuente: Náusea, gastritis, flatulencia, constipación, vómitos, úlcera gástrica, úlcera duodenal.

• Trastornos plaquetarios, de la sangre y de la coagulación:

— Poco frecuente: Tiempo de hemorragia incrementado, disminución plaquetaria.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

— Poco frecuente: Rash, prurito.

• Trastornos de los glóbulos blancos y del Sistema retículoendotelial:

— Poco frecuente: Leucopenia, neutropenia, eosinofilia.

B) Información obtenida desde la comercialización:

Clopidogrel: Las reacciones adversas se han clasificado según clase de órganos/sistemas afectados, Las frecuencias para las siguientes reacciones adversas son desconocidas (no pueden estimarse de los datos disponibles).

• Trastornos del sistema linfático y sanguíneo:

— Casos severos de sangrado principalmente en la piel, músculo esquelético, ojos (conjuntival, ocular, retinal) y sangrado del tracto respiratorio; epistaxis, hematuria y hemorragia de la herida quirúrgica, casos de sangrado con consecuencias fatales (especialmente hemorragias intracraneales, gastrointestinales y retroperitoneales), agranulocitosis, anemia aplásica/ pancitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), hemofilia A adquirida.

• Trastornos del sistema inmunitario:

— Reacciones anafilactoides, enfermedad del suero.

— Hipersensibilidad cruzada entre tienopiridinas (ticlopidina, prasugrel).

• Trastornos psiquiátricos:

— Confusión, alucinaciones.

• Trastornos del Sistema Nervioso:

— Alteraciones del gusto.

• Trastornos vasculares:

— Vasculitis, hipotensión.

• Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:

— Broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofílica.

• Trastornos gastrointestinales:

— Colitis (inclusive colitis ulcerosa o linfocítica), pancreatitis, estomatitis.

• Trastornos hepato-biliares:

— Hepatitis (no infecciosa), falla hepática aguda.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

— Rash maculopapular eritematoso o exfoliativo, urticaria, prurito, angioedema, dermatitis bullosa (eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), síndrome de hipersensibilidad inducido por drogas, reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), eczema y liquen plano.

• Trastornos músculo-esqueléticos, óseos y del tejido conectivo:

— Artralgia, artritis, mialgia.

• Trastornos renales y urinarios:

— Glomerulopatía.

• Trastornos generales y en el lugar de administración:

— Fiebre.

• Análisis de laboratorio-evaluaciones diagnósticas:

— Evaluación de función hepática anormal, incremento de la creatinina sanguínea.

• Acido Acetilsalicílico (AAS):

— Se han reportado las siguientes reacciones adversas en información publicada para AAS; las frecuencias son desconocidas:

• Trastornos en sangre y el sistema linfático:

— Trombocitopenia, anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) (ver Precauciones), pancitopenia, bicitopenia, anemia aplásica, falla de la médula ósea, agranulocitosis, neutropenia, leucopenia.

• Trastornos del sistema inmunitario:

— Shock anafiláctico, agravamiento de los síntomas alérgicos producidos por alergias a las comidas.

• Trastornos del sistema nervioso:

— Hemorragia intracraneal que puede ser fatal, especialmente en ancianos.

• Trastornos nutricionales y del metabolismo:

— Hipoglucemia, gota (ver Precauciones).

• Trastornos auditivos y laberínticos:

— Pérdida de audición o tinnitus.

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

— Edema pulmonar no cardiogénico con el uso crónico y en el contexto de una reacción de hipersensibilidad debido a AAS.

• Trastornos gastrointestinales:

— Esofagitis, ulceración esofágica, perforación. Gastritis erosiva, duodenitis erosiva, úlcera/perforación gastroduodenal, síntomas gastrointestinales superiores como gastralgia. Ulceras intestinales pequeñas (yeyuno e íleo) y grandes (colon y recto), colitis y perforación intestinal. Estas reacciones pueden o no estar asociadas con hemorragia, y pueden ocurrir a cualquier dosis de AAS y en pacientes con o sin síntomas de alarma o historia previa de eventos GI serios.

• Trastornos hepato-biliares:

— Elevación de las enzimas hepáticas, daño hepático, principalmente hepatocelular, hepatitis crónica.

• Trastornos Renales y urinarios:

— Insuficiencia renal aguda (especialmente en pacientes con insuficiencia renal existente, descompensación cardiaca, síndrome nefrítico, o tratamiento concomitante con diuréticos), falla renal.

• Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

— Erupción fija.

INTERACCIONES:

lnteracciones debidas al empleo concomitante de otras sustancias que puedan poseer efectos sinérgicos o antagónicos peligrosos:

Anticoagulantes orales: No se recomienda la administración concomitante de COPLAVIX® y anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (léase Advertencias).

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa: COPLAVIX® se debe administrar con precaución en pacientes a los que se les administra clopidogrel junto con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, debido a que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y AAS con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (léase Advertencias).

Anticoagulantes inyectables: En un ensayo clínico realizado en individuos sanos, la administración de clopidogrel no requirió la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre COPLAVIX® y heparina, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución (léase Advertencias).

Trombolíticos: La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel y agentes trombolíticos fibrino o no fibrino específicos y heparinas se estudió en pacientes que habían sufrido un infarto agudo de miocardio. La incidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue similar a la observada cuando se administraron concomitantemente agentes trombolíticos y heparina junto con AAS (léase Reacciones Adversas). La seguridad de la administración concomitante de COPLAVIX® con otros agentes trombolíticos no se ha establecido formalmente y deben realizarse con precaución (léase Advertencias).

AINEs: En un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno produjo un aumento de presencia de sangre oculta en heces. Por consiguiente, la administración concomitante de clopidogrel y AINEs, incluidos los inhibidores de la Cox-2, no está recomendada (léase Advertencias).

Datos experimentales sugieren que ibuprofeno podría inhibir el efecto antiagregante plaquetario de la aspirina a dosis bajas, cuando se administran concomitantemente. No obstante, siendo estos datos limitados y dada la poca certeza de la extrapolación de los datos ex vivo a la situación clínica, no se puede concluir que esto se produzca por el uso habitual de ibuprofeno y no se considera probable que aparezca un efecto clínicamente significativo por el uso ocasional de ibuprofeno (léase Acción Farmacológica).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs): Dado que los ISRSs afectan la activación plaquetaria e incrementan el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de ISRSs con Clopidogrel debe realizarse con precaución.

Otros tratamientos concomitantes con clopidogrel: Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo en el CYP2C19, sería esperable que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima de lugar a una reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta. El uso concomitante de medicamentos que inhiben el CYP2C19 debe evitarse (léase Advertencias y Farmacocinética).

Entre los fármacos que inhiben el CYP2C19 se incluyen omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina y cloranfenicol.

Si utilizará un inhibidor de la bomba de protones de forma concomitante con clopidogrel, considere usar uno con menor actividad inhibitoria de la CYP2C19, como el pantoprazol.

Inhibidores de la Bomba de Protones: Aunque la evidencia de inhibición del CYP2C19 varia dentro de la familia de Inhibidores de la Bomba de Protones, estudios sugieren una interacción entre clopidogrel y posiblemente todos los miembros de esta familia. Por lo tanto el uso concomitante de Inhibidores de la Bomba de Protones debe evitarse a menos que sea absolutamente necesario. No existe evidencia de que otros medicamentos que disminuyen la secreción de ácidos del estómago como los bloqueantes H2 o los antiácidos, interfieran con la actividad antiagregante de clopidogrel.

Se han realizado diversos ensayos clínicos en los que se administró clopidogrel junto con otros medicamentos para investigar el potencial de interacción farmacocinético (PK) y farmacodinámico. No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al administrar de forma conjunta clopidogrel y atenolol, nifedipina o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración concomitante de fenobarbital, cimetidina o estrógenos.

Tras la administración conjunta con clopidogrel no se observaron cambios en la farmacocinética de digoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel.

Los datos obtenidos a partir de estudios realizados con microsomas hepáticos humanos mostraron que el ácido carboxílico, metabolito de clopidogrel, podría inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Este hecho podría provocar potencialmente el aumento de los niveles plasmáticos de medicamentos, tales como fenitoína, tolbutamida y AINEs, que son metabolizados por el citocromo P450 2C9. Los datos obtenidos del ensayo CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden administrarse junto con clopidogrel de forma segura.

• Otros tratamientos concomitantes con AAS:

Se han notificado interacciones con los siguientes medicamentos y AAS:

Uricosúricos: (Benzobromarona, probenecid, sulfinpirazona): Se requiere precaución porque el AAS puede inhibir el efecto de agentes uricosúricos debido a la eliminación competitiva con el ácido úrico.

Metotrexato: Debido a la presencia de AAS, metotrexato usado a dosis mayores de 20 mg/semana se debe utilizar con precaución junto con COPLAVIX® ya que inhibe el aclaramiento renal del metotrexato lo que puede dar lugar a toxicidad medular.

Dipirona o Metamizol: La Dipirona (o Metamizol) puede reducir el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria cuando se toma en forma concomitante. Por ésta razón, esta combinación debe ser usada con precaución en pacientes que toman bajas dosis de AAS para cardioprotección.

Otras interacciones con AAS: También se han notificado interacciones de los siguientes medicamentos con altas dosis (anti-inflamatorias) de AAS: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), acetazolamida, anticonvulsivantes (fenitoína y ácido valproico), beta bloqueantes, diuréticos y agentes hipoglucemiantes orales.

Otras interacciones con AAS y clopidogrel: Más de 30000 pacientes incluidos en ensayos clínicos con clopidogrel más AAS con dosis de mantenimiento menores o igual a 325 mg y que recibieron diversos medicamentos de forma concomitante, incluidos diuréticos, betabloqueantes, IECAs, antagonistas del calcio, fármacos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos, antagonistas del GPIIb/IIIa y terapia de reemplazo hormonal, sin que exista evidencia de interacciones clínicas adversas relevantes.

Aparte de la información descrita anteriormente sobre interacciones farmacológicas específicas, no se han realizado estudios de interacción entre COPLAVIX® y otros medicamentos administrados de forma habitual a pacientes con enfermedades aterotrombóticas.

POSOLOGÍA/DOSIFICACIÓN - MODO DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos y pacientes de edad avanzada: COPLAVIX® se debe administrar como dosis diaria única de 75 mg/100 mg.

COPLAVIX® se utiliza después de iniciar el tratamiento con clopidogrel y AAS por separado a las dosis apropiadas.

— En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q): La duración óptima del tratamiento no se ha establecido.

— En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: El tratamiento se debe iniciar lo antes posible después de que comiencen los primeros síntomas y continuarse durante al menos cuatro semanas. En este contexto, no se ha estudiado el beneficio de la combinación de clopidogrel con AAS más de cuatro semanas (léase Acción Farmacológica). En pacientes mayores de 75 años la terapia debe iniciarse sin dosis de carga de clopidogrel. Si se suspende el uso de COPLAVIX®, los pacientes podrían beneficiarse si continúan con un medicamento antiagregante.

Si se olvida una dosis:

— Cuando han pasado menos de 12 horas de la hora habitual: Los pacientes deben tomar la dosis inmediatamente y tomar la siguiente dosis a la hora habitual.

— Cuando han pasado más de 12 horas: Los pacientes deben tomar la siguiente dosis a la hora habitual y no deben doblar la dosis.

Farmacogenética: La metabolización lenta mediante el CYP2C19 se asocia a una disminución de la respuesta a clopidogrel. Todavía no se ha determinado la pauta posológica óptima para metabolizadores lentos (léase Farmacocinética).

Población pediátrica: No ha sido establecida la seguridad y eficacia de clopidogrel en niños y adolescentes menores de 18 años. No se recomienda el uso de COPLAVIX® en esta población.

Ancianos: No es necesario un ajuste de dosis en pacientes ancianos.

Insuficiencia renal: COPLAVIX® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (léase Contraindicaciones).

La experiencia terapéutica es limitada en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (léase Advertencias y Precauciones). Por tanto COPLAVIX® se debe usar con precaución en estos pacientes.

Insuficiencia hepática: COPLAVIX® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (léase Contraindicaciones).

La experiencia terapéutica es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir diátesis hemorrágicas (léase Advertencias y Precauciones). Por tanto COPLAVIX® se debe usar con precaución en estos pacientes.

Forma de administración: Puede administrarse con o sin alimentos.

SOBREDOSIFICACIÓN:

Clopidogrel: La sobredosis por administración de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de sangría y, en consecuencia, posibles complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragia se debe considerar la administración de un tratamiento adecuado. No se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, la transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel.

AAS: Los siguientes síntomas se asocian a intoxicación moderada: mareos, dolor de cabeza, tinitus, confusión y síntomas gastrointestinales (nauseas, vómitos y dolor de estómago).

Con intoxicación severa, aparecen trastornos graves del equilibrio ácido-base. Hiperventilación inicial conduce a alcalosis respiratoria. Consecuentemente aparece acidosis respiratoria como resultado de un efecto supresor del centro respiratorio. Una acidosis metabólica también se produce debido a la presencia de salicilatos. Dado que en niños, lactantes y bebés se ha visto frecuentemente sólo en una etapa tardía de intoxicación, ellos normalmente ya han alcanzado el estado de acidosis.

Los siguientes síntomas también puede aparecer: Hipertermia y sudoración que conducen a deshidratación, inquietud, convulsiones, alucinaciones e hipoglucemia. Depresión del sistema nervioso que puede llegar a coma, colapso cardiovascular y paro respiratorio. La dosis letal de ácido acetilsalicílico es 25 - 30 g. Una concentración de salicilatos en plasma alrededor de 300 mg/l (1,67 mmol/l) sugiere intoxicación.

La sobredosis con salicilatos, particularmente en niños pequeños, puede resultar en hipoglucemia severa y en envenenamiento potencialmente fatal.

Puede ocurrir edema pulmonar no cardiogénico con sobredosis aguda o crónica de AAS.

Si se ingiere una dosis tóxica es necesario acudir al hospital. Con intoxicación moderada se puede intentar inducir al vómito, si esto falla, está indicado el lavado gástrico, después se administra carbón activado (adsorbente) y sulfato sódico (laxante). Está indicada la alcalinización de la orina (250 mmol bicarbonato sódico durante 3 horas) mientras se monitoriza el pH de la orina. Hemodiálisis es el tratamiento preferente en caso de una intoxicación grave. Tratar otros signos de intoxicación sintomáticamente.

ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO O COMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOGÍA (LÉANSE AL FINAL DEL PROSPECTO).

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS Y TRANSTORNOS DE LA FERTILIDAD: No hay datos de fertilidad con COPLAVIX®. En estudios realizados en animales clopidogrel no ha mostrado alteraciones en la fertilidad.

Para dosis de AAS mayores a 500 mg/día: Existe alguna evidencia de que las drogas que inhiben la síntesis de la ciclo-oxigenasa/prostaglandina pueden causar alteraciones en la fertilidad femenina por efecto sobre la ovulación. Este efecto es reversible cuando se interrumpe el tratamiento.

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO: Conservar a temperatura ambiente inferior a 25 °C.

Mantener en su envase original, no debe utilizarse después de la fecha de vencimiento indicada en el envase.

Es un riesgo para su salud interrumpir el tratamiento o modificar la dosis indicada por el médico.

Salvo precisa indicación del médico, no debe utilizarse ningún medicamento durante el embarazo.

MANTENER TODOS LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

Elaborado por: Sanofi Winthrop Industrie,

1 rue de la Vierge, Ambares et Lagrave, F-33565 Carbon Blanc Cedex, Francia.

Última Revisión:
CCDS V8 COPLAVIX®_PI_sav004/Mar14