INDICACIONES:

Hipertensión: COZAAR® está indicado para el tratamiento de la hipertensión.

Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda: COZAAR® está indicado para reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular al reducir la incidencia combinada de muerte cardiovascular, apoplejía e infarto del miocardio en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda. Los datos no respaldan el uso de COZAAR® para esta indicación en pacientes de raza negra (ver Raza).

Protección renal en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria: COZAAR® está indicado para retardar la progresión de enfermedad renal, medido mediante la reducción de la incidencia combinada de duplicación de la creatinina sérica, la enfermedad renal terminal (necesidad de diálisis o trasplante renal) o muerte y para reducir la proteinuria.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades farmacodinámicas: Losartán es un antagonista oral específico del receptor de angiotensina II (Tipo AT1). Angiotensina II se une al receptor AT1 encontrado en muchos tejidos (e.g. músculo liso vascular, glándula adrenal, riñones, y en el corazón) y saca varias acciones biológicas importantes, incluyendo vasoconstricción y la liberación de aldosterona. La angiotensina II también estimula la proliferación de músculo liso. Basados en relaciones y bioensayos farmacológicos, se une selectivamente al receptor AT1. In vitro e in vivo, ambos losartán y su metabolito carboxílico activo farmacológico (E-3174) bloquea todas las acciones fisiológicas relevantes de la angiotensina II, independientemente de su fuente o ruta de síntesis.

Durante la administración de losartán, la eliminación de la retroalimentación negativa de angiotensina II en la secreción de renina llevó a un incremento en la actividad de la renina plasmática. Incrementos en la actividad de la renina plasmática llevó a incrementos en angiotensina II en el plasma. Aun con estos incrementos, la actividad antihipertensiva y la supresión de la concentración plasmática de aldosterona se mantienen, indicando bloqueo efectivo del receptor angiotensina II.

Losartán se une selectivamente al receptor AT1 y no se une a o bloquea otros receptores hormonales, o canales de iones importantes para la regulación cardiovascular. Más allá, losartán no inhibe la ECA (kinikasa II), la enzima que degrada bradiquinina. Consecuentemente, efectos no relacionados directamente con el bloqueo del receptor AT1, como potencialización de los efectos mediados por la bradiquinina, la generación de edema (losartán 1.7%, placebo 9%) o fatiga (losartán 3.8%, placebo 3.9%), no están asociados con losartán.

Losartán ha mostrado que bloquea respuestas de angiotensina I y angiotensina II sin afectar las respuestas de bradiquinina, un hallazgo que es consistente con el mecanismo específico de acción de losartán. En contraste, los inhibidores de la ECA han demostrado que bloquean las respuestas a la angiotensina I y estimulan las respuestas de bradiquinina sin alterar la respuesta de angiotensina II, y por lo tanto proveyendo una distinción farmacodinámica entre losartán y los inhibidores de la ECA.

Un estudio se realizó que se diseñó específicamente para valorar la incidencia de tos en los pacientes tratados con COZAAR®, comparado con pacientes tratados con inhibidores de la ECA. En este estudio y en los estudios clínicos controlados para hipertensión, la incidencia de tos reportada por pacientes que recibieron COZAAR® o un agente no asociado con un inhibidor de la ECA. Adicionalmente, en un análisis de 16 estudios doble ciego en 4131 pacientes, la incidencia de reporte de tos espontánea en pacientes tratados con COZAAR® fue similar (3.1%) a aquellos pacientes tratados con placebo (2.6%) o hidroclorotiazida (4.1%), donde la incidencia con los inhibidores de la ECA fue 8.8%.

En pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria, la administración de losartán potásico reduce significativamente la proteinuria, excreción fraccionada de albúmina e IgG. Losartán mantiene la tasa de filtración glomerular y reduce el fraccionamiento de la filtración. Generalmente, losartán causa una disminución en el ácido úrico sérico (usualmente <24 micromoles) que fue persistente en la terapia crónica.

Losartán potásico no tiene efecto en los reflejos autonómicos ni efecto sostenido en la noradrenalina en plasma.

Losartán potásico administrado en dosis hasta 150 mg una vez al día, no causaron cambios clínicamente significativos en triglicéridos, colesterol total o colesterol HDL en pacientes con hipertensión. Las mismas dosis de losartán no tuvieron efecto en los niveles de glucosa.

Estudios de hipertensión: En estudios clínicos, la administración una vez al día de 50 mg de COZAAR® a pacientes con hipertensión esencial de leve a moderada produjo reducciones estadísticamente significativas en la presión sistólica y diastólica; el efecto antihipertensivo se mantuvo en estudios clínicos por un año. La medición de la presión arterial a través (24 horas después de la dosis) relativo al pico (5-6 horas posterior a la dosis) demostraron reducción suave de la presión por 24 horas. El efecto antihipertensivo alineó los ritmos naturales diurnos. La reducción de la presión sanguínea al final del intervalo de dosificación, fue aproximadamente 70-80% del efecto visto 5-6 horas posteriores a la dosis. Descontinuación de losartán en pacientes hipertensos no resultó en un rebote abrupto de la presión sanguínea. A pesar de una disminución significativa de la presión sanguínea, la administración de COZAAR® no tuvo efecto de significancia clínica en la frecuencia cardiaca.

El efecto antihipertensivo de 50 mg de COZAAR® es similiar a la administración una vez al día de enalapril 20 mg. El efecto antihipertensivo de la administración una vez al día de 50-100 mg de COZAAR® es comparable con la administración una vez al día de atenolol 50-100 mg. El efecto de la administración de 50-100 mg de COZAAR® una vez al día también es equivalente a felodipina de liberación extendida 5-10 mg en pacientes mayores (≥65 años) después de 12 semanas de terapia.

Aunque COZAAR® es un antihipertensivo en todas las razas, al igual que con otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, pacientes hipertensos negros tienen un porcentaje promedio menor de respuesta que la monoterapia con pacientes no negros.

Si COZAAR® se suministra junto con diuréticos tipo tiazida, los efectos de disminución de la presión arterial son aproximadamente aditivos.

Estudio LIFE: El estudio LIFE por sus siglas en inglés (Losartán Intervention For Endpoint reduction in hipertensión) fue un estudio randomisado, tripleciego, controlado activo en 9193 pacientes hipertensos con edades de 55 a 80 años con atrofia ventricular izquierda. Los pacientes se randomisaron a COZAAR® 50 mg una vez al día o con atenolol 50 mg. Si la presión meta no se alcanzaba (<140/90 mmHg), se añadía hidroclorotiazida primero, y luego si era necesario se incrementaba la dosis de COZAAR® o atenolol a 100 mg una vez al día. Otros antihipertensivos, con la excepción de los inhibidores de ECA, antagonistas de angiotensina II o beta bloqueadores se añadieron en caso necesario para alcanzar la meta de la presión arterial. La media de seguimiento fue 4.8 años.

El punto de finalización primario fue un compuesto de morbilidad y mortalidad medido por una reducción en la incidencia combinada de muerte, paro, e infarto al miocardio. La presión sanguínea se redujo significativamente a niveles similares en los dos grupos. El tratamiento con COZAAR® resultó en un riesgo de 13% (p=0.021, 95% intervalo de confianza 0.77-0.98) comparado con atenolol para pacientes que alcanzan el punto compuesto de finalización primario. Esto fue principalmente atribuible a la reducción de la incidencia de infarto. El tratamiento con COZAAR® redujo el riesgo de infarto en un 25% comparado con atenolol (p=0.001 95% intervalo de confianza 0.63-0.89). Las tasas de muerte cardiovascular e infarto al miocardio no fueron significtivamente diferentes entre los grupos de tratamiento.

Raza: Hubo 533 pacientes negros en el estudio. En este grupo el tratamiento con COZAAR® resultó en un incremento de 67% en el riesgo comparado con atenolol para el punto compuesto de finalización primario (p=0.033, 95% intervalo de confianza 1.04-2.66) y un incremento de 118% relativo al atenolol en el riesgo de ataque (p=0.030, 95% de intervalo de confianza 1.08-4.40).

Estudio RENAAL: El estudio RENAAL por sus siglas en inglés (The REduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartán) fue un estudio multicéntrico, randomisado, control-placebo, doble ciego 1513 pacientes diabéticos tipo 2 con nefropatía (751 tratados con COZAAR®), con o sin hipertensión. Los pacientes fueron reclutados con proteinuria definidos por una proporción albúmina urinaria sobre creatinina de >25 mg/mmol o excreción de proteína en 24 horas > 500 mg y creatinina sérica de 115-265 micromol/l (un límite menor de 133 micromol/l fue utilizados para pacientes con peso mayor a 60 kg). Los pacientes fueron randomisados para recibir COZAAR® 50 mg una vez al día, titulados si fuera necesario, para alcanzar respuesta de la presión sanguínea, o a placebo, en un fondo de terapia convencional antihipertensiva excluyendo inhibidores de la ECA, y antagonistas de la angiotensina II. Los investigadores fueron instruidos para que titularan el medicamento de estudio a 100 mg diarios según fuera apropiado luego de un mes; 72% de los pacientes estaban tomando la dosis diaria de 100 mg la mayoría del tiempo mientras estuvieron con el medicamento del estudio. Se le dio seguimiento a los pacientes por 3.4 años en promedio.

Los resultados demostraron que el tratamiento con COZAAR® (327 eventos) comparado con el placebo (359 eventos) resultaron en una reducción del riesgo de 16.15 (p=0.022) en el número de pacientes que alcanzaron el punto de finalización primario, de duplicar la creatinina sérica, enfermedad renal en fase final (requerimiento de diálisis o trasplante), o muerte. El beneficio excedió aquel atribuible a cambios en la presión arterial sola. Para los siguientes componentes individuales y combinados de punto primario de finalización compuesto, los resultados también mostraron reducción significativa en el riesgo en el grupo tratado con COZAAR®: 25.3% reducción de riesgo de doblar la creatinina sérica (p=0.006); 28.6% reducción del riesgo en la fase final de la enfermedad renal (p=0.002); 19.9% de reducción del riesgo en la fase final de la enfermedad renal o muerte (p=0.009); 21.0% reducción del riesgo en doblar la creatinina sérica o la enfermedad renal en etapa final (p=0.010). La mortalidad de causa general no fue significativamente diferente entre los dos grupos de tratamiento.

Para los puntos secundarios de finalización, los resultados mostraron un promedio de reducción de 34% en el nivel de proteinuria en el grupo tratado con COZAAR® (p<0.001) sobre la media de 3.4 años. El tratamiento con COZAAR® redujo la tasa de declinación de la función renal durante la fase crónica del estudio por un 13.9%, p=0.003 (tasa media de declinación de 25.5%, p<0.0001) así medido por reciprocidad de la curva de tiempo de concentración. No hubo diferencia significativa entre el grupo tratado con COZAAR® (247 eventos) y el grupo placebo (268 eventos) en el punto compuesto de finalización de la morbilidad y mortalidad cardiovascular, aunque el estudio no estaba potenciado para detectar tal efecto.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Después de la administración oral, losartán es bien absorbido y se metaboliza por la ruta de primer paso, formando un metabolito activo de ácido carboxílico y otros metabolitos inactivos. La disponibilidad sistémica de las tabletas de losartán es aproximadamente 33%. Las concentraciones pico promedio y de su metabolito se alcanzan en una hora y en 3 o 4 horas respectivamente. No hubo efecto clínicamente significativos en el perfil de la concentración plasmática de losartán cuando el medicamento se administró con una comida estandarizada.

Distribución: Tanto losartán como su metabolito activo están unidas en un ≥99% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El volumen de distribución de losartán es 34 litros. Estudios de ratones indican que losartán cruza la barrera hemato-encefálica pobremente, si es que acaso lo hace.

Biotransformación: Aproximadamente 14% de una dosis de losartán administrada intravenosa u oral se convierte en su metabolito activo. Siguiendo la administración oral e intravenosa de losartán potásico marcado con carbono 14, la radioactividad plasmática se atribuye primariamente a losartán y a su metabolito activo.

Adicionalmente a su metabolito activo, se forman metabolitos inactivos, incluyendo dos metabolitos formado por hidroxilación del lado de la cadena butil y un metabolito menor, un N-2 tetrazolglucorónido.

Eliminación: El aclaramiento plasmático de losartán y su metabolito activo es de aproximadamente 600 mL/min y 50 mL/min respectivamente. El aclaramiento renal de losartán y su metabolito activo es de aproximadamente 74 mL/min y 26 mL/min, respectivamente. Cuando losartán se administra oralmente, aproximadamente 4% de la dosis es excretada en la orina sin cambio, y un 6% de la dosis es excretada por la orina como metabolito activo. La farmacocinética de losartán y su metabolito activo son lineales con dosis de losartán potásico de hasta 200 mg.

Luego de la administración oral, la concentraciones plasmáticas de losartán y su metabolito activo declinan poliexponencialmente con una vida media terminal de aproximadamente dos hora y 6-9 horas, respectivamente. Durante la dosificación una vez al día con 100 mg, ni el losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.

Tanto la excreción biliar como urinaria contribuyen a la eliminación de losartán y sus metabolitos. Después de una dosis oral marcada con carbono 14 en un hombre, aproximadamente 35% de la radioactividad es recuperada en la orina y 58% en las heces.

Características en los pacientes: Luego de la administración oral en pacientes con cirrosis alcohólica del hígado de leve a moderada, las concentraciones plasmáticas de losartán y su metabolito activo fueron respectivamente, 5-veces y 1.7 veces mayor que aquella vista en jóvenes masculinos voluntarios.

Las concentraciones plasmáticas de losartán no se alteran en pacientes con aclaramiento de creatinina por encima de 10 mL/min. Comparado con pacientes con función renal normal, el AUC de losartán es aproximadamente dos veces mayor en pacientes de hemodiálisis. Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo no se alteran en pacientes con enfermedad renal o en pacientes en hemodiálisis. Ni losartán o el metabolito activo pueden ser removidos por hemodiálisis.

Información de seguridad preclínica: El potencial tóxico de losartán potásico fue evaluado en una serie de estudios de dosis repetidas de hasta tres meses en monos y hasta un año en ratas y perros. No hubo hallazgos que excluyera la administración a los niveles terapéuticos de dosificación.

Losartán potásico no resultó carcinogénico cuando se administró a ratas y ratones a los niveles máximos tolerables por 105 y 92 semanas, respectivamente. Estos niveles máximos tolerados, proveyeron márgenes correspondientes de exposición sistémica de losartán y su metabolito farmacológicamente activo, por encima de lo alcanzado en humanos tratados con 50 mg de losartán y aproximadamente 270 y 150 veces en ratas y 45 y 27 veces en ratones.

No hay evidencia de genotoxicidad directa en estudio realizados con losartán potásico o con su metabolito farmacológico activo (E-3174).

Fertilidad y desempeño de reproductividad no resultaron afectados en estudios con ratas machos y hembras a los que se les suministró dosis orales de losartán potásico de hasta 150 y 300 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis proveen márgenes respectivos de exposición sistémica para losartán y su metabolito farmacológicamente activo de aproximadamente 150/125 veces en ratas machos y 300/170 veces en ratas hembras, sobre lo alcanzado en hombres a la dosis diaria recomendada.

Losartán potásico ha mostrado que produce efectos adversos en fetos de ratas y neonatos. Los defectos incluidos son peso corporal disminuido, mortalidad y/o toxicidad renal. Adicionalmente, niveles significativos de losartán y su metabolito activo han mostrado estar presente en la leche de rata. Basado en las valoraciones farmacocinéticas, estos hallazgos se atribuyen a exposición del medicamento en etapas tardías de la gestación y durante la lactancia.

CONTRAINDICACIONES: COZAAR® está contraindicado durante el embarazo y en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

PRECAUCIONES:

Hipersensibilidad: Edema angioneurótico. (Ver Efectos colaterales).

El uso de COZAAR® en pacientes con enfermedad valvular obstructiva hemodinámicamente significativa o cardiomiopatía, no se ha estudiado adecuadamente.

Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico: Los pacientes que tienen disminuido el volumen intravascular (por ejemplo, los tratados con dosis altas de diuréticos) pueden presentar síntomas de hipotensión. Se deben corregir esos trastornos antes de administrar COZAAR® o se debe utilizar una dosificación inicial menor (ver Dosificación y administración).

Comúnmente se observan desequilibrios de los electrolitos en pacientes con alteración renal, con o sin diabetes, y deben ser manejados. En un estudio clínico realizado en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria, la incidencia de hipercalemia fue mayor en el grupo tratado con COZAAR® en comparación con el grupo que estaba tomando placebo; sin embargo, pocos pacientes discontinuaron la terapia debido a la hipercalemia (ver Efectos colaterales y Hallazgos de pruebas de laboratorio).

Deterioro de la función hepática: Basándose en los datos farmacocinéticos que demuestran un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de losartán en los pacientes cirróticos, se debe considerar el empleo de una dosificación menor en los pacientes con antecedentes de deterioro hepático (ver Dosificación y administración y Farmacología clínica, Farmacocinéticas).

Deterioro de la función renal: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina en individuos susceptibles (en particular, en pacientes cuya función renal es dependiente en el sistema renina-angiotensina-aldosterona como aquellos con insuficiencia cardiaca severa o disfunción renal pre-existente), se han reportado cambios en la función renal, incluyendo insuficiencia renal; estos cambios pueden ser reversibles al suspender el tratamiento.

Otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina pueden aumentar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o de la arteria de un riñón único. Se han reportado efectos similares con COZAAR®, los cuales pueden ser reversibles al suspender el tratamiento.

Se requiere cuidado en pacientes con enfermedad renal significativa y con trasplante renal ya que ha habido reportes de desarrollo de anemia en tales pacientes al ser tratados con COZAAR®.

Raza: No hay evidencia que COZAAR® reduzca el riesgo de infarto en pacientes negros con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.

USO EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA: En los estudios clínicos no hubo ninguna diferencia relacionada con la edad en la eficacia o la seguridad de losartán.

EMBARAZO: Cuando se usan durante el segundo y tercer trimestres del embarazo, los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar daños o incluso la muerte al feto. Si la paciente se embaraza, se debe suspender la administración de COZAAR® lo más pronto posible.

Aunque no hay experiencia con el uso de COZAAR® en mujeres embarazadas, los estudios con losartán en animales han demostrado lesiones y muertes fetales y neonatales que, al parecer, son mediadas farmacológicamente por los efectos sobre el sistema renina-angiotensina. En el feto humano la perfusión renal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina, se inicia en el segundo trimestre, por lo que el riesgo para el feto aumenta si COZAAR® se administra durante el segundo o tercer trimestres del embarazo.

MADRES EN PERIODO DE LACTANCIA: No se sabe si losartán es excretado en la leche humana. Como muchos medicamentos sí son excretados por esa vía y debido al riesgo de efectos adversos en el lactante, se debe decidir si se suspende la lactancia o el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.

EFECTOS COLATERALES: COZAAR® ha sido generalmente bien tolerado en los estudios clínicos controlados en pacientes hipertensos. Usualmente los efectos colaterales han sido leves y pasajeros y no han hecho necesario suspender el tratamiento. La incidencia total de efectos colaterales reportados con COZAAR® fue similar a la observada con un placebo.

En los estudios clínicos controlados en pacientes con hipertensión esencial, el mareo fue el único efecto colateral reportado como relacionado con el medicamento, el cual ocurrió con una incidencia mayor que con el placebo en 1% o más de los pacientes tratados con COZAAR®. Además, se observaron efectos ortostáticos relacionados con la dosis en menos del 1% de los pacientes. Se reportaron infrecuentemente casos de erupción cutánea, aunque en los estudios clínicos controlados su incidencia fue menor que con el placebo.

En esos estudios clínicos controlados por el método doble ciego en pacientes con hipertensión esencial, las siguientes reacciones adversas ocurrieron en 1% o más de los pacientes tratados con COZAAR®, relacionadas o no con el medicamento:

COZAAR® fue generalmente bien tolerado en un estudio clínico controlado en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda. Los efectos colaterales más comunes relacionados con el medicamento fueron mareo, astenia/fatiga y vértigo.

En el estudio LIFE, en los pacientes que al inicio no tenían diabetes, hubo una baja incidencia de inicio de diabetes mellitus en el grupo con COZAAR® comparado con el grupo con atenolol (242 contra 320 pacientes, respectivamente, p<0.001). Debido a que en este estudio no hubo un grupo con placebo, no se puede determinar si esto representa un efecto benéfico de COZAAR® o un efecto colateral del atenolol.

COZAAR® fue generalmente bien tolerado en el estudio clínico controlado en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria. Los principales efectos colaterales relacionados con el medicamento fueron astenia/fatiga, mareo, hipotensión e hipercalemia (ver Precauciones, Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico).

Posterior a la salida del producto al mercado se han reportado las siguientes reacciones adversas adicionales:

Hipersensibilidad: Reacciones anafilácticas, edema angioneurótico incluyendo edema de la laringe y glotis, que causa obstrucción del flujo aéreo y/o edema facial, de los labios, de la faringe y/o de la lengua han sido reportados infrecuentemente en pacientes tratados con losartán; algunos de estos pacientes experimentaron edema angioneurótico previamente con otros medicamentos, incluyendo inhibidores ECA. Raramente se ha reportado vasculitis, incluyendo púrpura de Henöch-Schöenlein púrpura.

Gastrointestinales: Hepatitis (reportada raramente), anormalidades en la función hepática.

Hematológicas: Anemia.

Musculoesqueléticas: Mialgia.

Neurológicas/psíquicas: Migraña, pérdida del gusto.

Respiratorias: Tos.

Piel: Urticaria, prurito.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS: En estudios clínicos de farmacocinética, no se ha identificado ninguna interacción farmacológica de importancia clínica con hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina, fenobarbital, ketoconazol y eritromicina. Se ha reportado que la rifampicina y el fluconazol reducen los niveles del metabolito activo. Las consecuencias clínicas de estas interacciones no han sido evaluadas.

Como con otros medicamentos que bloquean a la angiotensina II o sus efectos, el uso concomitante con diuréticos retenedores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triametereno, amilorida), los suplementos de potasio, o sustitutos de sal que contienen potasio pueden llevar al aumento del potasio en el suero.

Así como con otros agentes que afectan la eliminación de sodio, la eliminación de litio puede reducirse. Por lo tanto, los niveles séricos de litio deben ser monitoreados cuidadosamente si las sales de litios se administran con antagonistas de los receptores de angiotensina II.

Los analgésicos antiinflamatorios no esferoidales (AINES) incluyendo los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores COX-2) pueden reducir el efecto de los diuréticos y otros medicamentos antihipertensivos. Por lo tanto, el efecto antihipertensivo de un antagonista de los receptores de angiotensina II puede ser atenuado por los AINES incluyendos los inhibidores selectivos de la COX-2.

En algunos pacientes con función renal comprometida que están siendo tratados con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo inhibores selectivos de la COX-2, la coadministración de antagonistas de los receptores de angiotensina II puede llevar a un deterioro mayor de la función renal. Estos efectos generalmente son irreversibles.

HALLAZGOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Cambios clínicamente importantes en los parámetros de laboratorio usuales se asociaron infrecuentemente con la administración de COZAAR® en los estudios clínicos controlados en pacientes con hipertensión esencial. Ocurrió hiperpotasemia (potasio sérico >5.5 mEq/L) en 1.5% de los pacientes en los estudios clínicos de hipertensión. En un estudio clínico realizado en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria, 9.9% de los pacientes tratados con COZAAR® y 3.4% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron hipercalemia (ver Precauciones, Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico). Hubo casos infrecuentes de aumento de la alanina-aminotransferasa, que generalmente cesaron al suspender el tratamiento.

RAZA: Con base en el estudio LIFE (por sus siglas en Inglés, Losartán Intervention For End-point Reduction in Hypertension) los beneficios de COZAAR® comparado con atenolol en la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda no se observaron en pacientes de raza negra, aún cuando ambos tratamientos redujeron eficazmente la presión arterial en los pacientes de raza negra. En toda la población del estudio LIFE (n=9,193), comparado con atenolol, el tratamiento con COZAAR® proporcionó una reducción de riesgo de 13.0% (p=0.021) en los pacientes que alcanzaron el objetivo primario compuesto combinado de incidencia de muerte cardiovascular, apoplejía e infarto del miocardio. En este estudio, comparado con atenolol, COZAAR® disminuyó la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en todos los pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda de raza no negra (n=8,660) de acuerdo al objetivo primario combinado de incidencia de muerte cardiovascular, apoplejía e infarto del miocardio (p=0.003). En este estudio, sin embargo, los pacientes de raza negra tratados con atenolol tenían un riesgo menor de presentar algún evento del objetivo primario compuesto que los mismos pacientes tratados con COZAAR® (p=0.03). En el subgrupo de pacientes de raza negra (n=533, 6% de los pacientes del estudio LIFE), ocurrieron 29 eventos del objetivo primario en los 263 pacientes con atenolol (11%, 25.9 por 1000 años-paciente) y 46 en los 270 pacientes tratados con COZAAR® (17%, 41.8 por 1000 años-paciente).

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: COZAAR® se puede administrar con o sin alimentos.

COZAAR® se puede administrar con otros agentes antihipertensivos. La coadministración de COZAAR® con inhibidores de al ECA no se han estudiado adecuadamente.

Hipertensión: La dosificación inicial y de mantenimiento usual para la mayoría de los pacientes es de 50 mg una vez al día. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza de tres a seis semanas después de iniciar el tratamiento. Algunos pacientes pueden obtener un beneficio adicional aumentando la dosis a 100 mg una vez al día.

En los pacientes que tienen disminuido el volumen intravascular (por ejemplo, los tratados con dosis altas de diuréticos) se debe considerar una dosificación inicial de 25 mg una vez al día (ver Precauciones).

No es necesario hacer ningún ajuste inicial de la dosificación en pacientes de edad avanzada o con deterioro renal, incluyendo los que están en diálisis. Se debe considerar una dosificación más baja en pacientes con antecedentes de deterioro hepático (ver Precauciones).

Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda: La dosificación inicial usual es de 50 mg de COZAAR® una vez al día. Se debe añadir una dosis baja de hidroclorotiazida o aumentar la dosis de COZAAR® a 100 mg una vez al día según sea la respuesta de la presión arterial.

Protección renal en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria: La dosis usual de inicio es de 50 mg una vez al día. La dosis puede ser incrementada a 100 mg una vez al día, basado en la respuesta sobre la presión arterial. COZAAR® puede ser administrado con otros agentes antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos, calcio antagonistas, alfa o betabloqueadores y agentes de acción central), así como con insulina y otros agentes hipoglicemiantes usualmente empleados (por ejemplo, sulfonilureas, glitazonas e inhibidores de la glucosidasa).

COZAAR® no fue estudiado en pacientes con diabetes tipo 2 con deterioro renal severo.

Uso en deterioro renal: No se requiere ajuste de dosis inicial en pacientes con deterioro renal moderado (i.e. aclaramiento de creatinina 20-50 ml/min). Para pacientes con deterioro de moderado a severo (i.e. aclaramiento de creatinina <20ml/min) o pacientes en diálisis, se recomienda una dosis de inicio de 25 mg al día.

Uso en pacientes de edad avanzada:

Pacientes hasta 75 años de edad: No se requiere ajuste de dosis inicial para este grupo de pacientes.

Pacientes mayores de 75 años de edad: A la fecha hay limitada experiencia clínica en este grupo; se recomienda una dosis de 25 mg.

USO PEDIÁTRICO: Los efectos antihipertensivos de COZAAR® se han establecido en pacientes pediátricos hipertensos con edades mayores a un mes hasta los 16 años. El uso de COZAAR® en estos grupos de edad está apoyado en evidencia de estudios adecuados y bien controlados de COZAAR® en pacientes pediátricos y adultos, así como en literatura de pacientes pediátricos.

La farmacocinética de losartán se ha investigado en 50 pacientes pediátricos hipertensos mayores a un mes y menores de 16 años que tomaron una dosis diaria de aproximadamente 0.54 hasta 0.77 mg/kg de losartán (dosis medias). El metabolito activo se forma de losartán en todos los grupos de edad. La farmacocinética de losartán y de su metabolito activo son generalmente similares a través de los grupos de edades estudiados y son consistentes con los datos históricos de farmacocinética en adultos.

En un estudio clínico que involucró 177 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años de edad, pacientes que pesaron ≥20 kg hasta <50 kg recibieron 2,5, 25 o 50 mg de losartán diario y pacientes que pesaron ≥50 kg recibieron 5, 50 o 100 mg de losartán diario. La administración de losartán una vez al día, disminuyó la presión sanguínea de manera dosis dependiente. La respuesta a la dosis de losartán se observó a lo largo de subgrupos (e.g., edad, género, raza). Sin embargo, las dosis más bajas estudiadas 2,5 mg y 5 mg, correspondiendo a un promedio de dosis diaria de 0.07 mg/kg, no pareció ofrecer eficacia antihipertensiva consistente. En este estudio, COZAAR® fue generalmente bien tolerado.

Para pacientes que pueden tragar tabletas, la dosis recomendada es 25 mg una vez al día en pacientes que pesan ≥20 a ≤50 kg. La dosis puede ser incrementada a un máximo de 50 mg una vez al día. En pacientes que pesan ≥50 kg, la dosis inicial es 50 mg una vez al día. La dosis puede ser incrementada a un máximo de 100 mg diarios.

En pacientes pediátricos que tienen agotamiento del volumen intravascular, estas condiciones deben ser corregidas previo a la administración de COZAAR®.

El perfil de experiencias adversas para pacientes pediátricos parece ser similar a lo visto en pacientes adultos.

COZAAR® no se recomienda en pacientes pediátricos con una tasa de filtración glomerular <30 mL/min/1.73 m2, en pacientes pediátricos con deterioro hepático, o en neonatos debido a que no hay datos disponibles.

SOBREDOSIS: Efecto letal se observó en ratones posterior a su administración oral de 1000 mg/kg (3000 mg/m2) y 2000 mg/kg (11800 mg/m2) (500 y 1000 veces la dosis máxima humana diaria recomendada), respectivamente.

Los datos relativos a la sobredosis en seres humanos son limitados. Las manifestaciones más probables de la sobredosificación serían hipotensión y taquicardia; podría ocurrir bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Si ocurre hipotensión sintomática, se debe establecer tratamiento de sostén.

Ni losartán ni su metabolito activo se pueden extraer por hemodiálisis.

CLASE TERAPÉUTICA: COZAAR® (losartán potásico), el primero de una nueva clase de medicamentos para tratar la hipertensión arterial, es un antagonista de los receptores de angiotensina II (tipo AT1). COZAAR® también proporciona reducción del riesgo combinado de muerte cardiovascular, apoplejía e infarto del miocardio en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda y protección renal en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria.

PRESENTACIONES:

COZAAR® 50 mg está disponible en caja por 15 comprimidos recubiertos.

COZAAR® 100 mg está disponible en caja por 15 comprimidos recubiertos.

Si requiere mayor información solicítela a la Dirección Médica al Teléfono: (507) 282-7200