FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Cada TABLETA contiene:

Bisulfato de clopidogrel equivalente a 75 mg

de clopidogrel.

Excipiente, c.b.p 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: DEGREGAN® (Clopidogrel) está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en: Infarto del miocardio (IM) reciente, evento vascular cerebral isquémico (EVCI) reciente, enfermedad arterial periférica establecida: En la prevención secundaria de eventos vasculares isquémicos de origen aterotrombóticos, en pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable o IM sin elevación del segmento ST), con o sin revascularización cardíaca (cirugía, angioplastia, con o sin aplicación de STENT para endoprótesis coronaria).

Colocación de endoprótesis coronaria (STENT): Como terapia adyuvante en la prevención de trombosis subagudas posteriores a la colocación de STENT, en combinación con ácido acetilsalicílico.

Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: En esta población de pacientes, ha demostrado reducir la tasa de mortalidad de todas las causas y la incidencia del punto final combinado de muerte, Re infarto o evento vascular cerebral isquémico. Este beneficio no se conoce que suceda en pacientes que reciben angioplastia primaria.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: El clopidogrel se absorbe rápidamente después de la administración oral; con dosis repetidas de 75 mg se obtiene la concentración plasmática máxima después de una hora. El clopidogrel es extensamente metabolizado en el hígado, la sustancia de origen es inactiva y alcanza concentraciones plasmáticas por debajo del límite de cuantificación. Su principal metabolito, que también es inactivo, es un derivado carboxílico, el cual representa cerca de 85% del compuesto circulante en plasma. No se ha encontrado el metabolito responsable de la actividad del fármaco.

El clopidogrel y su principal metabolito se unen reversiblemente in vitro a las proteínas plasmáticas (98% y 94%. respectivamente). La unión es no saturable in vitro por arriba de la concentración de 100 mcg/mL.

La administración con alimentos no modifica significativamente la biodisponibilidad.

La cinética de los principales metabolitos es lineal (las concentraciones plasmáticas se incrementan en proporción con la dosis) en el rango de dosis comprendido entre 50 y 150 mg de clopidogrel. La absorción es por lo menos de 50% (basado en la excreción urinaria de los principales metabolitos).

La vida media del principal metabolito circulante es de 8 horas después de administración única y repetida.

Después de una dosis oral de clopidogrel radiomarcado en humanos, se excreta aproximadamente 50% por orina y 46% por heces en un intervalo de 120 horas después de la administración del fármaco.

Poblaciones especiales:

— Pacientes geriátricos: Las concentraciones plasmáticas de los principales metabolitos son significativamente más elevadas en ancianos (mayores de 75 años), comparativamente con voluntarios jóvenes sanos; sin embargo, esos niveles plasmáticos más elevados no fueron asociados con diferencias en la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

— Insuficiencia renal: Después de dosis repetidas de 75 mg/día los niveles séricos del principal metabolito fueron más bajos en sujetos con insuficiencia renal grave (con depuración de creatinina de 5 a 15 mL/min) comparados con sujetos sanos y con pacientes con insuficiencia renal moderada (con depuración de creatinina de 30 a 60 mL/min). No obstante, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en sujetos sanos, la prolongación del sangrado fue similar a aquella observada en sujetos sanos que recibieron 75 mg/día de DEGREGAN®. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

— Raza y género: No existen diferencias significativas en los tiempos de sangrado.

Clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Las plaquetas tienen una participación establecida en la fisiopatología de la enfermedad aterosclerótica y los eventos trombóticos. Diversos medicamentos inhibidores de la agregación plaquetaria han demostrado que disminuyen la morbilidad de eventos en personas con enfermedad aterosclerótica cardiovascular establecida, evidenciada por la disminución en eventos vasculares cerebrales, ataques isquémicos transitorios, infarto al miocardio o necesidad de angioplastia o revascularización.

El clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) al receptor plaquetario y la subsecuente activación del complejo GPIIb-llla, mediada por el ADP, con lo cual se inhibe la agregación plaquetaria. Para producir la inhibición de la agregación plaquetaria es necesaria la biotransformación del clopidogrel; sin embargo, no se ha encontrado el metabolito responsable de la actividad del fármaco.

DEGREGAN® también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas diferentes al ADP, al bloquear la amplificación de la activación plaquetaria por liberación de ADP. Clopidogrel no inhibe la actividad de la fosfodiesterasa.

El clopidogrel modifica irreversiblemente el receptor plaquetario al ADP; en consecuencia, las plaquetas expuestas al fármaco son afectadas durante todo su período de vida.

La función plaquetaria normal se recupera cuando ocurre el recambio de las plaquetas (aproximadamente a los 7 días). La inhibición de la agregación plaquetaria es dosis-dependiente y puede observarse a las 2 horas después de la administración oral.

CONTRAINDICACIONES: Pacientes con hipersensibilidad al clopidogrel o a cualquiera de los componentes de la fórmula. Pacientes con sangrado patológico activo, (ejemplo: úlcera péptica y hemorragia intracraneal). Pacientes con insuficiencia hepática severa. Lactancia.

PRECAUCIONES GENERALES: Cuando se sospeche sangrado y efectos indeseables hematológicos deberá realizarse biometría hemática y otros estudios de laboratorio apropiados, debido al riesgo de que estas alteraciones clínicas se presenten durante el curso del tratamiento (véase Reacciones secundarias y adversas).

Clopidogrel al igual que otros agentes antiplaquetarios debe ser utilizado con precaución en pacientes con mayor riesgo de sangrado de origen traumático, quirúrgico u otras condiciones patológicas y en pacientes que se encuentren bajo tratamiento con AAS, antiinflamatorios no esteroides incluyendo a los inhibidores de la COX-2. heparina, inhibidores de la GP IIb/IIIa, o trombolíticos.

Si el paciente requiere cirugía programada y no se desea efecto antiplaquetario, el clopidogrel deberá ser suspendido 7 días antes de la cirugía.

Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes en caso de presentar signos de sangrado, inclusive oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o después de procedimientos cardíacos invasivos o cirugía. No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con Warfarina ya que se incrementa la intensidad del sangrado (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado y debe ser usado con precaución en pacientes con lesiones que tengan propensión al sangrado, (particularmente gastrointestinales o intraoculares).

Se debe advertir al paciente que, mientras se encuentre en tratamiento con clopidogrel, cualquier sangrado puede tener mayor duración de la habitual. El paciente deberá informar al médico o al odontólogo que está bajo tratamiento con clopidogrel antes de cualquier intervención quirúrgica, así como antes de iniciar tratamiento con otros medicamentos.

Han sido reportados raramente casos de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) posterior al uso de clopidogrel, en algunos casos después de una corta exposición. Se caracterizan por anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia asociada con alteraciones neurológicas, fiebre o disfunción renal.

La PTT es una alteración potencialmente fatal que requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis (recambio de plasma).

La experiencia con el clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal severa es limitada, por lo que debe utilizarse con precaución en este grupo de pacientes.

Clopidogrel deberá manejarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática severa o quienes puedan presentar diátesis hemorrágica.

La seguridad de la coadministración del clopidogrel con Warfarina no ha sido establecida.

Debido al riesgo de sangrado, la administración concomitante de estos dos medicamentos debe realizarse con precaución.

Los medicamentos que pueden inducir lesiones gastrointestinales (como AAS y AINEs) deben ser utilizados con precaución en pacientes que reciben clopidogrel.

En pacientes con ataque isquémico transitorio o evento vascular cerebral que se encuentran con un alto riesgo de un evento recurrente, la combinación de ácido acetilsalicílico y clopidogrel ha demostrado incrementar la frecuencia de sangrado mayor, por lo que esta combinación debe ser considerada con precaución fuera de situaciones clínicas donde la combinación ha demostrado ser de beneficio.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Se han realizado estudios de reproducción en animales y no han evidenciado ningún efecto en fertilidad o daño fetal. En humanos, no existen estudios adecuados y bien controlados durante el embarazo. En consecuencia, debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, el clopidogrel solamente se utilizará durante el embarazo si a criterio del médico el fármaco resulta claramente necesario.

Estudios llevados a cabo en animales han demostrado que el clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche materna; sin embargo, no se conoce si el fármaco es excretado en la leche humana, y en virtud del potencial de eventos adversos serios en niños lactando, se deberá decidir si se suspende la lactancia o si se discontinúa el fármaco, tomando en cuenta una exhaustiva evaluación del riesgo/beneficio.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia post-comercialización: La reacción más frecuente en la experiencia post-comercialización sobre la que se informó fue el sangrado y los informes se presentaron principalmente durante el primer mes de tratamiento:

Sangrado: Se ha informado sobre algunos casos con desenlace fatal (especialmente hemorragia intracraneal, gastrointestinal y retroperitoneal); se han informado sobre algunos casos graves de sangrado cutáneo (púrpura), sangrado musculoesquelético (hemartrosis, hematoma), sangrado ocular (conjuntival, ocular, retiniano), epistaxis, sangrado por el tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragia pulmonar), hematuria y hemorragia de herida quirúrgica, asimismo se han agregado casos graves de hemorragia en pacientes que tomaban concomitantemente clopidogrel y ácido acetilsalicílico o clopidogrel, ácido acetilsalicílico y heparina.

Además de la experiencia obtenida de los estudios clínicos, se ha informado espontáneamente sobre las siguientes reacciones adversas.

Dentro de cada clase de sistema de órganos (clasificación MedDRA), se han clasificado en función de la frecuencia: Muy raras, corresponde a < 1/10,000.

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo: Muy raros: Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) (1/200.000 pacientes expuestos), trombocitopenia grave (recuento de plaquetas 30 x 109/1) granulocitopenia, agranulocitosis, anemia, anemia aplásica/pancitopenia.

Trastorno del sistema inmune: Muy raros: Reacciones anafilactoides, enfermedad del suero.

Trastornos psiquiátricos: Muy raros: Confusión, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso: Muy raros: Trastornos del gusto.

Trastornos vasculares: Muy raros: Vasculitis, hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos, y mediastinales: Muy raras: Broncoespasmo, neumonía intersticial.

Trastornos gastrointestinales: Muy raros: Colitis (incluyendo colitis ulcerosa o linfocítica), pancreatitis, estomatitis.

Trastornos hepatobiliares: Muy raros: hepatitis, insuficiencia hepática aguda.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy raros: Angioedema, dermatitis bullosa (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson. necrólisis epidérmica tóxica), rash eritematoso o maculopapular, urticaria, eccema y liquen plano.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseo: Muy raros: Artralgias, artritis, mialgia.

Trastornos renales y urinarios: Muy raros: Glomerulonefritis.

Trastornos generales y en el sitio de administración: Muy raras: Fiebre.

Investigaciones: Muy raros: Pruebas anormales de función hepática, incremento de la creatinina sérica.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El clopidogrel en estudios animales a dosis no evidenció efectos carcinogénicos, ni de genotoxicidad, no presentó efecto alguno sobre la fertilidad, ni efecto teratogénico, pero la respuesta en animales no siempre es predictiva de la respuesta humana.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Warfarina: La administración concomitante de clopidogrel con Warfarina puede incrementar la intensidad del sangrado.

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa: La administración concomitante de clopidogrel con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa puede incrementar el riesgo de sangrado.

Ácido acetilsalicílico (AAS): El AAS no modificó la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del AAS en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante 24 horas no aumentó significativamente la extensión del tiempo de sangrado inducido por la administración de clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y el ácido acetilsalicílico, que conlleve un incremento del riesgo del sangrado. Por lo tanto, el uso concomitante debe realizarse con precaución. Sin embargo, se han administrado AAS y clopidogrel concomitantemente hasta por un año.

Heparina: La administración concomitante de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Posiblemente se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, que conlleve un incremento del riesgo de sangrado, Por tanto, el uso concomitante debe realizarse con precaución.

Trombolíticos: Se evaluó la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrina o no fibrina específicos, y heparinas en pacientes con infarto agudo al miocardio. La incidencia de sangrado clínicamente significativo fue similar al observado cuando se administran concomitantemente agentes trombolíticos y heparinas con AAS. De cualquier manera, el uso concomitante de clopidogrel y agentes trombolíticos debe llevarse a cabo con precaución.

Antiinflamatorios no esteroides (AINEs): Debido a la falta de estudios sobre interacciones entre clopidogrel con otros AINEs, no está claro, actualmente, si se produce un incremento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINEs. Por lo tanto, la administración de clopidogrel y AINEs, incluyendo inhibidores de la COX-2, deberá realizarse con precaución.

Otros tratamientos concomitantes: Se han realizado diversos estudios clínicos con clopidogrel y otras medicaciones concomitantes con atenolol o nifedipina, o ambos en combinación de atenolol y nifedipina Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina o estrógenos. No se observó modificación en la farmacocinética de digoxina o teofilina por la coadministración de clopidogrel. Los antiácidos no modificaron el grado de absorción de clopidogrel. Estudios realizados con microsomas hepáticos humanos indicaron que el metabolito carboxílico de clopidogrel podía inhibir la actividad del citocromo P-450 2C9. Este hecho podría conducir al incremento de los niveles plasmáticos de medicamentos, como fenitoína y tolbutamida y los AINEs, que son metabolizados por el citocromo P-450 2C9. Los datos obtenidos a partir del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden administrarse concomitantemente con clopidogrel en forma segura. Aparte de la información descrita anteriormente sobre interacciones medicamentosas específicas, no se han realizado estudios de interacción entre clopidogrel y otros fármacos administrados comúnmente a pacientes con enfermedades aterotrombóticas. Los pacientes incluidos en estudios clínicos con clopidogrel recibieron una gran variedad de medicación concomitante: Diuréticos, beta bloqueadores, IECAs, antagonistas del calcio, medicamentos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos, terapia hormonal sustitutiva y antagonistas del GPIIb/IIIa, sin evidencias de interacciones clínicas adversas significativas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: A la fecha, no se ha descrito ninguna alteración en pruebas de laboratorio con la administración de clopidogrel. Con excepción lo mencionado en Reacciones secundarias y adversas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

La dosis de clopidogrel es de una tableta de 75 mg al día, con o sin alimentos.

En la prevención de eventos trombóticos subagudos posteriores a la colocación de STENT coronario: 75 mg una vez al día en combinación con ácido acetilsalicílico.

Algunos estudios recomiendan una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg el primer día, por vía oral, continuando con dosis de 75 mg al día a largo plazo, hasta por 12 meses.

En la prevención de eventos vasculares en pacientes con síndrome coronario agudo, como angina inestable e infarto del miocardio sin elevación del segmento ST: 75 mg al día después de una dosis de carga única de 300 mg y adicionado a la terapia estándar de ácido acetilsalicílico (75-325 mg al día).

Infarto agudo al miocardio con elevación del segmento ST: Clopidogrel debe administrarse como una dosis diaria única de 75 mg iniciada con o sin una dosis de carga de 300 mg, en combinación con AAS, y con o sin trombolíticos.

Niños y adolescentes: No se ha establecido la eficacia y seguridad en personas menores de 18 años.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis de clopidogrel puede producir prolongación del tiempo de sangrado y complicaciones subsecuentes de sangrado. Una terapia apropiada debe considerarse si se observa sangrado. No se ha encontrado antídoto específico; si se requiere corrección a la prolongación del tiempo de sangrado, la transfusión de plaquetas puede revertir el efecto del clopidogrel.

PRESENTACIONES: Caja con 10, 14, 20, 28, 30 y 56 tabletas de 75 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 30 °C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Hecho en México por:

LABORALTORIOS LIOMONT, S.A. DE C.V.

Ética Farmacéutica desde 1938

Adolfo López Mateos 68. Col. Cuajimalpa, C.P. 05000. Delg. Cuajimalpa de Morelos, D.F. México

® Marca registrada