FÓRMULA

Cada ampolla contiene: 3,375 mg de sal monosódica del ácido ibandrónico monohidrato, equivalentes a 3 mg de ácido ibandrónico, en 3 ml de solución. Exc. c.s.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: DENUAL® está indicado para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, con el fin de reducir el riesgo de fracturas. Tratamiento de la osteoporosis: La osteoporosis puede confirmarse por una masa ósea reducida (puntuación T<-2,0 DE [desviación estándar]) y la presencia o antecedentes de fracturas osteoporóticas, o bien por una masa ósea reducida (T<-2,5 DE) en ausencia de fracturas osteoporóticas preexistentes documentadas.

DATOS DE FARMACOVIGILANCIA TRAS LA COMERCIALIZACIÓN: Se tiene experiencia de poscomercialización con el ácido ibandrónico en dosis de hasta 6 mg cada 3-4 semanas, administradas en infusión intravenosa de 15 a 60 minutos de duración, para el tratamiento de la enfermedad metastásica ósea o la hipercalcemia tumoral maligna. No se han notificado efectos adversos significativos.

En pacientes tratados con bisfosfonatos se ha descrito osteonecrosis de la mandíbula (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Propiedades farmacodinámicas: La acción farmacodinámica del ácido ibandrónico consiste en la inhibición de la resorción ósea. In vivo, el ácido ibandrónico previene la destrucción ósea inducida experimentalmente por bloqueo de la función gonadal, retinoides, tumores o extractos tumorales. En las ratas jóvenes (en crecimiento rápido), inhibe también la resorción ósea endógena, lo cual conduce a un aumento de la masa ósea en comparación con animales no tratados.

Los modelos animales confirman que el ácido ibandrónico es un inhibidor muy potente de la actividad osteoclástica. En las ratas en fase de crecimiento no se han observado indicios de alteración de la mineralización ni siquiera con dosis 5000 veces superiores a la dosis necesaria para el tratamiento de la osteoporosis.

La gran potencia y el amplio margen terapéutico del ácido ibandrónico permiten una mayor flexibilidad con las pautas posológicas, así como la posibilidad de instaurar un tratamiento intermitente con dosis relativamente bajas e intervalos prolongados sin medicación.

La administración prolongada diaria o intermitente (con largos intervalos sin medicación) a ratas, perros y monos se asoció con la formación de tejido óseo nuevo de calidad normal y/o un aumento de la resistencia mecánica incluso con dosis superiores a las previstas para el uso terapéutico, también dentro del intervalo de toxicidad. En la especie humana, la eficacia de la administración oral de ácido ibandrónico diaria o intermitente con un intervalo sin medicación de 9-10 semanas se confirmó en un estudio clínico (MF 4411) en el que demostró su eficacia contra las fracturas.

Tanto las dosis diarias o intermitentes (con un intervalo sin medicación de 9-10 semanas por trimestre) como la administración intravenosa de ácido ibandrónico a mujeres posmenopáusicas indujeron cambios bioquímicos indicativos de una inhibición de la resorción ósea dependiente de la dosis.

La inyección intravenosa de DENUAL® reducía la concentración sérica de CTX dentro de los 3 a 7 días siguientes al comienzo del tratamiento, así como las cifras de osteocalcina dentro de un plazo de 3 meses.

Tras suspender el tratamiento, se apreciaba un regreso a los valores patológicos preterapéuticos de elevación de la resorción ósea característicos de la osteoporosis posmenopáusica.

Los análisis histológicos de las biopsias óseas después de dos y tres años de tratamiento de mujeres posmenopáusicas con DENUAL® en dosis de 2,5 mg diarios y dosis i.v. intermitentes de hasta 1 mg cada 3 meses revelaban un hueso de calidad normal, sin ningún signo de mineralización defectuosa.

Mecanismo de acción: El ácido ibandrónico es un bisfosfonato muy potente, perteneciente al grupo de los bisfosfonatos nitrogenados, que actúa sobre el tejido óseo e inhibe de forma específica la actividad osteoclástica, sin interferir en el reclutamiento de los osteoclastos. La acción selectiva del ácido ibandrónico sobre el tejido óseo obedece a su elevada afinidad por la hidroxiapatita, que constituye la matriz mineral ósea.

El ácido ibandrónico reduce la resorción ósea, sin afectar directamente a la formación del tejido óseo. En las mujeres posmenopáusicas disminuye el recambio óseo acelerado hacia niveles premenopáusicos, con lo que se produce un aumento neto progresivo de la masa ósea.

La administración diaria o intermitente de ácido ibandrónico disminuye la resorción ósea, como reflejan la reducción de las concentraciones sérica y urinaria de los marcadores bioquímicos de recambio óseo, el aumento de la densidad mineral ósea (DMO) y el descenso de la incidencia de fracturas.

Distribución: Tras la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o se elimina con la orina. En el ser humano, el volumen terminal aparente de distribución es de 90 l como mínimo, y la cantidad de fármaco que llega al tejido óseo se calcula en un 40-50% de la dosis circulante. La fijación a las proteínas plasmáticas es baja (aproximadamente del 85% en concentraciones terapéuticas), de modo que el riesgo de interacciones farmacológicas por desplazamiento es pequeño.

Metabolismo: No hay indicios de que el ácido ibandrónico se metabolice en los animales o el ser humano.

Eliminación: Tras la administración intravenosa, el ácido ibandrónico desaparece de la circulación por absorción ósea (40-50%) el resto se elimina de forma inalterada por los riñones.

El intervalo observado de valores de semivida aparente de eliminación depende de la dosis y la sensibilidad del método analítico utilizado, pero la semivida terminal aparente suele situarse entre 10 y 72 horas. Las concentraciones plasmáticas iniciales descienden rápidamente hasta llegar a un 10% de los valores máximos a las 3 horas de la administración intravenosa o las 8 horas de la administración oral.

El aclaramiento total del ácido ibandrónico es bajo, con valores medios que oscilan entre 84 y 160 ml/min. El aclaramiento renal (aproximadamente 60 ml/min en las mujeres posmenopáusicas sanas), que representa entre el 50% y el 60% del aclaramiento total, está relacionado con el aclaramiento de la creatinina. La diferencia entre el aclaramiento renal y el aclaramiento total aparente se atribuye a la captación ósea.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Sexo: La farmacocinética del ácido ibandrónico es similar en los hombres y las mujeres.

Raza: No existen indicios de diferencias interétnicas con trascendencia clínica entre los asiáticos y las personas de raza blanca en cuanto a disposición del ácido ibandrónico. Los datos disponibles sobre pacientes de raza negra son escasos.

Pacientes con insuficiencia renal: El aclaramiento renal del ácido ibandrónico guarda una relación lineal con el aclaramiento de la creatinina (Clcr) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal.

No es necesario ajustar la dosis en las pacientes con insuficiencia renal o hepática leve o moderada (Clcr >30 ml/min).

Tras la administración i.v. de 0,5 mg, el aclaramiento disminuía en un 67% (aclaramiento total), un 77% (aclaramiento renal) y un 50% (aclaramiento extrarrenal) en las personas con insuficiencia renal grave. El consiguiente aumento de la exposición no comportaba, sin embargo, una reducción de la tolerabilidad.

Pacientes con insuficiencia hepática: No existen datos farmacocinéticos disponibles sobre el ácido ibandrónico en pacientes con insuficiencia hepática grave. El hígado no desempeña ninguna función importante en el aclaramiento del ácido ibandrónico, que no se metaboliza, sino que desaparece de la sangre mediante excreción renal y captación ósea. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en las pacientes con insuficiencia hepática. Además, dado que la fijación del ácido ibandrónico a las proteínas plasmáticas es baja (85%) en concentraciones terapéuticas, parece poco probable que la hipoproteinemia de las hepatopatías graves pueda dar lugar a aumentos clínicamente importantes de la concentración plasmática de fármaco libre.

Ancianos: Considerando que el ácido ibandrónico no se metaboliza, cabe suponer que la única diferencia en la eliminación entre las pacientes ancianas y jóvenes obedezca a cambios en la función renal relacionados con la edad (v. apartado sobre “Pacientes con insuficiencia renal”). No es necesario ajustar la dosis por razones de edad.

Niños: No existen datos sobre el uso de DENUAL® en niños y adolescentes menores de 18 años.

CONTRAINDICACIONES: DENUAL® está contraindicado en pacientes con antecedentes de alergia al ácido ibandrónico o a alguno de los excipientes. DENUAL® en dosis de 3 mg i.v. cada 3 meses está contraindicado en pacientes con hipocalcemia no corregida.

PRECAUCIONES GENERALES

Generales: Como otros bisfosfonatos administrados por vía intravenosa, DENUAL® puede reducir transitoriamente los valores de calcio sérico.

Antes de iniciar el tratamiento intravenoso con DENUAL® , es preciso corregir la hipocalcemia u otros trastornos del metabolismo óseo y mineral. En todas las pacientes es importante que el consumo de calcio y vitamina D sea suficiente. Las pacientes han de recibir suplementos de calcio y vitamina D.

No se recomienda DENUAL® en dosis i.v. de 3 mg cada 3 meses para pacientes con cifras de creatinina sérica superiores a 200 µmol/l (2,3 mg/dl) o con un aclaramiento de la creatinina (determinado o estimado) inferior a 30 mg/ml, puesto que que no hay datos clínicos de estudios con tales pacientes (v. Farmacocinética en poblaciones especiales).

En caso de enfermedad o medicación simultánea que pueda tener efectos renales adversos, se mantendrá un control regular de la paciente durante el tratamiento de acuerdo con las buenas prácticas médicas.

Se prestará cuidado a no administrar DENUAL® por vía intraarterial o paravenosa, ya que se podrían dañar los tejidos.

Se ha descrito osteonecrosis de la mandíbula en pacientes tratados con bisfosfonatos. La mayoría eran pacientes con cáncer sometidos a procedimientos dentales, pero en algunos casos se trataba de pacientes con osteoporosis posmenopáusica u otros diagnósticos. Entre los factores de riesgo conocidos se hallan el diagnóstico de cáncer, tratamientos concomitantes (por ejemplo: quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y trastornos de comorbilidad (por ejemplo: anemia, coagulopatía, infección, enfermedad dental preexistente). Los casos notificados han sido en su mayor parte de pacientes tratados con bisfosfonatos por vía intravenosa, pero en algunos la vía de administración fue la oral.

En los pacientes que experimenten osteonecrosis de la mandíbula (ONM) durante el tratamiento con bisfosfonatos, la cirugía dental puede empeorar su estado. Para los pacientes que requieran un procedimiento dental, no existen datos que indiquen si la suspensión del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de ONM. El juicio clínico del médico debe guiarle en su actuación terapéutica con cada paciente de acuerdo con la valoración individual del balance de riesgos y beneficios.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos de ácido ibandrónico en la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: Categoría C

DENUAL® no debe administrarse durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo: No se han realizado estudios específicos con el régimen de administración trimestral. En los estudios con una pauta de administración i.v. diaria del ácido ibandrónico, no se observó ni en las ratas ni en los conejos ningún indicio de toxicidad directa para el feto o de efectos teratógenos. El incremento del peso corporal disminuyó en la generación F1 de las ratas. Otros efectos adversos del ácido ibandrónico en los estudios de toxicidad reproductiva en ratas fueron idénticos a los observados con los bisfosfonatos como grupo terapéutico. Entre ellos se cuentan la disminución del número de sitios de implantación, la interferencia con el parto natural (distocia), y el aumento de las variaciones viscerales (síndrome ureteropielorrenal).

No existe experiencia clínica sobre el uso de DENUAL® en mujeres embarazadas.

Lactancia: En las ratas lactantes tratadas con 0,08 mg/kg/día de ácido ibandrónico por vía i.v., la concentración máxima de ácido ibandrónico en la leche materna fue de 8,1 ng/ml y se registró en las 2 primeras horas tras la administración i.v. Al cabo de 24 h, la concentración en la leche era semejante a la concentración plasmática, y correspondía a un 5% aproximadamente de la concentración medida a las 2 h de administrada la dosis.

Se ignora si ácido ibandrónico pasa a la leche materna humana.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Estudios clínicos:

Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica

Administración oral de 2,5 mg al día: La seguridad de acido Ibandronico en una dosis diaria de 2,5 mg se evaluó en 1.251 pacientes tratadas en 4 estudios clínicos controlados con placebo; el 73% de ellas procedía del estudio fundamental de tratamiento de tres años (MF 4411). En todos estos estudios, el perfil global de la seguridad del ácido ibandrónico en una dosis diaria de 2,5 mg fue similar al registrado con placebo. La proporcional global de pacientes con reacciones adversas, es decir, acontecimientos adversos posible o probablemente relacionados con la medicación en estudio, fue del 19,8% y el 17,9%, respectivamente, con acido ibandronico y placebo en el estudio fundamental de tratamiento (MF 4411).

Administración i.v. de 3 mg cada 3 meses: En un estudio de un año en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (BM 16550), la seguridad global de DENUAL® en una dosis i.v. trimestral de 3 mg y una dosis diaria de 2,5 mg fue similar. La proporcional global de pacientes con reacciones adversas, es decir, acontecimientos adversos posible o probablemente relacionados con la medicación en estudio, fue del 26,0% y el 20,4%, respectivamente, con DENUAL® en una dosis i.v. trimestral de 3 mg y una dosis diaria de 2,5 mg. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada, y en la mayor parte de los casos no condujeron a la suspensión del tratamiento.

Se han excluido las reacciones adversas con igual frecuencia en las pacientes que recibieron tratamiento i.v. u oral o menor frecuencia en las tratadas con una dosis i.v. de 3 mg de DENUAL® cada 3 meses Reacciones en la zona de inyección son un tipo de reacción adversa menos frecuente que se ha notificado en pacientes tratadas con 3 mg de DENUAL® i.v. cada 3 meses.

Alteraciones analíticas: No se observaron indicios de que DENUAL® en una dosis de 3 mg i.v. cada 3 meses indujera alteraciones analíticas indicativas de disfunción hepática o renal, alteración del sistema hemático, hipocalcemia o hipofosfatemia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En los animales de experimentación, efectos tóxicos sólo se observaron con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima, lo que era indicativo de poca trascendencia para el uso clínico.

Teratogenia: No se han observado indicios de riesgo carcinogénico ni genotóxico.

DENUAL® no debe mezclarse con soluciones que contengan calcio ni con otros fármacos de administración intravenosa.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Interacciones farmacológicas: En relación con la disposición, no es probable ninguna interacción de importancia clínica, puesto que el ácido ibandrónico no inhibe las principales enzimas hepáticas humanas del sistema P450, y tampoco induce este sistema enzimático en las ratas. Además, la fijación a las proteínas plasmáticas es baja en concentraciones terapéuticas, por lo que no parece probable que el ácido ibandrónico desplace a otros fármacos. El ácido ibandrónico se elimina exclusivamente por excreción renal y no sufre ningún tipo de biotransformación. Parece que la vía de secreción no incluye los conocidos sistemas de transporte ácido o básico implicados en la excreción de otros fármacos.

En los estudios de interacciones farmacocinéticas en mujeres posmenopáusicas se ha demostrado la ausencia de potencial de interacción con el tamoxifeno y la estrogenoterapia de restitución (estrógenos).

No se ha observado ninguna interacción cuando el ácido ibandrónico se ha coadministrado con melfalán/prednisolona a pacientes con mieloma múltiple.

INCOMPATIBILIDADES: DENUAL® no debe mezclarse con soluciones que contengan calcio ni con otros fármacos de administración intravenosa. Este medicamento sólo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada en el envase.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Posología y administración: La dosis recomendada de DENUAL® es de 3 mg en inyección intravenosa (administrada durante 15-30 segundos), cada tres meses.

Las pacientes han de recibir suplementos de calcio y vitamina D.

En caso de saltarse una dosis, debe procederse a la inyección tan pronto como sea razonablemente posible. Las inyecciones siguientes se efectuarán cada 3 meses contados desde la fecha de la última inyección.

Pautas posológicas especiales:

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis (v. Farmacocinética en poblaciones especiales).

Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en las pacientes con valores de creatinina sérica <200 µmol/l (2,3 µmg/dl) o de aclaramiento de la creatinina (determinado o estimado) >30 ml/min.

No se recomienda DENUAL® en dosis de 3 mg i.v. cada 3 meses para pacientes con cifras de creatinina sérica superiores a 200 µmol/l (2,3 mg/dl) o con un aclaramiento de la creatinina (determinado o estimado) inferior a 30 mg/ml, puesto que no hay datos clínicos de estudios con tales pacientes (v. Farmacocinética en poblaciones especiales).

Ancianos: No es necesario ajustar la dosis.

Niños: No se ha determinado la seguridad ni la eficacia en los niños y los adolescentes menores de 18 años.

INSTRUCCIONES ESPECIALES DE USO, MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN: Se recomienda respetar estrictamente la vía intravenosa de administración.

Si el producto se administra mediante la técnica “piggyback” a través de un tubo de infusión i.v., ésta debe limitarse a una solución salina isotónica o glucosada al 5%.

La solución inyectable no utilizada debe eliminarse, junto con la jeringa y la aguja, de acuerdo con la normativa local pertinente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se tienen datos concretos sobre el tratamiento de las sobredosis de DENUAL® .

Considerando los conocimientos sobre este grupo farmacológico, una sobredosis intravenosa puede originar hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia. Descensos clínicamente significativos de los valores séricos de calcio, fósforo o magnesio deben corregirse administrando por vía intravenosa gluconato de calcio, fosfato potásico o sódico y sulfato de magnesio, respectivamente.

DESCRIPCIÓN

DENUAL® es un bisfosfonato, para el tratamiento de enfermedades óseas (M05)

Grupo farmacológico /terapéutico: DENUAL® es un bisfosfonato nitrogenado.

PRESENTACIÓN: Envases conteniendo 1 ampolla de 3 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: No conservar a una temperatura superior a 30 °C.

Producto medicinal

Manténgase fuera del alcance de los niños

Producto de uso delicado.

Adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica.

Expendio bajo receta médica.

Fabricado por

A. Laboratorio Químico Farmacéutico S.A.

Guayaquil - Ecuador

Para:

LABORATORIOS ROWE S.R.L.

Santo Domingo, Rep. Dominicana

Reg Ind.: 17090

Atención al cliente: 809-687-2701 ext. 105