FÓRMULA CUALICUANTITATIVA: Cada CÁPSULA de 20 mg, contiene:

Cada CÁPSULA de 100 mg, contiene:

Cada CÁPSULA de 140 mg, contiene:

Cada CÁPSULA de 180 mg, contiene:

Cada CÁPSULA de 250 mg, contiene:

INDICACIONES:

Astrocitoma anaplásico refractario de cerebro: Tratamiento primario - temozolomida se encuentra indicada para el tratamiento de pacientes adultos con astrocitoma anaplásico refractario a la primera recidiva, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad estando en tratamiento con compuestos de nitrosúrea y procarbazina.

Glioblastoma multiforme de cerebro recién diagnosticado: - Temozolomida está indicada para el tratamiento en pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado concomitantemente con radioterapia y tratamiento de mantenimiento.

Melanoma metastático: Temozolomida está indicada como agente único para el tratamiento del melanoma metastático incluida la metástasis de cerebro.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

Mecanismo de acción/efecto: La temozolomida es rápidamente convertida a la forma activa MTIC. La citotoxicidad del MTIC es debida a una alquilación de DNA en las posiciones O6 y N7 de guanina.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: La temozolomida es rápida y completamente absorbida después de la administración oral.Las comidas disminuyen el promedio y la extensión de la absorción de la temozolomida.

Distribución: Volumen medio aparente de distribución (VolD) 0,41 por kilogramo de peso corporal (L/kg).

Combinación proteica: Baja (15%).

Biotransformación: Temozolomida se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico en especies activas, 3-metil-(triazen-1-yl) imidazol-4-carboxamida (MTIC) y en el metabolito ácido temozolomida. MTIC se hidroliza aún en 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC). Las enzimas del citocromo P450 sólo juega un papel menor en el metabolismo de temozolomida y MTIC.

Vida media: Eliminación: Aproximadamente 1,8 horas.

Tiempo hasta la concentración plasmática pico: 1 hora; el doble (a 2,25 horas) cuando es administrada después de una comida con alto contenido de grasa.

Eliminación:

Renal: Después de 7 días, 37% de la dosis de temozolomida es recuperada: 5,6% como temozolomida inalterada; 12% como AIC; 2,3% como metabolito ácido de temozolomida, y 17% metabolitos polares no identificados.

Fecal: Después de 7 días, 0,8% de la dosis de temozolomida.

CONTRAINDICACIONES: Excepto circunstancias especiales, esta medicación no deberá utilizarse cuando existan los siguientes problemas médicos:

Hipersensibilidad a la temozolomida o a la dacarbazina (DTIC) - (ambas drogas se metabolizan al MTIC).

Debe evaluarse la relación riesgo/beneficio cuando existen los siguientes problemas médicos:

Depresión de la médula ósea existente (especialmente severa).

Varicela, existente o reciente (incluyendo exposición reciente) o Herpes Zoster (riesgo de enfermedad generalizada severa).

Daño a la función hepática severa (debe manejarse con precaución).

Infección: Daño severo a la función renal - (debe manejarse con precaución. La temozolomida no se ha estudiado en pacientes con clearance de creatinina menores a los 36 mL por minuto por metro cuadrado de superficie de corporal o en pacientes con diálisis).

Debe también manejarse con precaución en pacientes que hayan pasado previamente por terapias con drogas citotóxicas o terapia de rayos.

Monitoreo de los pacientes: Recuento Absoluto de Neutrófilos (ANC) y Recuento Sanguíneo Completo - (recomendado antes del tratamiento a intervalos periódicos durante el tratamiento. Se debe llevar a cabo un recuento sanguíneo completo 21 días antes de la primera dosis o dentro de las 48 horas de ese día o a intervalos semanales hasta la recuperación si el ANC se encuentra por debajo de los 1,5 x 109 células/L y el recuento de plaquetas se encuentra por debajo de los 100 x 109 células/L); recuentos sanguíneos completos deben obtenerse semanalmente durante el tratamiento concomitante de temozolomida y radioterapia.

PRECAUCIONES:

Sensibilidad cruzada y/o problemas relacionados: Los pacientes alérgicos a la dacarbazina, pueden ser alérgicos a la temozolomida; ambas drogas se metabolizan al MTIC.

Carcinogenicidad/tumorigenicidad: Los pacientes tratados con temozolomida pueden experimentar mielosupresión. Son muy raros los casos de síndromes mielodisplásicos y malignidades secundarias incluida la leucemia mieloide que también ha sido observada.

Ratas machos y hembras tratadas con 200 mg por metro cuadrado de superficie corporal (mg/m2) de temozolomida (equivalente al máximo diario recomendado para dosis en humanos) durante 5 días consecutivos por cada ciclo de 28 días por 3 ciclos, desarrollaron carcinomas mamarios. A las ratas que se les dio 25, 50 o 125 mg/m2 (equivalente a un octavo de la mitad de la dosis diaria recomendada en humanos) durante 6 ciclos desarrollaron carcinomas mamarios y tumores malignos en varios órganos y glándulas incluyendo los ojos, el corazón, la próstata, las glándulas salivales, las vesículas seminales y el útero. Los adenomas del pulmón, pituitarios, de la piel y de la tiroides se observaron con las dosis más altas.

Mutagenicidad: La temozolomida resultó ser mutagénico in vitro en la valoración de Ames y clastogénica en las valoraciones de los linfocitos sanguíneos periféricos en humanos.

Embarazo/reproducción:

Fertilidad: Temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Una anticoncepción efectiva también debe ser usada por hombres que estén tomando temozolomida y ellos no pueden ser padres de niños hasta después de 6 meses de supresión del tratamiento. Los hombres deben buscar información para la crió preservación de esperma antes del tratamiento a causa de la posibilidad de una irreversible infertilidad debida al tratamiento con temozolomida.

Se ha demostrado atrofia testicular en ratas y perros a los cuales se le han suministrado dosis equivalentes cuatro, cinco y ocho veces las dosis máximas humanas recomendadas en base a la superficie corporal.

Embarazo: Todavía no se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en humanos. Debido al daño potencial al feto, las mujeres en edad de procrear deben ser aconsejadas sobre no embarazarse mientras sean tratadas con temozolomida y hasta después de 6 meses de finalizado el tratamiento. Se deben considerar cuidadosamente los riesgos-beneficios cuando se necesite esta medicación en situaciones de amenaza para la vida o en enfermedades serias para las que no pueden utilizarse otro tipo de medicación, debido a su inefectividad.

La administración de temozolomida durante 5 días consecutivos a dosis de 75 mg/m2 por día en ratas y 150 mg/m2 por día en conejos (tres octavos y tres cuartos de la dosis humana máxima recomendada, respectivamente) provocó malformaciones de los órganos externos, el esqueleto, y los tejidos blandos de ambas especies. Las dosis de 150 mg/m2 administradas a ratas y conejos provocaron un aumento en la incidencia de las resorciones fetales.

Embarazo categoría D de la FDA.

Lactancia: No se sabe a ciencia cierta si la temozolomida se distribuye en la leche materna. Debido a que muchas drogas se distribuyen en la leche materna y dado el daño potencial al lactante, la lactancia debe discontinuarse antes de comenzar con la administración de temozolomida.

Pacientes pediátricos: No se han llevado a cabo estudios adecuados sobre la relación edad - efectos de la temozolomida en niños de menos de 3 años de edad. Los valores de clearance y vida media en los pacientes pediátricos de 3 a 17 años de edad son similares a los valores hallados en pacientes adultos. La seguridad y eficacia aún no han sido establecidas.

Pacientes geriátricos: Los estudios realizados hasta la fecha no han demostrado problemas específicos de los pacientes geriátricos que puedan limitar la utilidad de la temozolomida en las personas mayores. Sin embargo, los pacientes de 70 años o más, demostraron una alta incidencia de la neutropenia grado 4 y de trombocitopenia en el primer ciclo de la terapia, que pacientes de menor edad. Cuando se esté tratando pacientes geriátricos, se debe utilizar el tratamiento con precaución.

Farmacogenética: Las mujeres poseen un clearance menor (aproximadamente el 5%) y mayores incidencias de neutropenia grado 4 y trombocitopenia en el primer ciclo que los hombres. No se han estudiado las diferencias farmacogenéticas entre las diferentes razas.

Dentadura: Los efectos depresores de la temozolomida sobre la médula ósea pueden provocar un aumento en la incidencia de la infección microbiana, demora en la cicatrización, y sangrado gingival. Los tratamientos dentales, siempre que sea posible deben completarse antes de comenzar con la terapia o deben posponerse hasta que los niveles sanguíneos se hayan normalizado. Se debe instruir a los pacientes sobre una higiene bucal adecuada durante el tratamiento, incluyendo la precaución en la utilización de cepillos de dientes regulares, el uso de hilo dental, y los escarbadientes.

CONSIDERACIONES DE SEGURIDAD PARA EL MANEJO DE ESTE MEDICAMENTO: Se deben tomar grandes precauciones para evitar el contacto con o la inhalación del contenido de cápsulas si las cápsulas son accidentalmente dañadas o abiertas, ya que la temozolomida ha demostrado provocar la rápida aparición de tumores malignos en ratas.

Una cantidad de centros médicos han desarrollado lineamientos detallados para manejar agentes antineoplásicos. Deben considerarse los procedimientos adecuados para el manejo y descarte de la temozolomida.

REACCIONES ADVERSAS: Muchos efectos “colaterales” de terapias antineoplásicas son inevitables y representan la acción farmacológica de la medicación. Algunos de estos (p. ej., la leucopenia o la trombocitopenia) en realidad se utilizan como parámetros para ayudar en la valoración de las dosis individuales.

Han sido observados casos muy raros de síndrome mielodisplásico y malignidades secundarias, incluida la leucemia mieloide.

La siguiente información (no exhaustiva) sobre efectos secundarios/adversos se ha seleccionado en función de su posible importancia clínica.

Requieren atención médica:

Incidencia menos frecuente o rara: Ocurre hasta en un 30% de los pacientes. Amnesia, fiebre, hemiparesia o paresia, infección, leucopenia o neutropenia, edema periférico, convulsiones, trombocitopenia.

Con la neutropenia, el punto más bajo del recuentote neutrófilos ocurre a los 28 (variando entre 1-44) días luego de su administración, volviendo a normalizarse dentro de los 14 días del nadir. No se reportó una mielosupresión acumulativa.

Con la trombocitopenia, el punto más bajo del recuento de plaquetas ocurre a los 26 (variando entre 21-40) días luego de su administración, volviendo a normalizarse dentro de los 14 días del nadir. No se reportó una mielo supresión acumulativa.

Incidencia no determinada - Observada durante la práctica clínica; estimados de frecuencia no han sido determinados. Anafilaxis; eritema multiforme; infecciones oportunista incluidas neumonía por Pneumocystis carinii.

Requieren atención médica solamente si persisten o si son molestos:

Incidencia más frecuente: Ocurre en más del 30% de los pacientes. Constipación; dolor de cabeza; náuseas y vómitos (que pueden llegar a requerir profilaxis antiemética); cansancio o debilidad inusuales.

Incidencia menos frecuente o rara: Ocurre hasta en un 30% de los pacientes. Dolor Abdominal, anorexia, ansiedad, dolor de espalda, visión borrosa o doble, dolor de pechos en mujeres, confusión, tos, diarrea, mareos, somnolencia, disfasia, insomnio; pérdida de la coordinación muscular, depresión mental, dolor muscular, parestesia, faringitis, sinusitis, salpullido o picazón en la piel, incontinencia urinaria o aumento en las ganas de orinar, inusual aumento de peso.

INTERACCIÓN DE LA DROGA Y/O PROBLEMAS RELACIONADOS: Las combinaciones que contengan cualquiera de los siguientes medicamentos, dependiendo de la cantidad presente, también pueden interactuar con esta medicación:

Medicamentos que causen discrasia sanguínea: (Los efectos leucopénicos y/o trombocitopénicos de la temozolomida pueden incrementar con terapias concurrentes o recientes, si estos medicamentos causan los mismos efectos; se debe ajustar la dosis del depresor de la médula ósea, si fuera necesario, basado en los recuentos sanguíneos).

Depresores de la médula ósea, otros o terapia de rayos: (Puede llegar a ocurrir una depresión adicional de la médula ósea; una reducción en la dosis puede llegar a solicitarse cuando se estén utilizando dos depresores del sistema nervioso central en forma concurrente o consecutiva, incluyendo rayos).

Vacunas, virus muertos: (Debido a que los mecanismos de defensas normales pueden ser suprimidos por la terapia con temozolomida, puede disminuir la respuesta de los anticuerpos del paciente. El intervalo entre la discontinuación de las medicaciones que causa inmunosupresión y el reestablecimiento de la capacidad del paciente para responder a la vacuna, depende de la intensidad y el tipo de inmunosupresión causada por la medicación utilizada, la enfermedad subyacente, y otros factores. Los estimativos varían de 3 meses a 1 año.)

Vacunas, virus vivos: (Dado que los mecanismos de defensas normales pueden llegar a suprimirse debido a la terapia con temozolomida el uso concurrente con una vacuna de virus vivo puede potenciar la replicación del virus de la vacuna, y puede incrementar los efectos colaterales u adversos del virus de la vacuna, y/o puede disminuir la respuesta de los anticuerpos del paciente. La inmunización de estos pacientes debe considerarse únicamente manejando precauciones extremas luego de una cuidadosa revisión del estado hematológico del paciente y solamente con el conocimiento y consentimiento del médico que se encuentre administrando la terapia con temozolomida. El intervalo entre la discontinuación de los medicamentos que causan inmunosupresión y reestablecimiento de la capacidad del paciente para responder a la vacuna, depende de la intensidad y tipo de inmunosupresión que provoca la medicación utilizada, la enfermedad subyacente, y otros factores. Los estimativos varían entre 3 meses a 1 año. La inmunización con vacunas poliovirus orales deben posponerse en aquellas personas que tengan contacto directo con el paciente, especialmente los miembros de la familia).

Ácido valproico: (El uso concurrente disminuye el clearance de temozolomida en un 5%).

DOSIS Y FORMAS DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis habitual para adultos:

Astrocitoma anaplásico refractario de cerebro (tratamiento): Oral, inicialmente 150 mg por metro cuadrado de superficie corporal, una vez al día durante cinco días consecutivos durante ciclos de tratamiento de 28 días. La dosis puede incrementarse a 200 mg por metro cuadrado de superficie corporal una vez al día, durante cinco días consecutivos durante ciclos de tratamiento de 28 días siempre que los recuentos absolutos de neutrófilos sea ≥ 1,5 x 109 células por L (1500 células por microlitro) y el de plaquetas ≥ 100 x 109 células por L (100,000 células por microlitro) en el día 1 del ciclo siguiente.

Si en cualquier momento de la terapia el recuento absoluto de neutrófilos cae por debajo de 1 x 109 células por L (1000 células por microlitro) o el recuento de plaquetas cae por debajo de los 50 x 109 células por L (50.000 células por microlitro), la dosis para el próximo ciclo debe disminuir en 50 mg por metro cuadrado de superficie corporal, pero no a una dosis menor que 100 mg por metro cuadrado de superficie corporal, que es la dosis menor recomendada.

Glioblastoma multiforme de cerebro recién diagnosticado (tratamiento):

Fase de radioterapia concomitante: Orales 75 mg diarios por m2 durante 42 días concomitantemente con radioterapia focal (60 G y administrada en 30 fracciones) seguidos por terapia de mantenimiento con temozolomida por 6 ciclos.

La radioterapia focal incluye el lecho del tumor o el sitio de la resección con 2 a 3 cm de margen.

No se recomiendan reducciones de dosis durante la fase concomitante; sin embargo, interrupción de dosis o discontinuación de las mismas pude producirse si se presenta toxicidad. La temozolomida debe ser continuada a través del periodo de tratamiento concomitante de 42 días hasta 49 días si todas estas condiciones se presentan:

Recuento absoluto de neutrófilos >1,5 x 109 por L.

Recuento de plaquetas >100 x 109 x L.

Criterios comunes de toxicidad (CTC) toxicidad no hematológica ≤ grado 1 (excepto alopecia, náuseas y vómitos).

La dosis de temozolomida debe ser interrumpida o discontinuada durante la fase concomitante de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica de la siguiente tabla.

Fase de mantenimiento, ciclo 1: Oral, 150 mg por metro cuadrado una vez al día durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento.

Fase de mantenimiento, ciclos 2 hasta 6: Oral, 200 mg por m2, una vez al día, si todas las condiciones siguientes son cumplidas:

Recuento absoluto de neutrófilos ³ 1,5 x 109 por litro.

Recuento de plaquetas ³ 100 x 109 por L.

CTC toxicidad no hematológica £ grado 2 (salvo para alopecia, náuseas y vómitos).

La dosis continúa en 200 mg por m2 durante los 5 primeros días de cada ciclo subsiguiente, salvo si ocurre toxicidad. Si la dosis no fue escalada en el ciclo 2, no debe hacerse el aumento en ciclos subsiguientes.

La dosis debe ser reducida a 100 mg por metro cuadrado, una vez al día debido a toxicidad previa. Las reducciones de dosis durante el ciclo siguiente deben estar basados en los recuentos sanguíneos más bajos y la peor toxicidad no-hematológica durante el ciclo antecedente. Las reducciones o discontinuación de la dosis durante la fase de mantenimiento deben aplicarse de acuerdo con la siguiente tabla.

Melanoma metastático: Como agente simple de terapia, pacientes se han beneficiado con dosis orales de 150 a 200 mg/m2 en los días 1 a 5 de un ciclo de tratamiento de 28 días.

Dosis geriátrica habitual:

Astrocitoma anaplásico refractario de cerebro (tratamiento) y

glioblastoma multiforme de cerebro recién diagnosticado (tratamiento) y [glioblastoma multiforme anaplásico refractario]. Ver Dosis habitual para adultos.

Aquellos pacientes con más de 70 años de edad pueden llegar a experimentar una tasa mayor al grado 4 de neutropenia y grado 4 de trombocitopenia en el primer ciclo de la terapia que los pacientes de menor edad.

INFORMACIÓN GENERAL SOBRE LA DOSIFICACIÓN:

Los pacientes que se encuentren en tratamiento con temozolomida deben estar bajo supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia.

Se pueden utilizar una variedad de esquemas y regímenes de dosificación. El que prescribe puede consultar la literatura médica así como también la literatura relacionada con el fabricante al elegir una dosificación en especial.

La dosis debe ajustarse para cumplir con los requerimientos individuales de cada paciente, en base a la respuesta clínica y al grado de depresión de la médula ósea.

A pesar de que en los ensayos clínicos la terapia con temozolomida continuó durante dos años, la duración óptima de la terapia no se conoce. La terapia puede continuarse hasta que suceda la regresión de la enfermedad.

Si ocurriera una marcada neutropenia o trombocitopenia, el tratamiento con temozolomida debe ser pospuesto hasta que los recuentos de neutrófilos y de plaquetas regresen a niveles satisfactorios.

Se recomiendan precauciones especiales en pacientes que desarrollen trombocitopenia como resultado de la administración de temozolomida. Estas pueden incluir cuidados extras al realizar procedimientos invasivos, inspecciones regulares de lugares intravenosos, de la piel (incluyendo el área peri-rectal), y las superficie de la membrana mucosa para verificar si existe sangrado o hematomas, limitando la frecuencia de pinchazos en las venas y evitando las inyecciones intramusculares; haciendo análisis de orina, de vómito, de deposiciones y de las secreciones para verificar si hay sangre oculta; cuidados al utilizar cepillos de dientes regulares, hilo dental, escarbadientes, hojas de afeitar y alicates; evitar la constipación; y tomar recaudos para prevenir caídas y otras lesiones. Estos pacientes deben evitar la ingesta de alcohol y aspirinas, debido al riesgo de sangrado gastrointestinal. Puede llegar a necesitarse transfusión de plaquetas.

La neumonía por Pneumocistis carinii (PCP) requiere profilaxis durante la administración concomitante de temozolomida y radioterapia y debe ser continuada en los pacientes que desarrollen linfocitopenia hasta la recuperación de la misma (criterio común de toxicidad grado ≤1). Puede haber una mayor recurrencia de la PCP cuando la temozolomida es administrada por periodos largos de tiempo. No obstante todos los pacientes, no importa el régimen de tratamiento que sigan, deben ser controlados por el posible desarrollo de una PCP.

Los pacientes que desarrollen leucopenia deben ser cuidadosamente observados y verificar si tienen signos de infección. Quizás se requiera el apoyo de una terapia con antibióticos. En pacientes con neutropenia que desarrollen fiebre, se debe iniciar empíricamente una cobertura con antibióticos de amplio espectro y adecuadas pruebas de diagnósticos.

Dieta/nutrición: La temozolomida puede tomarse con o sin comida. Sin embargo, debido a que la comida afecta la tasa y el alcance de la absorción de la misma, se recomienda la consistencia en la administración con respecto a las comidas.

Se pueden reducir las náuseas y los vómitos, tomando temozolomida con el estómago vacío.

TRATAMIENTO DE LA SOBREDOSIS:

Efectos clínicos de la sobredosis: Neutropenia, trombocitopenia.

Tratamiento de la sobredosis:

Monitoreo: Evaluación hematológica incluyendo recuento absoluto de neutrófilos, y recuentos sanguíneos completos.

Cuidados adicionales: Terapia con antibióticos, transfusiones de sangre, factores estimulantes de colonias, terapia intensiva, y tantas transfusiones de plaquetas como sea necesario. En aquellos pacientes que se confirme o se sospeche la sobredosis intencional, se los debe derivar a una consulta psiquiátrica.

PRESENTACIONES: Envases conteniendo 5 y 20 cápsulas de 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg y 250 mg, respectivamente.

CONSERVACIÓN: Conservar a temperatura inferior a 30 ºC. Protegido de la luz y humedad.

BIBLIOGRAFÍA:

Martindale, Guía Completa de Consulta Farmacoterapéutica. Tercer Edición.

USP DI for the Health Care Professional. 27th Edition.

Este medicamento sólo debe utilizarse bajo estricto control y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta.

Mantener fuera del alcance de los niños.

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