FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

EPIVAL® 250 mg:

Cada TABLETA recubierta con capa entérica contiene:

Ácido valproico 250 mg (en forma de divalproato ácido de sodio).

Excipientes, c.s.p. 1 tableta.

EPIVAL® 500 mg:

Cada TABLETA recubierta con capa entérica contiene:

Ácido valproico 500 mg (en forma de divalproato ácido de sodio).

Excipientes, c.s.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Epilepsia: EPIVAL® está indicado como tratamiento único o combinado con otros medicamentos anticonvulsivantes en:

—Crisis parciales complejas que ocurran aisladas o asociadas con otro tipo de crisis.

—EPIVAL® también está indicado como tratamiento único o combinado de las crisis de ausencia simples y complejas.

—Como adyuvante en pacientes con crisis múltiples que incluyen crisis de ausencia.

La ausencia simple se define como una muy breve obnubilación del sensorio o pérdida del conocimiento, acompañada por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. Se emplea el término de ausencia compleja cuando también se encuentran presentes otros signos.

Manía: EPIVAL® está indicado para el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar.

Un episodio maníaco se caracteriza por un claro período de humor anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable. Los síntomas típicos de manía incluyen logorrea, hiperactividad motora, necesidad reducida de sueño, fuga de ideas, delirios de grandeza, pobreza de juicio, agresividad y posible hostilidad.

La eficacia de EPIVAL® fue establecida en estudios de tres semanas de duración con pacientes que cumplían con los criterios del DSM-III-R para el trastorno bipolar y que estaban internados por manía aguda.

La seguridad y eficacia de EPIVAL® en el tratamiento prolongado de la manía, es decir, durante más de tres semanas, no han sido evaluadas sistemáticamente en estudios clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que elijan EPIVAL® para su empleo por periodos prolongados deberán evaluar continuamente la utilidad a largo plazo del fármaco para el paciente en particular.

Migraña: EPIVAL® está indicado para la profilaxis de las cefaleas migrañosas. No existe evidencia que avale la utilidad de EPIVAL® en el tratamiento del episodio agudo de este tipo de cefalea.

Debido a que el ácido valproico puede ser perjudicial para el feto, EPIVAL® deberá ser considerado para su empleo en mujeres con potencial de quedar embarazadas únicamente después de haber discutido en profundidad sobre este riesgo con la paciente y de haberlo evaluado contra los beneficios terapéuticos potenciales de la droga.

CONTRAINDICACIONES: EPIVAL® no deberá administrarse a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa.

EPIVAL® está contraindicado en pacientes con conocidos trastornos del ciclo de la urea.

EPIVAL® está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad a la droga o a alguno de los componentes de la formulación.

ADVERTENCIAS:

Hepatoxicidad: Se han producido casos fatales de insuficiencia hepática en pacientes que recibían ácido valproico. Por lo regular, se registraron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede ser precedida por síntomas inespecíficos, tales como malestar general, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos.

En pacientes epilépticos también se podrá perder el control de las crisis. Los pacientes deberán ser estrechamente vigilados para detectar la aparición de estos síntomas. Deberán realizarse pruebas de la función hepática antes de la terapéutica y a intervalos frecuentes durante la misma, especialmente en los primeros seis meses de tratamiento.

Sin embargo, los médicos no deberán confiar solamente en la bioquímica sérica, ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también deberán considerar los resultados de cuidadosos exámenes físicos e historia clínica.

Deberá observarse precaución cuando se administre EPIVAL® a pacientes con antecedentes de hepatopatía. Los pacientes que reciben politerapia anticonvulsivante, los niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con severos trastornos convulsivos acompañados de retardo mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica pueden constituir un grupo de particular riesgo. La experiencia indica que los niños menores de dos años presentan un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas precedentemente. En estos pacientes, EPIVAL® deberá administrarse con extrema cautela y como agente único. Los beneficios terapéuticos deberán ser evaluados frente a los riesgos. Hasta el momento no se han realizado estudios con valproato de sodio en niños menores de 2 años. La experiencia con valproato ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes mayores decrece considerablemente con la edad.

La droga deberá suspenderse inmediatamente ante la sospecha o evidencia de disfunción hepática significativa. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de haberse interrumpido la administración de la droga.

Pancreatitis: Se han informado casos de pancreatitis potencialmente mortales en niños y adultos tratados con valproato. Algunos de los casos se describieron como pancreatitis hemorrágica cuyos síntomas iniciales progresaron rápidamente hasta la muerte.

Algunos casos se presentaron poco después de iniciado el tratamiento y otros después de varios años de terapéutica. Con base en los casos informados, el índice excede al esperado en la población general y hubo casos en los cuales la pancreatitis recidivó después de reiniciado el tratamiento con valproato.

Los pacientes y/o sus tutores deberán ser advertidos que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y/o la anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación clínica inmediata. Si se diagnostica pancreatitis, se deberá suspender la terapéutica con valproato e iniciar tratamiento alternativo de la afección clínica subyacente, según indicación clínica.

Somnolencia en ancianos: En los pacientes de edad avanzada, la dosificación deberá incrementarse más paulatinamente, con monitoreo periódico de la ingesta de líquidos y nutrientes, deshidratación, somnolencia y de otros eventos adversos. Se deberá considerar la reducción de la dosis o la suspensión de valproato en pacientes con deficiente ingesta hídrica o alimentaria y en pacientes con excesiva somnolencia.

Trombocitopenia: La frecuencia de episodios adversos (particularmente enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia) puede ser dosis-dependiente. Por lo tanto, se deberá evaluar el beneficio de un mayor efecto terapéutico con dosis más elevadas frente a la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos.

Trastornos del ciclo de la urea: Se han informado casos de encefalopatía hiperamonémica, algunas veces fatales, luego de la iniciación del tratamiento con EPIVAL® en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas infrecuentes, particularmente la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa.

Antes de la iniciación del tratamiento con EPIVAL® deberá considerarse la evaluación de trastornos del ciclo de la urea en:

(1) Pacientes con una historia inexplicada de encefalopatía o coma, encefalopatía asociada con una carga proteica, encefalopatía relacionada con el embarazo o el post-parto, retraso mental inexplicado, o antecedentes de niveles plasmáticos elevados de amonio o glutamina; (2) Pacientes con vómitos y letargia cíclicos, irritabilidad episódica extrema, ataxia, nitrógeno ureico bajo o supresión proteica; (3) Pacientes con antecedentes familiares de trastornos del ciclo de la urea o antecedentes familiares de muertes infantiles inexplicadas (particularmente varones); (4) Pacientes con otros signos o síntomas de trastornos del ciclo de la urea.

Los pacientes que desarrollen síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicada mientras reciben tratamiento con valproato, deberán recibir tratamiento inmediato (incluyendo descontinuación de la terapia con valproato) y ser evaluados para descartar trastornos subyacentes del ciclo de la urea.

Empleo durante el embarazo: De acuerdo con reportes publicados y sin publicar, el ácido valproico puede producir efectos teratogénicos, como el aumento en la incidencia de defectos del tubo neural (por ejemplo, espina bífida) en el feto de madres tratadas con valproato durante el embarazo. Existen datos que sugieren una incidencia aumentada de malformaciones congénitas asociada con el uso de valproato en mujeres con trastornos convulsivos durante el embarazo, cuando se la comparó con la incidencia en mujeres con trastornos convulsivos que usaron otras drogas antiepilépticas.

Por lo tanto, sólo se considerará el uso del ácido valproico en mujeres en edad fértil, después de haberlo tratado en profundidad con la paciente y de haber considerado los riesgos contra los beneficios potenciales del tratamiento.

El Centro de Control de Enfermedades de EE.UU. (CDC) ha estimado que el riesgo de una mujer expuesta al ácido valproico de dar a luz a un hijo con espina bífida es aproximadamente de 1 a 2%.

Se ha informado también de otras anomalías congénitas (por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que comprometen varios sistemas orgánicos) compatibles e incompatibles con la vida.

Se reportó la muerte de un recién nacido y un lactante como resultado de fallo hepático, debido al uso de divalproato ácido de sodio durante el embarazo.

Existen informes de retraso del desarrollo en los hijos de mujeres que recibieron ácido valproico durante el embarazo.

PRECAUCIONES:

Generales: Dado que se han comunicado casos de trombocitopenia, inhibición de la segunda fa-se de la agregación plaquetaria y anormalidades en los parámetros de coagulación (por ejemplo, fibrinógeno bajo), se recomienda realizar pruebas de coagulación y recuentos plaquetarios antes de iniciar el tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo.

En los pacientes tratados con EPIVAL®, se recomienda controlar el recuento de plaquetas y los parámetros de coagulación antes de ser sometidos a procedimientos quirúrgicos.

La presencia de hemorragias, hematomas o trastornos de la hemostasia/coagulación constituye una indicación para reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Dado que EPIVAL® puede interactuar con agentes que actúan como inductores enzimáticos, administrados en forma concomitante, se recomienda la determinación periódica de los niveles plasmáticos del valproato y de dichas drogas concomitantes durante el curso inicial de la terapéutica, según indicación clínica.

El valproato es eliminado parcialmente en la orina como un cetometabolito, lo que puede llevar a una falsa interpretación de cetonuria.

Se ha informado de alteraciones en las pruebas de la función tiroidea asociadas con la administración de valproato.

Se desconoce su significado clínico. Las ideas suicidas pueden ser una manifestación de trastornos psiquiátricos preexistentes y pueden llegar a manifestarse hasta que ocurra una significativa remisión de los síntomas.

La iniciación del tratamiento deberá acompañarse por una estrecha vigilancia de los pacientes de alto riesgo.

Reacción de hipersensibilidad multiorgánica: Se han informado reacciones aisladas de hipersensibilidad multiorgánica con una estrecha relación temporal después de la iniciación de la terapéutica con valproato en adultos y niños. Aunque escasos, muchos de estos casos necesitaron hospitalización.

Los signos y síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, generalmente, aunque no exclusivamente, los pacientes presentaron fiebre y erupción asociadas con compromiso de otros sistemas orgánicos.

Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, pruebas anormales de la función hepática, anomalías hematológicas (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia y astenia.

Debido a que el trastorno es variable en su expresión, pueden presentarse otros signos y síntomas de otros sistemas no mencionados anteriormente.

Si se sospechara esta reacción, se deberá descontinuar el valproato e iniciar un tratamiento alterno.

Aunque no es muy clara la existencia de una sensibilidad cruzada con otras drogas que pudiera producir este síndrome, la experiencia entre drogas asociadas con hipersensibilidad multiorgánica indicaría esta posibilidad.

Hiperamonemia: La hiperamonemia se ha reportado en asociación con la terapia con divalproato ácido de sodio y puede presentarse aun con pruebas de función hepática normales.

Si persiste la elevación, deberá considerarse la descontinuación del tratamiento con valproato.

Hiperamonemia y encefalopatía asociadas con el uso concomitante de topiramato: La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha visto asociada con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que habían tolerado cada una de las drogas por separado.

Aunque no se ha estudiado, una interacción entre topiramato y ácido valproico puede exacerbar defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas susceptibles.

Lactancia: El valproato se excreta en la leche materna. Se han informado concentraciones del 1% al 10% de las concentraciones séricas en la leche materna. Se desconoce su efecto sobre el lactante. Se deberá considerar la descontinuación de la lactancia materna cuando se administre EPIVAL® a mujeres en este periodo.

Pacientes pediátricos: La experiencia ha indicado que los niños de menos de dos años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas precedentemente. Cuando se utilice en estos pacientes, EPIVAL® deberá emplearse con precaución y como agente único. Los beneficios terapéuticos deberán ser evaluados frente a los riesgos. La experiencia en epilepsia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes de más de dos años decrece considerablemente a medida que aumenta la edad.

Los niños pequeños, especialmente aquellos que reciben drogas que actúen como inductores enzimáticos, necesitarán dosis de mantenimiento más elevadas para alcanzar las concentraciones deseadas de ácido valproico libre y total.

La variabilidad de la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de las concentraciones séricas de ácido valproico total. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico en los niños deberá incluir la consideración de factores que afectan el metabolismo hepático y la unión proteica.

La seguridad y la eficacia de EPIVAL® para el tratamiento de la manía aguda no han sido estudiadas en individuos menores de 18 años.

La seguridad y la eficacia de EPIVAL® para la profilaxis de la migraña no han sido estudiadas en individuos menores de 16 años.

Pacientes geriátricos: No se dispone de suficiente información como para avalar la seguridad y eficacia de EPIVAL® en la profilaxis de las migrañas en pacientes de más de 65 años.

Un estudio en pacientes geriátricos con demencia reveló somnolencia relacionada con la droga y suspensión del tratamiento debido a somnolencia. En estos pacientes se deberá reducir la dosis inicial y considerar reducciones en la dosificación o suspensión del tratamiento en pacientes con excesiva somnolencia.

REACCIONES ADVERSAS:

Manía: La incidencia de episodios emergentes del tratamiento fue determinada sobre la base de los datos combinados de dos estudios clínicos controlados con placebo llevados a cabo con divalproato ácido de sodio en el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar.

Las reacciones adversas fueron habitualmente de severidad leve o moderada, pero a veces fueron lo suficientemente serias como para interrumpir el tratamiento.

La tabla 1 detalla aquellos episodios adversos informados por los pacientes cuya incidencia en el grupo tratado con divalproato ácido de sodio fue mayor del 5% y mayor de la del grupo de placebo, o donde la incidencia en el grupo tratado con divalproato ácido de sodio fue significativamente mayor que en el grupo de placebo.

Los vómitos fueron el único episodio informado por un número significativamente mayor (p < 0.05) de pacientes tratados con divalproato ácido de sodio que con placebo.

Tabla 1

1 Los siguientes episodios adversos se produjeron con una incidencia igual o mayor con placebo que con divalproato ácido de sodio: dorsalgia, cefalea, dolor (inespecífico), constipación, diarrea, tremor y faringitis.

Además se registraron los siguientes episodios adversos en más del 1%, pero no más del 5% de los 89 pacientes tratados con divalproato ácido de sodio en estudios clínicos controlados:

•Generales: Dolor torácico, escalofríos, escalofríos y fiebre, fiebre, quistes, infecciones, dolor de cuello y rigidez de cuello.

•Sistema cardiovascular: Hipertensión, hipotensión, palpitaciones, hipotensión postural, taquicardia y vasodilatación.

•Sistema digestivo: Anorexia, incontinencia fecal, flatulencia, gastroenteritis, glositis, absceso periodontal.

•Sistema hemolinfático: Equimosis.

•Trastornos metabólicos/nutricionales: Edema, edema periférico.

•Sistema musculoesquelético: Artralgia, artrosis, calambres en las piernas, contracciones espasmódicas.

•Sistema nervioso: Sueños anormales, marcha anormal, agitación, ataxia, reacción catatónica, confusión, depresión, diplopía, disartria, alucinaciones, hipertonía, hipoquinesia, insomnio, parestesia, hiperreflexia, discinesia tardía, trastornos del pensamiento, vértigo.

•Sistema respiratorio: Disnea, rinitis.

•Piel y faneras: Alopecia, lupus eritematoso discoide, piel seca, furunculosis, erupción maculopapulosa, seborrea.

•Sentidos especiales: Ambliopía, conjuntivitis, sordera, sequedad ocular, otalgia, dolor ocular y tinnitus.

•Sistema urogenital: Dismenorrea, disuria, incontinencia urinaria.

Migraña: La tabla 2 detalla los episodios adversos informados por los pacientes de los estudios controlados con placebo cuya incidencia en el grupo tratado con divalproato ácido de sodio fue superior al 5% y superior a la del tratado con placebo.

Tabla 2

1 Los siguientes episodios adversos se produjeron en por lo menos 5% de los pacientes tratados con divalproato ácido de sodio, con una incidencia igual o mayor en los pacientes que recibieron placebo que en los que recibieron divalproato ácido de sodio: dolor (inespecífico), infección, síndrome gripal y faringitis.

Los siguientes episodios adversos adicionales fueron informados en más del 1%, pero en no más del 5% de los 202 pacientes tratados con divalproato ácido de sodio en los estudios clínicos controlados:

•Generales: Dolor torácico, escalofríos, edema facial, fiebre y malestar.

•Sistema cardiovascular: Vasodilatación

•Sistema digestivo: Anorexia, constipación, boca seca, flatulencia, trastorno gastrointestinal (inespecífico) y estomatitis.

•Sistema hemolinfático: Equimosis.

•Trastornos metabólicos/nutricionales: Edema periférico, TGO y TGP elevadas.

•Sistema musculoesquelético: Calambres en las piernas y mialgia.

•Sistema nervioso: Sueños anormales, amnesia, confusión, depresión, labilidad emocional, insomnio, nerviosismo, parestesia, trastornos del habla, trastornos del pensamiento y vértigo.

•Sistema respiratorio: Aumento de la tos, disnea, rinitis y sinusitis.

•Piel y faneras: Prurito y erupción.

•Sentidos especiales: Conjuntivitis, trastornos auditivos, alteración del gusto y tinnitus.

•Sistema urogenital: Cistitis, metrorragia y hemorragia vaginal.

Epilepsia:

Crisis Parciales Complejas (CPC): Basado en un estudio controlado contra placebo de terapéutica adyuvante de crisis parciales complejas, el divalproato ácido de sodio fue generalmente bien tolerado, siendo los efectos adversos de leves a moderados en severidad. La intolerancia fue la razón primaria de descontinuación en los pacientes tratados con divalproato ácido de sodio (6%) comparado con un 1% de los pacientes tratados con placebo.

La tabla 3 enumera los efectos adversos emergentes del tratamiento informados en > 5% en pacientes tratados con divalproato ácido de sodio y para los que la incidencia fue mayor que en el grupo placebo, en el estudio controlado contra placebo de terapia adyuvante para el tratamiento de CPC. Dado que los pacientes también fueron tratados con otras drogas antiepilépticas, no es posible determinar en la mayoría de los casos si los siguientes efectos adversos pueden ser atribuidos al divalproato ácido de sodio solamente o a la combinación con otras drogas antiepilépticas.

Tabla 3

La tabla 4 muestra los efectos adversos emergentes del tratamiento informados en el grupo de divalproato ácido de sodio a altas dosis, y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo de dosis bajas, en un estudio controlado de monoterapia con divalproato ácido de sodio para CPC. Dado que a los pacientes se les estaba descontinuando otra droga antiepiléptica durante la primera fase del estudio, no es posible determinar si los siguientes efectos adversos pueden ser atribuidos sólo al divalproato ácido de sodio o a la combinación con otras drogas antiepilépticas.

Tabla 4

La cefalea ocurrió sólo en > 5% de los pacientes del grupo de altas dosis con igual o mayor incidencia que en el grupo de bajas dosis.

Los efectos adversos adicionales siguientes fueron informados en más del 1%, pero en menos del 5% de los 358 pacientes tratados con divalproato ácido de sodio en los estudios controlados de CPC.

•Generales: Dorsalgia, dolor de pecho, malestar.

•Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitaciones.

•Sistema digestivo: Aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis, absceso periodontal.

•Sistema hemolinfático: Petequias.

•Trastornos metabólicos/nutricionales: Aumento de TGO y TGP.

•Sistema musculoesquelético: Mialgia, contracciones espasmódicas, artralgia, calambres en las piernas, miastenia.

•Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, marcha anormal, parestesia, hipertonía, incoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad.

•Sistema respiratorio: Sinusitis, exacerbación de tos, neumonía, epistaxis.

•Piel y faneras: Erupción, prurito, piel seca.

•Sentidos especiales: Alteración del gusto, visión anormal, otitis media.

•Sistema urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, polaquiuria.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Efectos de las drogas coadministradas sobre la depuración de EPIVAL®: Las drogas que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, particularmente aquellas que elevan los niveles de las glucuronil-transferasas, pueden aumentar la depuración del valproato. Por ejemplo, la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital (o la primidona) pueden duplicar la depuración del valproato. Por lo tanto, los pacientes bajo monoterapia generalmente presentarán vidas medias más prolongadas y concentraciones más elevadas que los pacientes bajo politerapia con drogas anticonvulsivantes.

En contraste, los inhibidores de las isoenzimas del citocromo P-450, por ejemplo, los antidepresivos, ejercen poco efecto sobre la depuración del valproato debido a que la oxidación mediada por los microsomas del citocromo P-450 es una vía metabólica secundaria de relativamente poca importancia en comparación con la glucuronización y la beta-oxidación.

Debido a estas variaciones en la depuración del valproato, siempre que se agreguen o se suspendan agentes enzimoinductores, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones de valproato y drogas concomitantes.

La siguiente lista proporciona información respecto del potencial de influencia de varios medicamentos comúnmente recetadas sobre la farmacocinética del valproato.

Esta lista no está completa y no podría estarlo nunca ya que continuamente se está informando de nuevas interacciones.

Drogas con las que se ha observado una interacción potencialmente significativa:

Aspirina: Se deberá observar precaución al coadministrar valproato y aspirina.

Felbamato: Podrá ser necesario disminuir la dosis del valproato cuando se inicie la administración de felbamato.

Meropenem: Se han informado niveles subterapéuticos de ácido valproico cuando se coadministró meropenem.

Rifampicina: Podrá ser necesario un ajuste en la dosis del valproato cuando se coadministre con rifampicina.

Efectos de EPIVAL® sobre otras drogas: EPIVAL® demostró ser un inhibidor débil de algunas isoenzimas del citocromo P-450, epoxihidrasas y glucuroniltransferasas.

La siguiente lista proporciona información respecto del potencial de influencia de la coadministración de valproato sobre la farmacocinética o la farmacodinamia de varias medicaciones de prescripción corriente. Esta lista no estará nunca completa, ya que continuamente se está informando de nuevas interacciones.

Drogas con las que se ha observado una interacción potencialmente significativa en presencia de EPIVAL®:

Amitriptilina/nortriptilina: En presencia de EPIVAL® deberá considerarse una reducción de la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Carbamazepina/carbamazepina-10,11-epóxido: Los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron un 17%, mientras que los de carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E) aumentaron en un 45% con la coadministración de EPIVAL® y CBZ a pacientes epilépticos.

Clonazepam: El empleo concomitante de EPIVAL® y clonazepam puede inducir estados de ausencia en pacientes con antecedentes de este tipo de crisis.

Diazepam: EPIVAL® desplaza al diazepam de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La vida media de eliminación del diazepam no varió con la administración de valproato.

Etosuximida: EPIVAL® inhibe el metabolismo de la etosuximida. Los pacientes tratados con EPIVAL® y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivantes, deberán ser controlados para detectar alteraciones en las concentraciones séricas de ambas drogas.

Lamotrigina: Deberá reducirse la dosis de lamotrigina cuando se coadministre con EPIVAL®. Se han reportado reacciones cutáneas serias (como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) cuando se administró lamotrigina concomitantemente con valproato.

Fenobarbital: El valproato demostró inhibir el metabolismo de fenobarbital.

Existe evidencia de severa depresión del SNC, con o sin elevaciones significativas en los niveles séricos del barbiturato o del valproato.

Se recomienda estrecho monitoreo en pacientes que reciban tratamiento concomitante con barbitúricos por posibles signos de toxicidad neurológica. Se deberán obtener las concentraciones barbitúricas séricas, si fuera posible, y luego reducir la dosis del barbitúrico, si fuera necesario.

Primidona: La primidona se metaboliza a barbiturato y, por lo tanto, puede interactuar con EPIVAL® en forma similar al fenobarbital.

Fenitoína: El valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático.

Se han registrado crisis convulsivas en pacientes epilépticos con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína deberá ajustarse según requerimientos clínicos.

Topiramato: La administración concomitante de EPIVAL® y topiramato se ha asociado con hiperamonemia con y sin encefalopatía.

Warfarina: En un estudio in vitro, el valproato aumentó la fracción libre de la warfarina hasta un 32.6%. Si bien se desconoce la relevancia terapéutica de este hallazgo, se recomienda controlar los parámetros de coagulación cuando se administre EPIVAL® a pacientes que reciben el anticoagulante.

Zidovudina: En 6 pacientes HIV-seropositivos, la depuración de la zidovudina (100 mg cada 8 horas) disminuyó en un 38% después de la administración de valproato (250 mg o 500 mg cada 8 horas); la vida media de la zidovudina no se vio alterada.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

General: Las tabletas de EPIVAL® se administran por vía oral y deben ingerirse enteras, sin masticar.

Epilepsia: EPIVAL® ha sido indicado como monoterapia y como terapia adyuvante en las Convulsiones Parciales Complejas (CPC) en adultos y niños mayores de 10 años, y en crisis de ausencia simples y complejas en adultos y adolescentes. Como la dosificación de EPIVAL® es titulada en forma creciente, las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina y/o fenitoína pueden verse afectadas.

Crisis Parciales Complejas (CPC): Para adultos y niños de 10 o más años.

Monoterapia (terapia inicial): EPIVAL® no ha sido estudiado sistemáticamente como terapia inicial. Los pacientes iniciarán el tratamiento en dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación será incrementada de 5 a 10 mg/kg por semana hasta alcanzar la respuesta clínica óptima. Comúnmente esta respuesta es alcanzada a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si una respuesta clínica satisfactoria no fuese alcanzada, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si éstos están dentro del rango terapéutico usualmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden realizar recomendaciones referentes a la seguridad del uso de valproato a dosis por encima de 60 mg/kg/día.

La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente a concentraciones totales mínimas de valproato por encima de 110 mcg/mL en mujeres y 135 mcg/mL en hombres. El beneficio de un mejor control de las crisis con mayores dosis deberá ser evaluado contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

Cambio a monoterapia: Los pacientes deberán iniciar el tratamiento con dosis de 10-15 mg/kg/día. La dosis deberá ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar la respuesta clínica óptima. Habitualmente esta respuesta se alcanza con dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si la respuesta no fuese alcanzada deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango terapéutico usualmente aceptado (50-100 mcg/mL). No se pueden realizar recomendaciones respecto a la seguridad del uso de valproato a dosis por encima de los 60 mg/kg/día. La dosificación de las drogas antiepilépticas concomitantes puede ser reducida habitualmente en aproximadamente el 25% cada 2 semanas. Esta reducción puede iniciarse junto con el comienzo del tratamiento con EPIVAL®, o postergarse por 1 o 2 semanas si existiera algún temor a la aparición de convulsiones con esta reducción. La velocidad y duración de la suspensión de las drogas antiepilépticas concomitantes pueden ser muy variables, y los pacientes deberán ser monitoreados durante este periodo debido a la frecuencia aumentada de convulsiones.

Tratamiento adyuvante: EPIVAL® puede ser agregado al régimen del paciente a una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación puede ser aumen-tada de 5 a 10 mg/kg/semana hasta alcanzar una respuesta clínica óptima. Habitualmente esta respuesta es alcanzada a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día; si la respuesta no fuese alcanzada, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango terapéutico aceptado (50-100 mcg/mL). No se pueden realizar recomendaciones con respecto a la seguridad de EPIVAL® con dosis por encima de los 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede los 250 mg, deberá administrarse en dosis divididas.

Crisis de ausencia simples y complejas: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día, aumentando a intervalos de una semana de 5 a 10 mg/kg/día hasta que las crisis sean controladas o los efectos colaterales descarten posteriores aumentos. La dosificación máxima recomendada es 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excediera los 250 mg, se deberá administrar en dosis divididas.

No se ha establecido una buena correlación entre dosis diaria, concentración sérica y efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas terapéuticas de valproato para la mayoría de los pacientes epilépticos oscilará entre 50 y 100 mcg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas menores o mayores que las mencionadas.

Debido a que la dosificación de EPIVAL® se titula en forma creciente, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína pueden verse afectadas.

Los medicamentos antiepilépticos no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga para prevenir crisis mayores, debido a la fuerte posibilidad de precipitar un status epilepticus con la consiguiente hipoxia y riesgo de muerte.

Conversión de la terapia con ácido valproico a la de divalproato ácido de sodio: En pacientes que hayan recibido previamente ácido valproico (Depakene®), el tratamiento con divalproato ácido de sodio (EPIVAL®) deberá iniciarse a la misma dosis diaria y régimen de administración. Una vez estabilizado el paciente con EPIVAL®, podrá elegirse un esquema de administración de dos o tres tomas al día en pacientes seleccionados.

Manía: La dosis inicial recomendada es de 750 mg diarios en tomas divididas. La dosis deberá incrementarse tan rápidamente como sea posible hasta alcanzar la dosis terapéutica más baja que produzca el efecto clínico deseado o el rango deseado de concentración plasmática. En estudios clínicos controlados con placebo en manía aguda, se dosificó a los pacientes hasta alcanzar una respuesta clínica con una concentración plasmática mínima de entre 50 y 125 mcg/mL. Las concentraciones máximas generalmente se alcanzaron dentro de los 14 días. La dosificación máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.

Migraña: La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día. Algunos pacientes podrían verse beneficiados con dosis de hasta 1,000 mg/día. Los estudios clínicos no presentaron evidencia de que dosis superiores produjeran mayor eficacia.

Recomendaciones posológicas generales:

Posología en pacientes geriátricos: Debido a una disminución en la depuración de la fracción libre de valproato y a una posible mayor susceptibilidad a la somnolencia en los ancianos, deberá reducirse la dosis inicial en estos pacientes. La dosificación deberá ir aumentándose más paulatinamente, con monitoreo periódico de la ingesta nutricional e hídrica, deshidratación, somnolencia y otros episodios adversos. Deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión de valproato en pacientes con ingesta deficiente de líquidos o alimentos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica definitiva deberá alcanzarse con base en la respuesta clínica y tolerancia del paciente.

Eventos adversos dosis-dependiente: La incidencia de episodios adversos (particularmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente con concentraciones totales de valproato = 110 mcg/mL en mujeres o = 135 mcg/mL en hombres. Se deberá evaluar el beneficio del mayor efecto terapéutico con dosis más altas frente a la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

Irritación gastrointestinal: Los pacientes que sufren de irritación gastrointestinal podrán beneficiarse con la administración de la medicación con las comidas o aumentando la dosis lentamente a partir de un nivel inicial bajo.

SOBREDOSIFICACIÓN: La sobredosis de EPIVAL® puede producir somnolencia, bloqueo cardíaco y coma profundo. Se han comunicado casos fatales; sin embargo, hubo pacientes que se recuperaron de niveles de valproato de hasta 2,120 mcg/mL.

En los casos de sobredosificación, la fracción de droga no unida a la proteína es alta, y la hemodiálisis o la hemodiálisis junto con hemoperfusión puede eliminar gran parte de la droga. El beneficio del lavado gástrico o la emesis variarán según el tiempo transcurrido desde la ingestión del fármaco. Se deberán aplicar medidas generales de apoyo prestando particular atención al mantenimiento de una adecuada diuresis.

La naloxona puede revertir los efectos depresores de la sobredosis de valproato sobre el SNC. Debido a que la naloxona teóricamente también podría revertir los efectos antiepilépticos del valproato, deberá emplearse con precaución en pacientes con epilepsia.

PRESENTACIONES:

EPIVAL® 250 mg tabletas recubiertas con capa entérica: Frasco con 30 o 60 tabletas recubiertas.

EPIVAL® 500 mg tabletas recubiertas con capa entérica: Frasco con 30 o 60 tabletas recubiertas.

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