FÓRMULA:

Cada TABLETA MASTICABLE contiene:

Cada 5 ml contiene:

CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE LA DROGA: Por lo general se observa buena correlación entre la concentración plasmática total de la fenitoína y el efecto clínico. De este modo, el control de las crisis se obtiene generalmente con concentraciones mayores de 10 µg/ml, y los efectos tóxicos como el nistagmus aparecen alrededor de los 20 µg/mL. La ataxia se manifiesta con 30 µg/ml y el letargo con 40 µg/mL.

El grado de fijación a las proteínas de la fenitoína y por ende la concentración plasmática de droga libre en cualquier concentración dada total varía de un paciente a otro. Estos factores pueden complicar la interpretación de las concentraciones medidas de la droga. Como los signos clínicos de toxicidad concuerdan con la concentración de droga no fijada, algunos pacientes obtienen un buen control de las convulsiones sin manifestaciones de toxicidad sólo cuando la concentración total de fenitoína supera el límite máximo terapéutico usual.

INDICACIONES: Epilepsia. La fenitoína es uno de los agentes antiepilépticos más usados, efectivo en la mayoría de las formas de epilepsia, excepto las crisis de ausencias.

Algunas neuralgias del trigémino y otras responden bien a la fenitoína.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacodinámicas: La fenitoína es una droga anticonvulsivante útil en el tratamiento de la epilepsia. El sitio primario de acción parece ser la corteza motora donde se inhibe la diseminación de la actividad convulsivante. Posiblemente a través de la promoción del flujo de sodio de las neuronas, la fenitoína tiende a estabilizar el umbral contra la hiper-excitabilidad causada por la estimulación excesiva o los cambios ambientales capaces de reducir el gradiente de sodio de la membrana. Esto incluye la reducción de la potenciación post-tetánica a niveles sinápticos. La pérdida de la potenciación post-tetánica previene los focos de ataques corticales de las áreas corticales detonantes adyacentes. La fenitoína reduce la actividad máxima de los centros del tallo cerebral responsables de la fase tónica de los ataques tónicos-clónicos (gran mal).

Propiedades farmacocinéticas: La fenitoína es un ácido débil y tiene una hidro-solubilidad limitada, aún en el intestino. El compuesto es absorbido en forma lenta y variable después de la administración oral. Una vez completada la absorción se distribuye rápidamente a todos los tejidos.

La vida media plasmática promedio de fenitoína en el hombre es de 22 horas con un rango de 7 a 42 horas. Los niveles terapéuticos del equilibrio de la droga se alcanzan en 7 a 10 días después de iniciada la terapia con las dosis recomendadas de 300 mg/día. Con las formulaciones orales de fenitoína se obtienen niveles séricos máximos en 1½ a 3 horas después de la administración. La fenitoína tiene un volumen aparente de distribución de 0.6 lt/kg con una elevada unión (90%) a las proteínas del plasma, principalmente a la albúmina.

Los niveles de fenitoína libre pueden estar alterados en pacientes cuyas características de unión a proteínas difieren de lo normal. La fenitoína se distribuye al líquido cefalorraquídeo, saliva, semen, líquidos gástricos, bilis y leche materna. La concentración de fenitoína en el líquido cefalorraquídeo, cerebro y saliva se aproxima al nivel de la fenitoína libre en el plasma.

La fenitoína es biotransformada en el hígado por el metabolismo oxidativo. La principal vía involucra la 4-hidroxilación, la cual representa 80% de todos los metabolitos, la enzima CYP 2C9 juega un papel importante en el metabolismo de la fenitoína (90% de la depuración intrínseca neta), mientras que CYP 2C19 tiene una participación menor en este proceso (10% de la depuración intrínseca neta). Esta contribución relativa de CYP 2C19 al metabolismo de fenitoína puede aumentar cuando las concentraciones de fenitoína son más altas.

Debido a que el sistema del citocromo involucrado en la hidroxidación de la fenitoína en el hígado es saturable a concentraciones séricas elevadas, pequeños incrementos en la dosis de fenitoína pueden aumentar su vida media y producir cambios sustanciales en los niveles séricos cuando éstos se encuentran o exceden el rango terapéutico superior. El nivel en el equilibrio puede aumentar desproporcionadamente hasta dar como resultado una intoxicación cuando se incrementa la dosis en 10% o más. La depuración de fenitoína se ve afectada por los inhibidores de CYP 2C9 tales como fenilbutazona y sulfametoxazol. También se ha observado un deterioro en la depuración en pacientes que han recibido inhibidores de CYP 2C19 como ticlopidina.

La mayor parte de la droga es excretada en la bilis en forma de metabolitos inactivos que son luego reabsorbidos del tracto gastrointestinal y eliminados en la orina parcialmente a través de la filtración glomerular pero, aún más importante, por secreción tubular. Menos de 5% de la fenitoína es excretada en forma del compuesto parental.

En la mayoría de los pacientes mantenidos con una dosis constante de una formulación oral, se han alcanzado niveles séricos estables de fenitoína. Existe una amplia variabilidad inter-paciente en los niveles séricos de fenitoína con dosis equivalentes. En los pacientes con niveles séricos inusualmente bajos puede deberse a falta de apego al tratamiento o a que son metabolizadotes ultrarrápidos de fenitoína. Generalmente, los niveles elevados son consecuencia de la enfermedad hepática, deficiencia enzimática congénita o interacciones con drogas que conducen a una interferencia metabólica. El paciente con amplias variaciones en los niveles séricos de fenitoína, a pesar de las dosis estándar, representa un problema clínico difícil. Las mediciones de los niveles séricos en dichos pacientes puede ser particularmente útiles. De ser necesarias, deben ser obtenidas 7 a 10 horas después de iniciado el tratamiento, después del cambio de la dosificación o de la adición o eliminación de otra droga al régimen para permitir que se alcance un nuevo estado de equilibrio. Los niveles mínimos, obtenidos inmediatamente antes de la siguiente dosis programada del paciente, aportan información sobre el rango de niveles séricos clínicamente efectivos y confirman el cumplimiento terapéutico del paciente. Los niveles máximos de la droga, obtenidos en el momento de la concentración máxima esperada, indican el umbral individual de aparición de efectos colaterales relacionados con la dosis.

Los estudios clínicos muestran que independientemente de si las tabletas son masticadas o no son bioequivalentes, producen niveles séricos aproximadamente similares y son absorbidas más rápidamente que las cápsulas de 100 mg.

CONTRAINDICACIONES: Pacientes con historial de hipersensibilidad a las hidantoínas. Bradicardia sinusal, bloqueo sinoatrial, bloqueo auriculo ventricular (AV) de segundo y tercer grado y en el síndrome de Adams-Stokes.

PRECAUCIONES: Los pacientes con insuficiencia hepática, pacientes ancianos o gravemente enfermos pueden experimentar toxicidad temprana. También se han descrito reacciones graves cardiotóxicas como depresión de la conducción A-V y fibrilación ventricular en ancianos y pacientes gravemente enfermos.

Debe adminsitrarse con precaución en pacientes con hipotensión e insuficiencia cardiaca grave. Puede producir hiperglucemia y aumentar los niveles séricos de glucosa en diabéticos.

INTERACCIÓN CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Interacciones entre drogas: Muchas drogas pueden aumentar o disminuir los niveles séricos de fenitoína o sus efectos. Las determinaciones de las concentraciones séricas de fenitoína son particularmente útiles si se sospecha de posibles interacciones con drogas. Las interacciones entre drogas más comunes se indican a continuación:

Drogas que pueden incrementar los niveles séricos de fenitoína: Varias drogas pueden aumentar los niveles séricos de fenitoína o disminuir su tasa de metabolismo por los sistemas enzimáticos hepáticos CYP450 2C9 y 2C19 (por ejemplo, dicumarol, disulfiram, omeprazol, ticlopidina), por competencia por los sitios de unión a las proteínas (por ejemplo salicilatos, sulfisoxazol, tolbutamida) o por una combinación de ambos procesos (por ejemplo fenilbutazona, valproato sódico).

Tabla 1. Clases de drogas que pueden potencialmente incrementar los niveles séricos de fenitoína:

Drogas que pueden reducir los niveles séricos de fenitoína: La Tabla 2 resume las clases de drogas que pueden potencialmente disminuir los niveles plasmáticos de fenitoína.

Tabla 2. Drogas que pueden reducir los niveles plasmáticos de fenitoina

El clorhidrato de molindona contiene iones de calcio que interfieren con la absorción de fenitoína. Los tiempos de ingestión de fenitoína y de preparaciones de calcio, incluyendo preparaciones antiácidas que contengan calcio, deben ser distanciados para prevenir los problemas de absorción.

Un estudio de interacción farmacocinética entre nelfinavir y fenitoína, ambos administrados oralmente, mostró que nelfinavir redujo los valores de ABC de la fenitoína (total) y fenitoína libre en 29 y 28% respectivamente. En consecuencia, la concentración de fenitoína debe ser monitoreada durante la coadministración de nelfinavir, ya que nelfinavir puede reducir la concentración plasmática de fenitoína.

Drogas que pueden aumentar o disminuir los niveles séricos de fenitoína: La Tabla 3 resume las clases de drogas que pueden aumentar o disminuir los niveles séricos de fenitoína.

Tabla 3. Drogas que pueden aumentar o disminuir los niveles séricos de fenitoina

Similarmente, los efectos de la fenitoína sobre los niveles séricos de carbamazepina, fenobarbital, ácido valproico y valproato sódico, es impredecible.

Drogas cuyos niveles sanguíneos y/o efectos pueden ser alterados por la fenitoína: La Tabla 4 resume las clases de drogas cuyos niveles sanguíneos y/o efectos pueden alterados por la fenitoína:

Tabla 4. Drogas cuyos niveles sanguíneos y/o efectos pueden ser alterados por la fenitoína

VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS: Vía oral. Con un tiempo de desintegración máxima de 15 minutos. HIDANTÍN® tabletas contiene sacarina sódica. El jarabe contiene sucralosa.

La dosis diaria inicial para adultos es de 3 a 5 mg/kg (330 mg diarios). Luego la dosis se aumenta con preferencia vigilando la concentración plasmática, según sea necesario para controlar las crisis o según los límites de toxicidad. Los incrementos de dosis pueden hacerse a intervalos de 1 semana con dosis pequeñas, y de 2 semanas cuando pasan de 300 mg diarios. Las dosis mayores de 500 mg diarios se toleran pocas veces si se toman regularmente, aunque pueden ser necesarios en pacientes ocasionales.

Niños: 5 mg/kg/día en 2-3 dosis iguales, máx. 300 mg/día.

Tratamiento y prevención de convulsiones en neurocirugía. Administrar dosis de carga, 15-18 mg/kg/24 h en 3 dosis ( ½ dosis inicialmente, ¼ a las 8 h y ¼ a las 16 h); continuar con mantenimiento de 5-7 mg/kg/24 h en 3 dosis (una cada 8 h), es decir, a las 24, 32, 40 h y sucesivas. Neonatos y niños pequeños: dosis de carga, 15 mg/kg/24 h y mantenimiento, 5 mg/kg/24 h.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación: Se desconoce la dosis letal en pacientes pediátricos. En adultos, la dosis letal se ha estimado que es entre 2 a 5 g. Los síntomas iniciales son nistagmo, ataxia y disartria. Otros signos son temblor, hiperreflexia, somnolencia, modorra, letargo, trastornos del habla, visión borrosa, nausea, vómito. El paciente puede presentar coma e hipotensión. La muerte puede deberse a depresión respiratoria y circulatoria.

Existen diferencias marcadas entre los individuos, con respecto a los niveles séricos de fenitoína en los cuales se presenta toxicidad. El nistagmo lateral aparece usualmente a 20 mcg/ml y la ataxia a 30 mcg/ml. La disartria y el letargo, aparecen cuando la concentración sérica es >40 mcg/ml, pero se ha reportado una concentración tan alta como 50 mcg/ml, sin evidencia de toxicidad. Ha ocurrido la ingestión de cantidades tan altas como 25 veces la dosis terapéutica, resultantes en una concentración sérica >100 mcg/ml, con recuperación completa.

Tratamiento: El tratamiento es inespecífico, ya que no existe un antídoto conocido.

Se debe vigilar cuidadosamente el funcionamiento adecuado de los sistemas respiratorio y circulatorio, implementando las medidas de soporte que sean necesarias. Se podría considerar una hemodiálisis, ya que la fenitoína no se une completamente a las proteínas plasmáticas. Se ha utilizado la transfusión de intercambio completo, en el tratamiento de intoxicación severa en pacientes pediátricos.

En los casos de sobredosificación aguda, se debe tener en mente la posibilidad de la presencia de otros depresores del SNC, incluido el alcohol.

PRESENTACIONES:

Frasco plástico impreso con 100 tabletas.

Frasco PET ämbar 240ml. 0riginal 120 ml. Sabor a piña, contiene sucralosa.

LABORATORIOS BONIN