COMPOSICIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA:

Vildagliptina: (S)-1-[1-(3-hidroxiadamantan-1-ilamino)acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo.

Un COMPRIMIDO de JALRA® contiene 50 mg de vildagliptina.

Los excipientes se detallan en el apartado excipientes.

JALRA® 50 mg: Comprimidos blancos o amarillentos, redondos (de 8 mm de diámetro). De un lado llevan la inscripción ‘NVR’ y del otro ‘FB’.

EXCIPIENTES: Lactosa anhidra, celulosa microcristalina, carboximetilalmidón de sodio, estearato de magnesio.

Las formulaciones farmacéuticas pueden variar según el país.

INDICACIONES: JALRA® está indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus Tipo 2: como biterapia por vía oral en combinación con:

— Metformina, en pacientes con un control insuficiente de la glucemia a pesar de recibir la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.

— Una sulfonilurea, en pacientes con un control insuficiente de la glucemia a pesar de recibir la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea y para los que la metformina no es adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia.

— Una tiazolidindiona (TZD), en pacientes con un control insuficiente de la glucemia y para los que es adecuado el uso de una tiazolidindiona (TZD).

FARMACODINAMIA: La vildagliptina, un miembro de la clase de los potenciadores de los islotes, es un inhibidor potente y selectivo de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP 4) que mejora el control de la glucemia:

La administración de vildagliptina produce una inhibición rápida y completa de la actividad de la DPP 4. En los pacientes con diabetes de tipo 2, la administración de vildagliptina inhibió la actividad de la enzima DPP 4 durante un periodo de 24 horas. Dicha inhibición de DPP 4 aumentó las concentraciones endógenas, posprandiales y en ayunas, de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido 1 glucagonoide) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa).

Al aumentar las concentraciones endógenas de estas hormonas incretinas, la vildagliptina potencia la sensibilidad de las células beta a la glucosa, lo cual resulta en una mejor secreción de insulina glucoso-dependiente. El tratamiento con 50 o 100 mg diarios en pacientes con diabetes de tipo 2 mejoró significativamente los marcadores de la función de las células. El grado de mejora de la función de dichas células depende del grado inicial de deficiencia; en los individuos no aquejados de diabetes (normoglucémicos), la vildagliptina no estimula la secreción de insulina ni reduce las concentraciones de glucosa.

Al aumentar las concentraciones endógenas de GLP 1, la vildagliptina potencia la sensibilidad de las células alfa (a) a la glucosa, y da lugar a una secreción de glucagón más apropiada para la glucosa. A su vez, la reducción del glucagón inadecuado durante las comidas atenúa la resistencia a la insulina.

El reforzado incremento del cociente insulina/glucagón, que tiene lugar durante la hiperglucemia debido al aumento de la concentración de las hormonas incretinas, hace que se reduzca la producción de glucosa hepática posprandial y en ayunas, lo cual conduce a la disminución de la glucemia.

Durante el tratamiento con vildagliptina no se observa el conocido efecto de las concentraciones elevadas de GLP 1 consistente en demorar el vaciado gástrico. Por otro lado, se ha observado una disminución de la lipidemia posprandial, aunque sin relación alguna con el efecto de mejora que la vildagliptina ejerce sobre la función de los islotes por mediación de la incretina.

Experiencia clínica: Un total de 5795 pacientes con diabetes de tipo 2 participaron en 13 estudios de eficacia clínica, tolerabilidad y seguridad, con doble enmascaramiento, controlados con placebo o principio activo, en los que el tratamiento duró entre 12 y 52 semanas. En dichos estudios, se administraron dosis diarias de 50 mg de vildagliptina una vez al día (n=1102), 50 mg de vildagliptina dos veces al día (n=2027) o 100 mg de vildagliptina una vez al día (n=655) a 3784 pacientes. El número de varones y mujeres que recibieron dosis diarias de 50 o 100 mg de vildagliptina fue de 2069 y 1715, respectivamente. El número de pacientes que recibieron 50 o 100 mg de vildagliptina al día que tenían por lo menos 65 años de edad fue de 664 y al menos 75 años de edad, 121. En tales ensayos, se administró vildagliptina en monoterapia a pacientes con diabetes de tipo 2 nulitratados, o en biterapia a pacientes no adecuadamente regulados con otros antidiabéticos.

En general, la vildagliptina mejoró el control glucémico, sola o asociada a la metformina, una sulfonilurea o una tiazolidindiona, a juzgar por las reducciones clínicamente importantes de HbA1c desde el inicio hasta el final del estudio (véase la Tabla 6).

En los ensayos clínicos, el grado de reducción de la HbA1c en el grupo de vildagliptina fue mayor en los pacientes con HbA1c alta al inicio.

En un ensayo de 52 semanas (LAF2309), la vildagliptina (100 mg/día) redujo la HbA1c inicial en un -1% y la metformina (hasta 2 g/día) lo hizo en un -1,4%; no se alcanzó la no inferioridad estadística. Los pacientes tratados con vildagliptina sufrieron un número significativamente inferior de reacciones adversas gastrointestinales que los que recibieron metformina.

En un ensayo de 24 semanas (LAF2327) se comparó la vildagliptina (100 mg/día) con la rosiglitazona (8 mg una vez al día). En los pacientes con HbA1c inicial media de 8,7%, la reducción media con la vildagliptina fue de -1,1% y con la rosiglitazona, de -1,3%. Los pacientes que recibieron rosiglitazona experimentaron un aumento medio de peso (+1,6 kg), en cambio los que recibieron vildagliptina no aumentaron de peso (-0,3 kg).

La frecuencia de edema periférico en el grupo de la vildagliptina fue inferior al del grupo de la rosiglitazona (2,1% frente a 4,1%, respectivamente).

FARMACOCINÉTICA:

Linealidad: La vildagliptina se absorbe rápidamente; su biodisponibilidad oral absoluta es del 85%. Las concentraciones plasmáticas máximas de vildagliptina y el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo (AUC) aumentan de forma prácticamente proporcional a la dosis en el intervalo terapéutico.

Absorción: Tras la administración oral en ayunas, la vildagliptina se absorbe rápidamente y se detectan concentraciones plasmáticas máximas a las 1,75 horas.

La coadministración con alimentos reduce ligeramente la tasa de absorción de vildagliptina, lo cual se refleja en un descenso del 19% de las concentraciones máximas y en una demora del pico de concentración plasmática hasta las 2,5 horas. No se observa ningún cambio en el grado de absorción, y los alimentos no modifican la exposición en general (AUC).

Distribución: La vildagliptina se une en bajo porcentaje a las proteínas plasmáticas (9,3%) y se distribuye por igual entre el plasma y los eritrocitos. El volumen medio de distribución de la vildagliptina en estado estacionario tras la administración intravenosa (Vss) es 71 l, lo cual es un indicio de distribución extravascular.

Metabolismo: El metabolismo es la vía de eliminación principal de la vildagliptina en el ser humano y da cuenta del 69% de la dosis. El principal metabolito, LAY151, es farmacológicamente inactivo y el producto de la hidrólisis del grupo ciano; representa el 57% de la dosis, seguido por el producto de la hidrólisis amídica (4% de la dosis). La DPP 4 contribuye parcialmente a la hidrólisis de la vildagliptina, como se ha constatado en un estudio in vivo en el que se utilizaron ratas con deficiencia de DPP 4. La vildagliptina no es metabolizada en grado cuantificable alguno por las enzimas del citocromo P450. Estudios in vitro han demostrado que la vildagliptina no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P450.

Excreción y eliminación: Tras la administración oral de [14C]-vildagliptina, aproximadamente el 85% de la dosis se elimina en la orina y el 15% de la dosis se recupera en las heces. La eliminación renal de vildagliptina inalterada representa el 23% de la dosis que se administra por vía oral. Tras la administración intravenosa a sujetos sanos, la depuración plasmática total y la depuración renal de la vildagliptina son de 41 l/hora y 13 l/hora, respectivamente.

La semivida de eliminación tras la administración intravenosa es, en promedio, de unas 2 horas. La semivida de eliminación tras la administración oral es de unas 3 horas e independiente de la dosis.

CONTRAINDICACIONES: JALRA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la vildagliptina o a cualquiera de los excipientes (véase Excipientes).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO:

General: JALRA® no debe utilizarse como sucedáneo de la insulina en los pacientes que necesitan insulina. No se debe utilizar JALRA® en los pacientes con diabetes de tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Insuficiencia renal: Se tiene escasa experiencia de uso en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave y en pacientes con ERT en hemodiálisis. Por lo tanto, no se recomienda la utilización de JALRA® en estos pacientes.

Insuficiencia hepática: No se recomienda la administración de JALRA® a pacientes con insuficiencia hepática, como pueden ser aquellos que presentan cifras de ALT o AST más de 2,5 veces mayores que el límite superior de la normalidad con anterioridad al tratamiento.

Vigilancia de las enzimas hepáticas: Se han comunicado casos infrecuentes de disfunción hepática (p. ej., hepatitis). En tales casos, por lo general los pacientes eran asintomáticos, no presentaban secuelas clínicas y los resultados de las pruebas de la función hepática volvían a ser normales tras la interrupción del tratamiento.

Se deben efectuar pruebas de la función hepática antes de instaurar un tratamiento con JALRA®. No se recomienda la administración de JALRA® a pacientes que presentan cifras de ALT o AST más de 2,5 veces mayores que el límite superior de la normalidad antes del tratamiento. Se deben vigilar las cifras de la función hepática durante el tratamiento con JALRA® cada tres meses durante el primer año y luego periódicamente. Los pacientes que presenten cifras elevadas de transaminasas deben ser objeto de una segunda prueba de la función hepática para confirmar el resultado, así como de un seguimiento posterior con frecuentes pruebas de la función hepática hasta que las cifras se normalicen. Se recomienda interrumpir el tratamiento con JALRA® si la elevación de AST o ALT es persistentemente igual o más de tres veces superior al límite superior de la normalidad (LSN). Los pacientes con ictericia u otros signos de disfunción hepática deben suspender el tratamiento con JALRA® y acudir al médico de inmediato.

No se ha de reanudar el tratamiento con vildagliptina tras la retirada de JALRA® y la normalización de las pruebas de la función hepática.

Otros: Los comprimidos de JALRA® contienen lactosa. Los pacientes que padezcan trastornos hereditarios inusuales de intolerancia a la galactosa o la deficiencia de lactosa de los lapones o una deficiencia de absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

La experiencia en pacientes con insuficiencia cardiaca es limitada, por lo que debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Los estudios de fertilidad efectuados en ratas con dosis hasta 200 veces mayores que la dosis humana no han arrojado indicios de un detrimento de la fertilidad o del desarrollo embrionario temprano a causa de la vildagliptina. La vildagliptina no fue teratógena en la rata ni tampoco en el conejo. No obstante, no se han realizado estudios comparativos adecuados en mujeres embarazadas; por lo tanto, la vildagliptina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficios de la madre justifiquen los riesgos para el feto.

Los estudios en animales no siempre predicen la respuesta en el ser humano. Dado que la información actual indica claramente que las concentraciones sanguíneas anómalas de glucosa durante el embarazo se asocian a una mayor frecuencia de anomalías congénitas, así como a una mayor morbimortalidad neonatal, la mayoría de los expertos recomiendan que las mujeres gestantes reciban insulina en monoterapia para mantener las cifras de glucemia lo más cerca posible de la normalidad.

Lactancia: No se sabe si la vildagliptina pasa a la leche humana. JALRA® no debe administrarse a madres lactantes.

REACCIONES ADVERSAS: Se obtuvieron los datos de seguridad de 3784 pacientes tratados con una dosis diaria de 50 mg de vildagliptina (una vez al día) o 100 mg de vildagliptina (50 mg dos veces al día o 100 mg una vez al día) en ensayos comparativos de al menos 12 semanas de duración. De esos pacientes, 2264 recibieron vildagliptina en monoterapia y 1520, vildagliptina asociada a otro fármaco; 2682 pacientes recibieron 100 mg de vildagliptina una vez al día (2027 en dos tomas de 50 mg y 655 en una sola toma de 100 mg) y 1102 pacientes recibieron 50 mg de vildagliptina una vez al día.

La mayoría de las reacciones adversas observadas en esos ensayos fueron de naturaleza leve y efímera y no exigieron la interrupción del tratamiento.

No se halló asociación alguna entre las reacciones adversas y la edad, la raza y el tiempo de exposición o la dosis diaria.

Se han comunicado casos esporádicos de angioedema con la vildagliptina; su frecuencia era similar a la de los testigos. Se notificó una mayor proporción de casos cuando se administró vildagliptina con un IECA (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina). La mayoría de los acontecimientos fueron leves y se solucionaron al proseguir el tratamiento con vildagliptina.

Se han comunicado casos infrecuentes de disfunción hepática (p. ej., hepatitis). En esos casos, los pacientes eran generalmente asintomáticos, no presentaban secuelas clínicas y los resultados de las pruebas de la función hepática volvían a ser normales tras la interrupción del tratamiento.

En los ensayos comparativos de monoterapia y tratamiento complementario de hasta 24 semanas de duración se registraron elevaciones de ALT o AST iguales o superiores al triple del límite superior de la normalidad (en dos determinaciones consecutivas o en la última consulta de tratamiento) con una frecuencia de 0,2%, 0,3% y 0,2% en los grupos que recibieron 50 mg de vildagliptina una vez al día, 50 mg de vildagliptina dos veces al día o el medicamento de comparación, respectivamente. Tales elevaciones de las transaminasas eran por lo general asintomáticas, de naturaleza no progresiva y no se asociaban con colestasis ni con ictericia.

A continuación se especifican las reacciones adversas notificadas en los pacientes de los estudios con doble enmascaramiento que recibieron JALRA® en monoterapia y como tratamiento complementario, ordenadas por clase de sistema u órgano y frecuencia absoluta en cada indicación. Según su frecuencia se clasifican en: Muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1000, <1/100); raras (1/10,000 <1/1000); muy raras (<1/10,000). En cada grupo de frecuencia, los efectos indeseados se presentan por orden de gravedad decreciente.

Monoterapia: En los pacientes tratados con una dosis de 50 mg de vildagliptina una vez (0,2%) o dos veces al día (0,1%) la frecuencia general de retiradas de los ensayos de monoterapia a causa de reacciones adversas no fue mayor que la registrada en los grupos del placebo (0,6%) o del fármaco de comparación (0,5%).

En los estudios monoterápicos se comunicaron casos infrecuentes de hipoglucemia en el 0,5% (2 de 409) de los pacientes que recibieron una dosis diaria de 50 mg de vildagliptina, el 0,3% (4 de 1373) de los pacientes tratados con 50 mg de vildagliptina dos veces al día y el 0,2% (2 de 1082) de los pacientes de los grupos que recibieron ya sea el fármaco de comparación o el placebo, sin acontecimientos graves ni importantes.

JALRA® no afecta al peso corporal cuando se administra en monoterapia.

Asociación con metformina: En los ensayos clínicos con la asociación de vildagliptina y metformina, un 0,4% de los pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina una vez al día con metformina abandonaron el estudio por reacciones adversas, pero no se registraron retiradas de ese tipo en los grupos que recibieron ya sea 50 mg de vildagliptina dos veces al día y metformina o bien el placebo con metformina.

En los ensayos clínicos se comunicaron casos infrecuentes de hipoglucemia en los pacientes que recibieron una dosis de 50 mg de vildagliptina una vez al día (0,9%) asociada a metformina o una dosis de 50 mg de vildagliptina dos veces al día asociada a metformina (0,5%) o bien el placebo con metformina (0,4%). No se comunicaron acontecimientos hipoglucémicos graves en los grupos tratados con vildagliptina.

JALRA® no afecta al peso corporal cuando se administra asociado con metformina.

Asociación con una sulfonilurea: En los ensayos clínicos de la asociación de vildagliptina (50 mg) con glimepirida, la frecuencia general de retiradas debido a reacciones adversas fue del 0,6% en el grupo de vildagliptina-glimepirida y del 0% en el grupo de placebo-glimepirida.

En dichos ensayos, la frecuencia de hipoglucemia fue del 1,2% en el grupo que recibó vildagliptina (50 mg) con glimepirida una vez al día y del 0,6% en el del placebo-glimepirida. No se comunicaron acontecimientos hipoglucémicos graves en los grupos tratados con vildagliptina.

A la dosis recomendada de 50 mg, la vildagliptina (JALRA®) no afecta al peso corporal cuando se administra asociado con glimepirida.

Asociación con una tiazolidindiona: En los ensayos clínicos con la asociación de vildagliptina con una tiazolidindiona, un 0,7% de los pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina una vez al día con pioglitazona abandonaron el estudio debido a reacciones adversas, pero no se registraron retiradas de ese tipo en los grupos que recibieron ya sea 50 mg de vildagliptina dos veces al día y pioglitazona o bien el placebo con pioglitazona.

En los ensayos clínicos, no hubo manifestaciones de hipoglucemia en los pacientes que recibieron vildagliptina (50 mg) una vez al día con pioglitazona (45 mg); la hipoglucemia fue infrecuente en los pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina dos veces al día con 45 mg de pioglitazona (0,6%), pero frecuente en los del grupo del placebo con 45 mg de pioglitazona (1,9%). No se comunicaron acontecimientos hipoglucémicos graves en los grupos tratados con vildagliptina.

En el estudio de tratamiento complementario con pioglitazona, la modificación del peso corporal con respecto al placebo fue de + 0,1 kg con 50 mg de vildagliptina (JALRA®) una vez al día y de +1,3 kg con 50 mg de vildagliptina (JALRA®) dos veces al día, respectivamente.

Cuando se añadió vildagliptina a un tratamiento en curso con pioglitazona administrada a la dosis máxima (45 mg al día) la incidencia de edema periférico fue del 8,2% en la pauta de 50 mg al día y de 7,0% en la de 50 mg dos veces al día, frente al 2,5% con el tratamiento básico de pioglitazona. No obstante, cuando se administró vildagliptina en biterapia con la pioglitazona desde el inicio a pacientes nulitratados (drug naïve), la incidencia de edema fue inferior a la registrada en el grupo de pioglitazona sola (3,5% con 50 mg al día, 6,1% con 50 mg dos veces al día, frente a 9,3% con 30 mg de pioglitazona).

Asociación con insulina:

En los ensayos clínicos, el riesgo de hipoglucemia en el grupo que recibió vildagliptina (JALRA®) añadida a la insulina no fue superior al del placebo en lo que concierne a la incidencia o la gravedad de la hipoglucemia.

La pauta de 50 mg de vildagliptina (JALRA®) administrada dos veces al día en asociación con insulina produjo un aumento medio de peso corporal de +0,9 kg en comparación con el placebo.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Los pacientes susceptibles de padecer mareos no deben conducir vehículos ni utilizar máquinas.

INCOMPATIBILIDADES: No procede.

INTERACCIONES: La vildagliptina tiene poca capacidad de interacción farmacológica. Dado que no es sustrato de las enzimas del citocromo P (CYP) 450, ni tampoco las inhibe ni las induce, no es probable que interaccione con medicamentos coadministrados que sean sustratos, inhibidores o inductores de tales enzimas.

Además, la vildagliptina no afecta la depuración metabólica de medicamentos concomitantes metabolizados por la CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 y la CYP 3A4/5. Se han llevado a cabo estudios de interacción farmacológica con los fármacos que suelen coprescribirse a los pacientes con diabetes de tipo 2, o cuyo margen terapéutico es estrecho. Los resultados de dichos estudios no han revelado interacciones clínicamente significativas con otros antidiabéticos orales (glibenclamida, pioglitazona, metformina), amlodipino, digoxina, ramipril, simvastatina, valsartán o warfarina, cuando estos fármacos se coadministran con vildagliptina.

POBLACIONES ESPECÍFICAS:

Varones y mujeres: No se observaron diferencias en la farmacocinética de JALRA® entre varones y mujeres de diversas edades e índices de masa corporal (IMC). El sexo biológico no afecta la inhibición de DPP 4 con JALRA®.

Obesidad: El IMC no ejerce ningún impacto en las magnitudes farmacocinéticas de JALRA®. El IMC no afecta la inhibición de DPP 4 con JALRA®.

Insuficiencia hepática: Se estudió el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de JALRA® en individuos que padecían dicha insuficiencia en grado variable (leve, moderada y grave), tomando como base la escala Child-Pugh (puntuación de 6 para los casos leves hasta 12 para los casos graves) en comparación con individuos cuya función hepática era normal. Tras la administración de una sola dosis, la exposición a JALRA® (100 mg) disminuía un 20% y 8% en los individuos que padecían insuficiencia hepática leve o moderada, respectivamente, pero aumentaba un 22% en los afectados de insuficiencia grave. La máxima diferencia (aumento o disminución) de exposición a JALRA® fue -30%, que no reviste interés clínico. No hubo correlación alguna entre la gravedad de la insuficiencia hepática y los cambios observados en la exposición a JALRA®.

No se recomienda la administración de vildagliptina a pacientes con insuficiencia hepática, como pueden ser aquellos que presentan cifras de ALT o AST más de 2,5 veces mayores que el límite superior de la normalidad antes del tratamiento.

Insuficiencia renal: En los individuos con insuficiencia renal leve, moderada o grave y pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis la exposición sistémica a la vildagliptina era más elevada (Cmáx de 8% a 66%; AUC de 32% a 134%) que en los que tenían la función renal normal. La exposición al metabolito inactivo (LAY151) crecía a medida que aumentaba el grado de insuficiencia renal (AUC: entre 1,6 y 6,7 veces mayor). Las variaciones de exposición a la vildagliptina no se correlacionaban con el grado de insuficiencia renal, a diferencia de las variaciones de exposición al metabolito inactivo, que sí se correlacionaban. La insuficiencia renal no afecta la semivida de eliminación de la vildagliptina. No se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia hepática leve. Habida cuenta de la escasa experiencia clínica, no se recomienda el uso de JALRA® en los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave ni en los pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis (véase el apartado Advertencias y Precauciones especiales de uso).

Ancianos: En los individuos sanos de edad avanzada (> 70 años) la exposición general a JALRA® (100 mg/día) fue un 32% más elevada (con un aumento del 18% en la concentración plasmática máxima) que en los individuos sanos más jóvenes (de entre 18 y 40 años de edad). Estos cambios no se consideran clínicamente significativos. La edad no afectó la inhibición de DDP4 debida a JALRA® en los grupos de edades estudiados.

Pediátrica: No se dispone de datos farmacocinéticos.

Grupo étnico: No se tienen pruebas de que el grupo étnico afecte la farmacocinética de JALRA®.

DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA: Se llevó a cabo un estudio de carcinogenia de dos años de duración en ratas con dosis orales de hasta 900 mg/kg (unas 200 veces mayor que la exposición humana lograda con la dosis recomendada máxima). No se observaron aumentos en la frecuencia tumoral atribuibles a la vildagliptina.

Se llevó a cabo un estudio de carcinogenia de dos años de duración en ratones con dosis orales de hasta 1000 mg/kg (hasta 240 veces mayor que la exposición humana lograda con la dosis recomendada máxima). En los ratones hembra se observó una mayor frecuencia de tumores mamarios cuando la exposición a la vildagliptina era unas 150 veces superior a la exposición humana máxima prevista, pero no cuando dicha exposición era unas 60 veces mayor que la exposición humana máxima. Se apreció una mayor frecuencia de hemangiosarcomas en los ratones macho sometidos a exposiciones entre 42 y 240 veces mayores que la exposición humana máxima a la vildagliptina, así como en los ratones hembra sometidos a exposiciones unas 150 veces mayores que la exposición humana máxima. No se observaron aumentos significativos en la frecuencia de hemangiosarcomas en los machos cuya exposición era aproximadamente 16 veces mayor que la exposición humana máxima a la vildagliptina, ni tampoco en las hembras cuando dicha exposición era unas 60 veces mayor que la exposición humana máxima.

La vildagliptina no fue mutágena en diversos ensayos de mutagenia, incluidos la prueba de Ames de retromutación bacteriana y un ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. El ensayo de micronúcleos de médula ósea en ratas y ratones que recibieron el fármaco por vía oral no puso de manifiesto ningún potencial clastógeno ni aneuploidógeno hasta los 2000 mg/kg, que es una exposición unas 400 veces mayor que la exposición humana máxima. Una microelectroforesis de células individuales de hígado de ratón en gel de agarosa (comet assay) tras la administración de la misma dosis in vivo también dio resultados negativos.

En un estudio de toxicología de 13 semanas de duración realizado en macacos, se registraron lesiones cutáneas con dosis iguales o superiores a 5 mg/kg/día. Dichas lesiones se localizaban sistemáticamente en las extremidades (manos, pies, orejas y cola). Con 5 mg/kg/día (casi equivalente a la exposición humana -AUC- que se alcanza con la dosis de 100 mg) solamente se observaron ampollas, que eran reversibles, pese al tratamiento continuo, y no se asociaban con anomalías anatomopatológicas. Con dosis de 20 mg/kg/día o más (el triple de la exposición humana -AUC- lograda con la dosis de 100 mg) se apreciaron llagas en la cola, escaras y exfoliación y descamación de la piel con alteraciones anatomopatológicas correlativas. Con 80 mg/kg/día o más se observaron lesiones necróticas en la cola. Cabe destacar que la vildagliptina presenta una mayor potencia farmacológica en los monos que en los seres humanos. En los monos tratados con 160 mg/kg/día, las lesiones cutáneas no revirtieron en un periodo de recuperación de cuatro semanas. No se han observado lesiones cutáneas en ninguna otra especie animal, tampoco en los seres humanos tratados con vildagliptina.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: La administración del tratamiento contra la diabetes debe adaptarse a las necesidades del individuo.

Cuando se utiliza en combinación dual con metformina o una tiazolindiona (TZD), la dosis diaria recomendada de vildagliptina es de 100 mg, dividida en 50 mg por la mañana y 50 mg por la noche.

Cuando se utiliza en combinación dual con una sulfonilurea, la dosis recomendada de vildagliptina es de 50 mg una vez al día administrada por la mañana. Con este tratamiento de combinación, la administración de 100 mg de vildagliptina una vez al día no fue más efectiva que la administración de 50 mg de vildagliptina una vez al día. No se recomiendan dosis superiores a 100 mg.

Pacientes con insuficiencia hepática o renal: No se recomienda la administración de JALRA® a pacientes con insuficiencia hepática, como pueden ser aquellos que presentan cifras de ALT o AST más de 2,5 veces mayores que el límite superior de la normalidad con anterioridad al tratamiento.

No es necesario ajustar la dosis de JALRA® en los pacientes con insuficiencia renal leve. No obstante, no se recomienda la administración de JALRA® en los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o con enfermedad renal terminal (ERT) en hemodiálisis (véanse los apartados Advertencias y precauciones especiales de uso y Farmacocinética, Poblaciones específicas).

Pacientes de edad avanzada: No se han observado diferencias de inocuidad, tolerabilidad o eficacia general entre una población de pacientes de por lo menos 65 años de edad y otra de individuos más jóvenes. Por consiguiente, no es necesario reajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (véase asimismo el apartado Farmacocinética, Poblaciones específicas).

Pacientes pediátricos: No se han estudiado los efectos de JALRA® en los pacientes menores de 18 años; por consiguiente, no se recomienda la utilización de este medicamento en los pacientes pediátricos (véase también el apartado Farmacocinética, Poblaciones específicas).

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN:

Nota: JALRA® debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.

SOBREDOSIS:

Signos y síntomas: JALRA® se administró en dosis de 25, 50, 100, 200, 400 y 600 mg una vez al día a individuos sanos (en cada grupo de tratamiento había entre siete y catorce individuos) durante 10 días consecutivos. Las dosis de hasta 200 mg fueron adecuadamente toleradas. Con 400 mg se dieron tres casos de mialgias y casos individuales de parestesias leves y transitorias, fiebre, edema y aumento transitorio de las concentraciones de lipasa (el doble del límite superior de la normalidad). Con 600 mg, un sujeto presentó edema en pies y manos y un aumento excesivo de la concentración de creatina-cinasa (CK), acompañado de elevaciones de la aspartato-aminotransferasa (AST), la proteína C-reactiva y la mioglobina. Otros tres sujetos de este grupo de dosis presentaron edema en ambos pies, acompañado de parestesias en dos casos. Todos los síntomas y anomalías analíticas se resolvieron tras suspender la administración del medicamento de estudio.

Tratamiento: JALRA® no es dializable, pero el metabolito principal de la hidrólisis (LAY151) puede eliminarse por hemodiálisis.

PRESENTACIÓN: Caja con 56 comprimidos.

JALRA® no debe utilizarse después de la fecha de caducidad marcada en el envase («EXP»).

Merck S.A.

12 Av. 0-33 Zona 2 de Mixco, Guatemala.

CONSERVACIÓN: Véase el envase.