LISTA DE EXCIPIENTES: Rojo de óxido férrico, (JALRA® M 50/500) amarillo de óxido férrico, hipromelosa, hidro xipropilcelulosa, estearato de magnesio, polietilenglicol y talco.

Las formulaciones farmacéuticas pueden variar según el país.

COMPOSICIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA:

Composición cualitativa y cuantitativa:

Vildagliptina: 1-[(3-hidroxi-adamant-1-ilamino)acetil] pirrolidina-2 (S)-carbonitrilo.

Clorhidrato de metformina: Monoclorhidrato de N,N-dimetilimidodicarbonimidamida.

Se dispone de tres dosis farmacéuticas. Un COMPRIMIDO de JALRA® M contiene:

50 mg de vildagliptina y 500 mg de clorhidrato de metformina.

50 mg de vildagliptina y 850 mg de clorhidrato de metformina.

50 mg de vildagliptina y 1000 mg de clorhidrato de metformina.

Los excipientes se detallan en el apartado Lista de excipientes.

FORMA FARMACÉUTICA:

JALRA® M 50 mg/500 mg: Comprimidos ovalados de borde biselado, color amarillo claro y recubrimiento pelicular, marcados con «NVR» en un lado y «LLO» en el otro.

JALRA® M 50 mg/850 mg: Comprimidos ovalados de borde biselado, color amarillo y recubrimiento pelicular, marcados con «NVR» en un lado y «SEH» en el otro.

JALRA® M 50 mg/1000 mg: Comprimidos ovalados de borde biselado, color amarillo oscuro y recubrimiento pelicular, marcados con«NVR» en un lado y «FLO» en el otro.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: JALRA® M está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes de tipo 2 que no hayan conseguido un control adecuado con el clorhidrato de metformina o la vildagliptina en monoterapia o que ya hayan recibido un tratamiento con la asociación de vildagliptina yclorhidrato de metformina en forma de comprimidos separados.

FARMACODINAMIA: JALRA® M es una asociación de dos antihiperglucemiantes con mecanismos de acción diferentes que mejora el control de la glucemia en pacientes con diabetes de tipo 2: la vildagliptina, un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), y el clorhidrato de metformina, una biguanida. Aunque no se han realizado ensayos clínicos sobre la eficacia de JALRA® M, se han demostrado con anterioridad la eficacia e inocuidad de cada uno de los componentes individuales, y se han investigado la eficacia e inocuidad de su coadministración en ensayos clínicos que demostraron que la vildagliptina produce un beneficio adicional en pacientes con diabetes de tipo 2 insuficientemente controlada con el clorhidrato de metformina en monoterapia. En un ensayo clínico con doble enmascaramiento y controlado con placebo realizado en pacientes con diabetes de tipo 2 que no habían conseguido un control adecuado de la hiperglucemia con la dosis máxima de clorhidrato de metformina, la adición de vildagliptina (50 mg una vez al día o 100 mg diarios en dos tomas) durante 24 semanas dio lugar a reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c y a un incremento de la proporción de pacientes que consiguieron una reducción de la HbA1c de al menos un 0,7% frente a los pacientes que siguieron tomando solamente el clorhidrato de metformina. La media inicial de la HbA1c (%) de los grupos se encontraba entre el 8,3% (en el grupo tratado con placebo más clorhidrato de metformina) y el 8,4% (en los dos grupos tratados con vildagliptina más clorhidrato de metformina). La asociación de vildagliptina y clorhidrato de metformina dio lugar a reducciones medias adicionales estadísticamente significativas de la HbA1c en comparación con el placebo (diferencias intergrupales de -0,7% y -1,1% con 50 mg y 100 mg de vildagliptina, respectivamente). La proporción de pacientes que consiguieron un descenso robusto y de importancia clínica de la HbA1c (definido como una disminución ≥ 0,7% con respecto al valor inicial) fue significativamente mayor en los dos grupos tratados con vildagliptina más clorhidrato de metformina (46% y 60%, respectivamente) que en el tratado con clorhidrato de metformina más placebo (20%). Los pacientes tratados con la asociación de vildagliptina y clorhidrato de metformina no sufrieron cambios de peso significativos con respecto a su peso inicial. Al cabo de 24 semanas, la tensión arterial, tanto sistólica como diastólica, había descendido con respecto a los valores iniciales en los grupos tratados con la asociación de vildagliptina y clorhidrato de metformina. Las variaciones medias con respecto a los valores iniciales fueron de -2,0/-0,8 mmHg, -3,5/-2,2 mmHg y -0,8/-0,1 mmHg en los pacientes tratados con clorhidrato de metformina asociado con 50 mg de vildagliptina una vez al día, 50 mg de vildagliptina dos veces al día, o placebo, respectivamente. La incidencia de reacciones adversas gastrointestinales osciló entre el 10% y el 15% en los grupos tratados con vildagliptina más clorhidrato de metformina, frente al 18% en el grupo tratado con clorhidrato de metformina y placebo. El efecto de la asociación de vildagliptina y clorhidrato de metformina se investigó en otro ensayo clínico con doble enmascaramiento y controlado con placebo de 52 semanas de duración (ensayo principal de 12 semanas más una extensión de 40 semanas) en el que participaron 132 pacientes con diabetes de tipo 2 tratados con dosis estables de clorhidrato de metformina (entre 1500 mg y 3000 mg diarios). Con la adición de vildagliptina (50 mg una vez al día) al clorhidrato de metformina, al cabo de 12 semanas de estudio se obtuvo una reducción adicional estadísticamente significativa de la HbA1c media (-0,6%) con respecto al valor inicial, en comparación con el placebo más clorhidrato de metformina (+0,1%) (HbA1c inicial media del 7,7% y 7,9%, respectivamente). De estos pacientes, 71 siguieron recibiendo un tratamiento adicional con vildagliptina o placebo durante 40 semanas más (extensión con doble enmascaramiento y controlada con placebo). Al cabo de las 52 semanas, la variación media de la HbA1c con respecto al valor inicial fue significativamente mayor y sostenida, en los pacientes tratados con vildagliptina (50 mg) más clorhidrato de metformina que en los que siguieron tomando únicamente el clorhidrato de metformina (diferencia entre grupos: -1,1%), lo cual indica un efecto duradero en el control de la glucemia. En cambio, en el grupo tratado con clorhidrato de metformina más placebo, el control de la glucemia se deterioró a lo largo del estudio. Un ensayo de 24 semanas (LAF2354) comparó la vildagliptina (50 mg dos veces al día) con la pioglitazona (30 mg al día) en pacientes que no habían conseguido un control adecuado con la metformina. Con respecto a una HbA1c media inicial del 8,4%, se consiguió una reducción del 0,9% al añadir la vildagliptina a la metformina, frente a un 1,0% al añadir la pioglitazona a la metformina. En los pacientes con una HbA1c inicial > 9,0%, la reducción fue mayor (1,5%) en los dos grupos de tratamiento. Los pacientes que recibieron pioglitazona + metformina subieron de peso 1,9 kg, frente a 0,3 kg con la vildagliptina + metformina. En una extensión de 28 semanas, las concentraciones de HbA1c disminuyeron de manera similar entre los grupos, pero se acentuó la diferencia entre las variaciones de peso.

Un ensayo a largo plazo de más de 2 años de duración (LAF2308) comparó la vildagliptina (100 mg al día) con la glimepirida (hasta 6 mg al día) en pacientes tratados con la metformina. Después de 1 año, las concentraciones medias de HbA1c disminuyeron un 0,4% al añadir la vildagliptina a la metformina y un 0,5% al añadir la glimepirida a la metformina. La variación de peso fue de -0,2 kg con la vildagliptina frente a +1,6 kg con la glimepirida. La incidencia de hipoglucemia en el grupo de la vildagliptina (1,7%) fue significativamente menor que en el de la glimepirida (16,2%). Al final del periodo de observación (2 años), las concentraciones de HbA1c fueron similares a los valores iniciales en los dos grupos de tratamiento, pero se mantuvieron las diferencias entre las variaciones de peso y las incidencias de hipoglucemia.

Vildagliptina: La vildagliptina forma parte de la clase de los potenciadores de islotes pancreáticos y mejora el control de la glucemia mediante la inhibición potente y selectiva de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4). La administración de la vildagliptina inhibe rápida y completamente la actividad de la DPP-4. En pacientes con diabetes de tipo 2, la vildagliptina inhibió la actividad de la DPP-4 durante 24 horas. Tal inhibición condujo a un aumento de las concentraciones endógenas en ayunas y posprandiales de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa). Como la vildagliptina eleva las concentraciones endógenas de estas incretinas, las células beta se vuelven más sensibles a la glucosa, lo que mejora la secreción de insulina dependiente de la glucosa. La administración de dosis diarias de vildagliptina de 50 a 100 mg a pacientes con diabetes tipo 2 mejoró considerablemente los valores de los marcadores de la función de las células beta. La magnitud de tal mejora depende del grado de deficiencia inicial; en personas no diabéticas (glucemia normal), la vildagliptina no estimula la secreciónde insulina ni disminuye la glucemia. Como la vildagliptina eleva las concentraciones endógenas de GLP-1, las células alfa se vuelven más sensibles a la glucosa, lo que da lugar a una secreción de glucagón más adecuada a la concentración de glucosa. La disminución de la secreción inadecuada de glucagón durante las comidas atenúa a su vez la resistencia a la insulina. El aumento de la razón insulina/glucagón durante la hiperglucemia por la presencia de mayores concentraciones de incretinas disminuye la producción en ayunas y posprandial de glucosa hepática, reduciendo la glucemia. Con la vildagliptina no se observa el efecto conocido de elevación de las concentraciones de GLP-1 que retrasa el vaciado gástrico. Por otra parte, se ha notado una reducción de la lipemia posprandial que no se asocia con la mejora de la función de los islotes inducida por el efecto de la vildagliptina en las incretinas. Más de 15000 pacientes con diabetes de tipo 2 participaron en ensayos clínicos con doble enmascaramiento, controlados con placebo o con fármacos de referencia, de más de 2 años de duración. En el marco de estos ensayos, la vildagliptina se administró a más de 9000 pacientes utilizando dosis de 50 mg administradas una vez o dos veces al día o dosis de 100 mg una vez al día. Más de 5000 varones y más de 4000 mujeres recibieron 50 mg de vildagliptina una vez al día o 100 mg de vildagliptina al día. Más de 1900 pacientes tratados con 50 mg de vildagliptina una vez al día o 100 mg de vildagliptina al día tenían 65 años o más. En estos ensayos, la vildagliptina se administró en monoterapia a pacientes con diabetes de tipo 2 no tratados anteriormente con antidiabéticos, o en biterapia a pacientes que no habían conseguido un control adecuado con otros antidiabéticos. Globalmente, la vildagliptina mejoró el control glucémico al administrarse en monoterapia o en asociación con metformina, con una sulfonilurea o con una tiazolidindiona; esto se desprende de las reducciones de importancia clínica de la HbA1c que se observaron entre el inicio y el final del periodo de observación. Cuando se administró la vildagliptina en monoterapia o en asociación con el clorhidrato de metformina en estudios de hasta 52 semanas de duración, esa mejora de la homeostasis de la glucosa fue duradera.

Clorhidrato de metformina: El clorhidrato de metformina mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes de tipo 2, reduciendo la glucosa plasmática tanto basal como posprandial, disminuye la producción hepática y la absorción intestinal de glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el incremento de la captación y utilización de glucosa en los tejidos periféricos. A diferencia de las sulfonilureas, no produce hipoglucemia en los pacientes con diabetes de tipo 2 ni en los sujetos sanos (salvo en circunstancias especiales) y no causa hiperinsulinemia. El tratamiento con el clorhidrato de metformina no altera la secreción de insulina, pero las concentraciones de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática a lo largo del día pueden disminuir. El clorhidrato de metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno mediante su acción en la glucógeno sintasa, e incrementa la capacidad de transporte de ciertos tipos específicos de transportadores membranarios de glucosa (GLUT-1 y GLUT-4). En el ser humano, el clorhidrato de metformina tiene efectos favorables en el metabolismo de los lípidos, que son independientes de su efecto en la glucemia. Esto se ha observado con dosis terapéuticas en ensayos clínicos controlados a medio o largo plazos en los que el clorhidrato de metformina redujo las concentraciones de colesterol total, de colesterol de las LDL y de triglicéridos. Un ensayo aleatorizado y prospectivo (UKPDS) ha confirmado el beneficio a largo plazo del control riguroso de la glucemia en la diabetes de tipo 2. El análisis de los resultados de pacientes con sobrepeso que recibieron el clorhidrato de metformina tras el fracaso del tratamiento exclusivamente dietético reveló:

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de presentar cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo tratado con el clorhidrato de metformina (29,8 acontecimientos/1000 añospaciente), frente a la dieta únicamente (43,3 aconteci-mientos/ 1000 años-paciente) (p = 0,0023) y a los grupos que recibieron la monoterapia con una sulfonilurea o con insulina, considerados en conjunto (40,1 acontecimientos/ 1000 años-pacientes) (p = 0,0034).

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes en el grupo tratado con el clorhidrato de metformina (7,5 acontecimientos/1000 años-paciente), frente a la dieta únicamente (12,7 acontecimientos/1000 años-paciente) (p = 0,017).

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad en general en el grupo tratado con el clorhidrato de metformina (13,5 acontecimientos/1000 años-paciente), frente a la dieta únicamente (20,6 acontecimientos/1000 años-paciente) (p = 0,011), y a los grupos de la monoterapia con una sulfonilurea o con insulina, considerados en conjunto (18,9 acontecimientos/ 1000 años-paciente) (p = 0,021).

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio en el grupo tratado con el clorhidrato de metformina (11 acontecimientos/1000 años-paciente), frente a la dieta únicamente (18 acontecimientos/1000 años-paciente) (p = 0,01).

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: En los estudios de bioequivalencia entre las tres dosis farmacéuticas de JALRA® M (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg y 50 mg/1000 mg) y dosis correspondientes de la asociación libre de comprimidos de vildagliptina y de clorhidrato de metformina, se demostró la bioequivalencia basándose en el área bajo la curva (AUC) y en la concentración máxima (Cmax) de los dos principios activos de los comprimidos JALRA® M, vildagliptina y clorhidrato de metformina. El consumo de alimentos no alteró el grado y la velocidad de aborción de la vildagliptina contenida en JALRA® M. La Cmax y el AUC del clorhidrato de metformina contenido en JALRA® M disminuyeron un 26% y un 7%, respectivamente, cuando se administró con alimentos. También se retrasó la absorción del clorhidrato de metformina, según los valores de Tmax observados tras la administración con alimentos (de 2,0 a 4,0 horas). Estas modificaciones de la Cmax y el AUC son similares, pero inferiores a las observadas con la administración posprandial del clorhidrato de metformina. Los efectos de los alimentos en la farmacocinética de la vildagliptina y del clorhidrato de metformina contenidos en JALRA® M fueron similares a los que se observaron en la farmacocinética de la vildagliptina y del clorhidrato de metformina administrados solos con alimentos.

Vildagliptina: Tras la administración oral en ayunas, la vildagliptina se absorbe rápidamente y alcanza su concentración plasmática máxima en 1,75 horas. La administración con alimentos disminuye levemente la velocidad de absorción de la vildagliptina, reduciendo un 19% las concentraciones plasmáticas máximas y prolongando hasta 2,5 horas el tiempo para alcanzarlas. El grado de absorción no varía y los alimentos no modifican la exposición total (AUC).

Clorhidrato de metformina: La biodisponibilidad absoluta del clorhidrato de metformina tras la administración de un comprimido de 500 mg en ayunas es del 50% a 60%. Los estudios en los que se han administrado dosis orales únicas de 500 mg a 1500 mg y de 850 mg a 2550 mg de clorhidrato de metformina en comprimidos revelan que la biodisponibilidad no es proporcional a la dosis, lo cual se debe a una disminución de la absorción, y no a una alteración de la eliminación. Los alimentos reducen la magnitud de la absorción del clorhidrato de metformina y la retrasan ligeramente. Así, la Cmax media disminuye aproximadamente un 40%, el AUC un 25%, y el (Tmax) se prolonga 35 minutos tras la administración de un solo comprimido de 850 mg de clorhidrato de metformina con alimentos, en comparación con la administración del mismo comprimido en ayunas. Se desconoce la importancia clínica de estas variaciones.

Linealidad: La vildagliptina se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad oral absoluta del 85%. Las concentraciones plasmáticas máximas de la vildagliptina y el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo (AUC) aumentan de forma aproximadamente proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéuticas.

Distribución:

Vildagliptina: La vildagliptina se une muy poco a las proteínas plasmáticas (9,3%) y se distribuye equitativamente entre el plasma y los eritrocitos. El volumen medio de distribución de la vildagliptina en el estado de equilibrio tras la administración intravenosa (Vss) es de 71 litros, lo que indica una distribución extravascular.

Clorhidrato de metformina: El volumen de distribución aparente (V/F) del clorhidrato de metformina tras la administración de dosis orales únicas de 850 mg es en promedio de 654 ± 358 litros. Solamente un porcentaje insignificante se une a las proteínas plasmáticas, a diferencia de lo que ocurre con las sulfonilureas, cuya unión a dichas proteínas es superior al 90%. El clorhidrato de metformina se distribuye en los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. Con las dosis clínicas y las pautas posológicas habituales, las concentraciones plasmáticas de clorhidrato de metformina alcanzan su estado de equilibrio en un plazo de 24 a 48 horas, y generalmente son inferiores a 1 µg/ml. En los ensayos clínicos controlados, sus concentraciones plasmáticas máximas no superaron los 5 µg/ml, incluso con las dosis máximas.

Metabolismo:

Vildagliptina: La vildagliptina se elimina principalmente por vía metabólica en los seres humanos (el 69% de la dosis). El principal metabolito (LAY151) carece de actividad farmacológica, es producto de la hidrólisis del grupo ciano y representa el 57% de la dosis; el producto de la hidrólisis del grupo amida representa el 4% de la dosis. Un estudio in vivo realizado en ratas con deficiencia de DPP-4 mostró que la DPP-4 contribuye parcialmente a la hidrólisis de la vildagliptina. Las formas del citocromo P450 no metabolizan la vildagliptina en un grado cuantificable. Los estudios in vitro mostraron que la vildagliptina no inhibe ni induce las formas del citocromo P450.

Excreción y eliminación:

Vildagliptina: Tras la administración oral de [14C]-vildagliptina, cerca del 85% de la dosis se excreta en la orina y el 15% se recupera en las heces. La excreción renal de la vildagliptina intacta representa el 23% de la dosis tras la administración oral. Tras la administración intravenosa a voluntarios sanos, la depuración renal y plasmática total de la vildagliptina es de 41 litros/hora y 13 litros/hora, respectivamente. La semivida media de eliminación tras la administración intravenosa es de aproximadamente 2 horas. La semivida de eliminación tras la administración oral es de aproximadamente 3 horas y es independiente de la dosis.

Clorhidrato de metformina: Los estudios en los que se han administrado dosis únicas por vía intravenosa a voluntarios sanos demuestran que el clorhidrato de metformina se elimina en forma intacta en la orina y no es objeto de metabolismo hepático (no se ha identificado ningún metabolito en el ser humano), ni de excreción biliar. La depuración renal es unas 3,5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo cual indica que la vía de eliminación principal es la secreción tubular. Tras la administración oral, alrededor del 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal durante las primeras 24 horas, con una semivida de eliminación plasmática de aproximadamente 6,2 horas. En la sangre, la semivida de eliminación es de unas 17,6 horas, lo cual indica que la masa eritrocitaria puede ser un compartimiento de distribución.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad: JALRA® M está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la vildagliptina, al clorhidrato de metformina o a cualquiera de los excipientes (véase el apartado Excipientes).

Neuropatías: JALRA® M está contraindicado en pacientes con nefropatía o disfunción renal (p. ej., concentraciones séricas de creatinina ≥ 1,5 mg/dl [> 135 µmol/l] en los varones y ≥ 1,4 mg/dl [> 110 µmol/l] en las mujeres o depuración de creatinina anormal), que también pueden deberse a trastornos como el choque cardiovascular, el infarto agudo de miocardio o la septicemia (véanse los apartados Posología y administración y Advertencias y precauciones especiales de uso).

Insuficiencia cardíaca congestiva: JALRA® M está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que necesiten un tratamiento farmacológico (véase el apartado Advertencias y precauciones especiales de uso).

Cetoacidosis diabética: JALRA® M está contraindicado en pacientes con acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.

Estudios radiológicos: JALRA® M debe suspenderse temporalmente en pacientes que vayan a someterse a estudios radiológicos que requieran la administración intravascular de contrastes yodados, puesto que estos productos pueden provocar alteraciones agudas de la función renal (véase el apartado Advertencias y precauciones especiales de uso).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO: JALRA® M no debe utilizarse como sustituto de la insulina en pacientes que necesitan insulina. JALRA® M no debe administrarse a pacientes con diabetes de tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Vildagliptina:

Insuficiencia hepática: La vildagliptina no se recomienda en pacientes con deficiencia hepática, lo cual incluye aquellos con valores de ALT o AST previos al tratamiento > 2,5 veces el LSN.

Supervisión de las enzimas hepáticas: Con la vildagliptina se han notificado raramente casos de disfunción hepática (e incluso de hepatitis). Estos casos han sido generalmente asintomáticos, no han dado lugar a secuelas clínicas y los resultados de las pruebas de la función hepática se han normalizado tras suspender el tratamiento. Es necesario efectuar pruebas de la función hepática antes de empezar el tratamiento con JALRA® M.No se recomienda JALRA® M en pacientes con valores de ALT o AST previos al tratamiento > 2,5 veces el LSN. Deben efectuarse pruebas de la función hepática cada tres meses durante el primer año de tratamiento con JALRA® M y luego periódicamente. Los pacientes que presenten aumentos de las transaminasas deben someterse a una segunda evaluación hepática de confirmación y luego a pruebas de la función hepática regulares hasta la normalización de los valores. Si persisten elevaciones de AST o ALT a 3 veces el LSN o más, se recomienda suspender el tratamiento con JALRA® M. Los pacientes que desarrollen ictericia u otros signos de disfunción hepática deben suspender el tratamiento con JALRA® M y consultar inmediatamente a su médico. En este caso no debe reanudarse el tratamiento con JALRA® M, incluso tras la normalización de las pruebas de la función hepática.

JALRA® M no se recomienda en pacientes con disfunción hepática.

Clorhidrato de metformina:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que puede producirse por acumulación de la metformina. Los casos de acidosis láctica notificados en pacientes tratados con la metformina se han producido fundamentalmente en diabéticos con insuficiencia renal importante. Se puede y se debe reducir la incidencia de la acidosis láctica evaluando también otros factores de riesgo asociados, como la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado, el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado a hipoxia (véanse también los apartados Contraindicaciones e Interacciones).

Diagnóstico de la acidosis láctica: La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia, seguidos de coma. Los datos diagnósticos de laboratorio consisten en una disminución del pH sanguíneo, concentraciones plasmáticas de lactato > 5 mmol/l y aumento de la brecha aniónica (anion gap) y del cociente lactato/piruvato. Ante la sospecha de acidosis metabólica debe suspenderse la administración del medicamento y hospitalizar de inmediato al paciente (véase el apartado Sobredosis).

Supervisión de la función renal: El clorhidrato de metformina se excreta considerablemente por vía renal, por lo que el riesgo de que se acumule y de que aparezca acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal. Los pacientes con concentraciones séricas de creatinina por encima del límite superior normal correspondiente a su edad no deben recibir JALRA® M. Dado que el envejecimiento se acompaña de una disminución de la función renal, la dosis de JALRA® M debe ajustarse cuidadosamente en los ancianos para determinar la dosis mínima con la que se logra un efecto suficiente en la glucemia, y se debe vigilar con regularidad su función renal.También se debe tener especial cuidado en situaciones en las que puede producirse un deterioro de la función renal, como al iniciar tratamientos con antihipertensores, diuréticos o antiinflamatorios no esteroides. Antes de iniciar la administración de JALRA® M se debe evaluar la función renal y comprobar que es normal; las pruebas se repetirán al menos una vez al año en los pacientes con función renal normal y al menos dos a cuatro veces al año en los que tengan cifras de creatinina sérica cercanas al LSN. Si se prevé que el paciente pueda sufrir disfunción renal, la función renal se vigilará con mayor frecuencia. El tratamiento con JALRA® M debe suspenderse en presencia de signos de deficiencia renal.

Tratamientos coadministrados que pueden alterar la función renal o la disposición del clorhidrato de metformina: Se requiere cautela al coadministrar JALRA® M con otros medicamentos que puedan afectar la función renal, causar alteraciones hemodinámicas significativas o interferir con la disposición del clorhidrato de metformina, como los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (véase el apartado Interacciones).

Administración intravascular de medios de contraste yodados: JALRA® M debe suspenderse temporalmente en pacientes que vayan a someterse a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de contrastes yodados, porque estos productos pueden causar alteraciones agudas de la función renal e incrementar el riesgo de acidosis láctica. En pacientes que vayan a someterse a tales estudios se suspenderá temporalmente el tratamiento con JALRA® M antes o en el momento de la intervención y durante las 48 horas siguientes, y no se reanudará hasta que se haya evaluado nuevamente la función renal y comprobado que es normal.

Estados hipóxicos: El choque cardiovascular, la insuficiencia cardíaca congestiva aguda, el infarto agudo de miocardio y otros trastornos caracterizados por hipoxemia se han asociado a acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerrenal. El tratamiento con JALRA® M debe suspenderse rápidamente en caso de que el paciente sufra alguno de estos trastornos.

Intervenciones quirúrgicas: La administración de JALRA® M debe suspenderse temporalmente antes de cualquier intervención quirúrgica (excepto las de carácter menor que no exijan restringir la ingestión de alimentos y líquidos), y no debe reanudarse hasta que el paciente haya vuelto a alimentarse por vía oral y se haya comprobado que la función renal es normal.

Consumo de alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto del clorhidrato de metformina en el metabolismo del lactato. Hay que advertir a los pacientes de que no deben consumir cantidades excesivas de alcohol mientras estén recibiendo JALRA® M.

Deficiencia hepática: Dado que algunos casos de acidosis láctica (uno de los riesgos del clorhidrato de metformina) se han asociado a alteraciones de la función hepática, se debe evitar el tratamiento con JALRA® M en pacientes con signos de laboratorio o clínicos de hepatopatía.

Concentraciones de vitamina B12: En aproximadamente un 7% de los pacientes, la metformina presente en JALRA® M se ha asociado a una disminución de la concentración sérica de vitamina B12, sin manifestaciones clínicas. Este descenso se asocia muy raramente a anemia y parece ser rápidamente reversible al suspender el clorhidrato de metformina o al administrar suplementos de vitamina B12. En pacientes tratados con JALRA® M es recomendable realizar estudios hematológicos al menos una vez al año, e investigar y tratar adecuadamente cualquier alteración manifiesta. Algunas personas (p. ej., aquellas con un consumo o una absorción insuficientes de vitamina B12 o calcio) parecen predispuestas a presentar concentraciones de vitamina B12 inferiores a las normales. En tales pacientes puede ser útil determinar regularmente las concentraciones séricas de vitamina B12 como mínimo cada dos o tres años.

Cambios en el estado clínico de pacientes con diabetes de tipo 2 anteriormente controlada: Si un paciente con diabetes de tipo 2 anteriormente bien controlada con JALRA® M presenta anomalías de laboratorio o trastornos clínicos (especialmente con manifestaciones vagas o mal definidas), es preciso determinar sin demora si tiene cetoacidosis o acidosis láctica, y si es así, suspender inmediatamente la administración de JALRA® M y adoptar medidas adecuadas.

Hipoglucemia: Los pacientes tratados únicamente con JALRA® M no suelen presentar hipoglucemia, pero esta puede aparecer cuando el aporte calórico es insuficiente, no se compensa el ejercicio físico intenso con un suplemento calórico o se consume alcohol. Los pacientes ancianos, debilitados o malnutridos y los que padecen insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o intoxicación alcohólica son propensos a la hipoglucemia. Ésta puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en pacientes tratados con betabloqueantes.

Pérdida del control de la glucemia: Cuando un paciente estabilizado con algún régimen antidiabético queda expuesto a factores estresantes como fiebre, traumatismos, infecciones, intervenciones quirúrgicas, etc., puede producirse una pérdida transitoria del control de la glucemia. En esos casos puede ser necesario suspender el tratamiento con JALRA® M y administrar insulina temporalmente. Una vez que se haya resuelto el episodio agudo se puede volver a administrar JALRA® M.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN: Véase en el envase. No conservar por encima de los 30 °C, conservar en su envase original.

JALRA® M debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Los estudios de fecundidad efectuados en ratas con dosis de vildagliptina que producen exposiciones hasta 200 veces mayores que las obtenidas con la dosis humana no han mostrado indicios de un deterioro de la fecundidad ni del desarrollo embrionario inicial a causa de la vildagliptina. Se han llevado a cabo estudios sobre el desarrollo embriofetal (teratológicos) en ratas y conejos con la asociación de vildagliptina y clorhidrato de metformina en una proporción de 1:10, sin que se hayan observado efectos teratógenos en ninguna de las dos especies. Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que no debe utilizarse JALRA® M durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre justifiquen el riesgo potencial para el feto. No siempre los estudios en animales permiten predecir la respuesta humana al medicamento. Dado que los conocimientos actuales indican que una glucemia anormal durante el embarazo se asocia con una mayor incidencia de anomalías congénitas y con un incremento de la morbimortalidad neonatal, la mayoría de los expertos recomiendan la administración de insulina en monoterapia durante el embarazo de manera que la glucemia se mantenga lo más cerca posible de los valores normales.

Lactancia: No se han realizado estudios con la asociación de los componentes de JALRA® M. Como no se sabe si la vildagliptina o el clorhidrato de metformina se secretan en la leche humana, JALRA® M no debe administrarse a mujeres que amamantan.

REACCIONES ADVERSAS: No se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con JALRA® M. Sin embargo, se ha demostrado la bioequivalencia entre JALRA® M y la coadministración de vildagliptina y merformina (véase el apartado Farmacocinética). Los datos aquí presentados se refieren a la coadministración de vildagliptina y metformina tras la adición de la vildagliptina a un tratamiento con la metformina. No se han llevado a cabo estudios sobre la adición de metformina a la vildagliptina. Se han notificado raramente casos de edema angioneurótico con la vildagliptina, con una incidencia similar a la observada en los controles. La proporción de casos fue mayor al asociar la vildagliptina con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidor de la ECA). La mayoría de los casos fueron de intensidad leve y se resolvieron sin suspender la vildagliptina. Se han notificado raramente casos de disfunción hepática (e incluso de hepatitis) con la vildagliptina. Estos casos han sido generalmente asintomáticos, no han dado lugar a secuelas clínicas y los resultados de las pruebas de la función hepática se han normalizado tras suspender el tratamiento. Según datos de ensayos controlados de hasta 24 semanas de duración sobre la monoterapia y el tratamiento complementario,las incidencias de elevaciones de ALT o AST ≥ 3 veces el LSN (presentes en al menos dos mediciones consecutivas o en la última visita del periodo de tratamiento) fueron del 0,2%, 0,3% y 0,2% con las dosis de vildagliptina de 50 mg una vez al día y 50 mg dos veces al día y con todos los medicamentos de comparación, respectivamente. Estas elevaciones fueron generamente asintomáticas, de naturaleza no progresiva y no se acompañaron de colestasis o ictericia. En los ensayos clínicos sobre la asociación de vildagliptina y metformina, un 0,4% de los pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina una vez al día más metformina abandonaron el estudio por reacciones adversas, mientras que no se registraron abandonos debidos a reacciones adversas en los grupos que recibieron 50 mg de vildagliptina dos veces al día más metformina o placebo más metformina. En los ensayos clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue baja en los pacientes tratados con 50 mg de vildagliptina una vez al día más metformina (0,9%), 50 mg de vildagliptina dos veces al día más metformina (0,5%) y placebo más metformina (0,4%). No se registraron acontecimientos hipoglucémicos graves en los grupos tratados con la vildagliptina. La vildagliptina no tiene ningún efecto en el peso cuando se asocia con la metformina. Se sabe que al introducir el clorhidrato de metformina son muy frecuentes las reacciones adversas gastrointestinales, como la diarrea y las náuseas. En el programa clínico sobre la monoterapia con la vildagliptina (n = 2264), en el que este fármaco se administró en dosis de 50 mg una vez al día, 50 mg dos veces al día o 100 mg una vez al día, la frecuencia de diarrea fue del 1,2%, 3,5% y 0,8%, respectivamente, y la de náuseas, del 1,7%, 3,7% y 1,7%, respectivamente, frente a una frecuencia del 2,9% de estas dos reacciones adversas con el placebo (n = 347) y del 26,2% y 10,3%, respectivamente, con el clorhidrato de metformina (n = 252). En total, se registraron síntomas gastrointestinales en el 13,2% de los pacientes tratados con la asociación de vildagliptina (50 mg una o dos veces al día) y clorhidrato de metformina, y en el 18,1% de los pacientes tratados únicamente con el clorhidrato de metformina. A continuación figuran las reacciones adversas notificadas durante los ensayos con doble enmascaramiento sobre la monoterapia con la vildagliptina y la adición de vildagliptina a la metformina, ordenadas por órgano o sistema e incidencia absoluta. Las reacciones adversas se clasificaron en: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), infrecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (de >1/10000 a ≤1/1000) y muy raras (≤1/10000). En cada categoría de frecuencia, las reacciones aparecen en orden de gravedad decreciente.

Los ensayos clínicos a largo plazo de hasta más de 2 años de duración no revelaron nuevas cuestiones de seguridad ni riesgos imprevistos al añadir la vildagliptina al tratamiento con la metformina.

Vildagliptina: El Cuadro 2 presenta las reacciones adversas a la vildagliptina observadas durante los estudios sobre la monoterapia con doble enmascaramiento.

Ninguna de las reacciones adversas notificadas con la monoterapia presentó un aumento de frecuencia de importancia clínica al asociar la vildagliptina con la metformina. En los estudios sobre la monoterapia, la incidencia total de abandonos debidos a reacciones adversas no fue mayor en los pacientes tratados con 50 mg de vildagliptina una vez al día (0,2%) o dos veces al día (0,1%) que en los tratados con placebo (0,6%) o fármacos de comparación (0,5%). En los ensayos sobre la monoterapia, la hipoglucemia fue infrecuente pues se presentó en el 0,5% (2 de 409) de los pacientes tratados con 50 mg de vildagliptina una vez al día y en el 0,3% (4 de 1373) de los que recibieron 50 mg dos veces al día, frente a una incidencia del 0,2% (2 de 1082) en los grupos tratados con un fármaco de referencia o el placebo, y no se notificaron reacciones serias o graves. En monoterapia, la vildagliptina no tiene efectos en el peso. Los ensayos clínicos a largo plazo de hasta 2 años de duración no revelaron nuevas cuestiones de seguridad ni riesgos imprevistos con la vildagliptina en monoterapia.

Farmacovigilancia: Durante la farmacovigilancia se ha notificado la reacción adversa adicional de urticaria, aunque se desconoce su incidencia.

Clorhidrato de metformina: El Cuadro 3 resume las reacciones adversas conocidas a la metformina.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han estudiado los efectos de JALRA® M en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Por lo tanto, los pacientes que presenten mareos deben abstenerse de conducir vehículos y utilizar máquinas.

INCOMPATIBILIDADES: No procede.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: No se han observado interacciones farmacocinéticas de importancia clínica al coadministrar la vildagliptina (100 mg una vez al día) y el clorhidrato de metformina (1000 mg una vez al día). Las interacciones farmacológicas de los componentes de JALRA® M se han estudiado de forma exhaustiva y la coadministración de ambos principios activos en los ensayos clínicos y en la práctica clínica generalizada no ha producido interacciones imprevistas. Los datos siguientes reflejan la información disponible sobre cada uno de los principios activos (vildagliptina y metformina).

Vildagliptina: El potencial de interacción farmacológica de la vildagliptina es reducido. La vildagliptina no es un sustrato del citocromo P450 (CYP) y no inhibe ni induce las formas del CYP450, de modo que es improbable que presente interacciones con fármacos que son sustratos, inhibidores o inductores de dichas formas. Además, la vildagliptina no afecta la depuración metabólica de fármacos metabolizados por las formas CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 y CYP 3A4/5. Se han realizado estudios de interacción farmacológica con medicamentos comúnmente prescritos a pacientes con diabetes de tipo 2 y con medicamentos con un estrecho margen terapéutico. Los resultados de dichos estudios no han revelado interacciones de importancia clínica al coadministrar la vildagliptina con otros antidiabéticos orales (glibenclamida, pioglitazona, clorhidrato de metformina), o con amlodipino, digoxina, ramipril, simvastatina, valsartán o warfarina.

• Clorhidrato de metformina:

Se conocen las siguientes interacciones farmacológicas con lametformina:

Furosemida: La furosemida incrementa la concentración plasmática máxima (Cmax) y el área bajo la curva de las concentraciones sanguíneas enfunción del tiempo (AUC) de la metformina sin modificar su depuración renal. La metformina reduce la Cmax y el AUC sanguínea de la furosemida sin modificar su depuración renal.

Nifedipino: El nifedipino incrementa la absorción, la Cmax y el AUC de la metformina, así como su excreción urinaria. La metformina tiene efectos mínimos en el nifedipino.

Glibenclamida: La glibenclamida no modifica los parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos de la metformina. Se observaron descensos de la Cmax y el AUC sanguínea de la glibenclamida, pero fueron muy variables, por lo que no está clara su importancia clínica.

Fármacos catiónicos: Los fármacos catiónicos (p. ej., amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim o vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal tienen, teóricamente, la capacidad de producir interacciones con la metformina al competir con ella por sistemas de transporte comunes en los túbulos renales. Así, con la cimetidina se han observado aumentos del 60% y 40%, respectivamente, de la concentración plasmática o sanguínea de metformina y de su AUC. La metformina no afecta la farmacocinética de la cimetidina. Aunque estas interacciones siguen siendo teóricas (salvo en el caso de la cimetidina), se recomienda observar a los pacientes y vigilar estrechamente las dosis de metformina y de estos fármacos.

Otras interacciones: Algunos fármacos tienden a causar hiperglucemia y pueden hacer que se pierda el control de la glucemia. Pertenecen a este grupo las tiazidas y otros diuréticos, los corticoesteroides, las fenotiazinas, los productos tiroideos, los estrógenos, los anticonceptivos orales, la fenitoína, el ácido nicotínico, los simpaticomiméticos, los antagonistas del calcio y la isoniazida. Se recomienda vigilar estrechamente la glucemia y ajustar la dosis de metformina cuando se administre o se suspenda la administración de cualquiera de estos fármacos. La intoxicación alcohólica aguda aumenta el riesgo de acidosis láctica (particularmente en caso de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) debido a la metformina contenida en JALRA® M. Debe evitarse el consumo de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol (véase el apartado Advertencias y precauciones especiales de uso).

POBLACIONES ESPECIALES:

Sexo:

Vildagliptina: No se observaron diferencias en la farmacocinética de la vildagliptina entre varones y mujeres de diversas edades e índices de masa corporal (IMC). El sexo no influye en la inhibición de la DPP-4 conseguida con la vildagliptina.

Clorhidrato de metformina: Los parámetros farmacocinéticos del clorhidrato de metformina no presentaron diferencias significativas entre sujetos sanos y pacientes con diabetes de tipo 2 cuando se analizaron en función del sexo (19 varones y 16 mujeres). Asimismo, en los ensayos clínicos controlados que se realizaron en pacientes con diabetes de tipo 2, el efecto antihiperglucemiante del clorhidrato de metformina fue comparable entre los varones y las mujeres.

Obesidad:

Vildagliptina: El índice de masa corporal no afecta los parámetros farmacocinéticas de la vildagliptina ni influye en su inhibición de la DPP-4.

Deficiencia hepática:

Vildagliptina: El efecto de la deficiencia hepática en la farmacocinética de la vildagliptina se evaluó en sujetos con deficiencia hepática leve, moderada y grave según la escala de Child-Pugh (puntuación de 6 para los casos leves hasta 12 para los casos graves), en comparación con individuos con función hepática normal. Tras la administración de una sola dosis de 100 mg, la exposición a la vildagliptina disminuyó un 20% y un 8% en individuos con deficiencia hepática leve y moderada, respectivamente, pero aumentó un 22% en la deficiencia grave. La variación máxima (aumento o disminución) de la exposición es de aproximadamente un 30%, por lo que no reviste importancia clínica. No se observó una correlación entre el grado de deficiencia hepática y las variaciones de la exposición a la vildagliptina. No se recomienda el uso de la vildagliptina en pacientes con deficiencia hepática, lo cual incluye aquellos con valores de ALT o AST previos al tratamiento superiores a 2,5 veces el LSN.

Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios farmacocinéticos sobre el clorhidrato de metformina en sujetos con insuficiencia hepática.

Deficiencia renal:

Vildagliptina: En sujetos con deficiencia renal leve, moderada o grave y en pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis, la exposición sistémica a la vildagliptina aumentó (Cmax del 8% al 66%; AUC del 32% al 134%) con respecto a sujetos con función renal normal. La exposición al metabolito inactivo (LAY151) aumentó en función del grado de deficiencia renal (aumento de 1,6 veces a 6,7 veces del AUC). Las variaciones de la exposición a la vildagliptina no se relacionaron con el grado de deficiencia renal, al contrario de las variaciones de la exposición al metabolito inactivo. La deficiencia renal no altera la semivida de eliminación de la vildagliptina. No es necesario ajustar la dosis en la deficiencia renal leve. Dada la experiencia limitada, no se recomienda el uso de la vildagliptina en pacientes con deficiencia renal moderada o grave ni en pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis (véase el apartado Advertencias y precauciones especiales de uso).

Clorhidrato de metformina En los pacientes con deficiencia renal (basada en la depuración de creatinina), la semivida plasmática y sanguínea del clorhidrato de metformina se prolonga y la depuración renal disminuye proporcionalmente a la disminución de la depuración de creatinina.

Personas de edad avanzada:

Vildagliptina: En sujetos de edad avanzada (≥ 70 años) que de otra manera se consideran sanos, la exposición total a la vildagliptina (100 mg una vez al día) fue un 32% mayor, con un aumento del 18% de la concentración plasmática máxima frente a sujetos sanos más jóvenes (de 18 a 40 años). Se considera que estas variaciones carecen de importancia clínica. En los grupos estudiados, la edad no influyó en la inhibición de la DDP-4 conseguida con la vildagliptina.

Clorhidrato de metformina: Los datos limitados procedentes de estudios farmacocinéticos controlados sobre la administración del clorhidrato de metformina a ancianos sanos indican que la depuración plasmática total del fármaco es menor, la semivida más larga y la Cmax mayor que en sujetos jóvenes sanos. Estos datos indican que los cambios que experimenta la farmacocinética del clorhidrato de metformina con el envejecimiento se deben fundamentalmente a la alteración de la función renal. No debe administrarse JALRA® M a pacientes de 80 años o más, a no ser que la determinación de la depuración de creatinina demuestre que no presentan una disminución de la función renal.

Población pediátrica: No se dispone de datos farmacocinéticos para esta población.

Grupo étnico:

Vildagliptina: No se tienen pruebas de que el grupo étnico afecte la farmacocinética de la vildagliptina.

Clorhidrato de metformina: No se han estudiado los parámetros farmacocinéticos del clorhidrato de metformina en función de la raza. En los ensayos clínicos controlados sobre la administración del clorhidrato de metformina a pacientes con diabetes de tipo 2, el efecto antihiperglucemiante fue comparable entre las personas de raza blanca (n = 249), de raza negra (n = 51) y de origen hispano (n = 24).

DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA: Se han realizado estudios en animales de hasta 13 semanas de duración con la asociación de los dos principios activos de JALRA® M. No se han identificado nuevas manifestaciones de toxicidad con el uso de la asociación. Los datos siguientes provienen de estudios que se llevaron a cabo con la vildagliptina o la metformina solas.

Vildagliptina: En un estudio de carcinogenia en ratas de dos años de duración, se administraron dosis orales de hasta 900 mg/kg (unas 200 veces la exposición humana con la máxima dosis recomendada). No se observaron aumentos de la incidencia de tumores atribuibles a la vildagliptina. En un estudio de carcinogenia en ratones de dos años de duración, se administraron dosis orales de hasta 1000 mg/kg (hasta 240 veces la exposición humana con la máxima dosis recomendada). En las hembras, la incidencia de tumores mamarios aumentó al administrar dosis equivalentes a unas 150 veces la máxima exposición prevista para el ser humano, pero no con dosis equivalentes a unas 60 veces la máxima exposición humana. La incidencia de hemangiosarcoma aumentó en los machos tratados con dosis correspondientes a entre 42 y 240 veces la máxima exposición humana, y en las hembras con dosis correspondientes a 150 veces la máxima exposición humana. En los machos no se observaron aumentos significativos de la incidencia de hemangiosarcoma al administrar dosis equivalentes a unas 16 veces la máxima exposición humana, ni en las hembras con dosis equivalentes a unas 60 veces la máxima exposición humana. La vildagliptina careció de poder mutágeno en diversos ensayos de mutagenia tales como la prueba de Ames de mutación bacteriana reversible y el ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. Los ensayos de micronúcleos de médula ósea por vía oral en ratas y ratones no revelaron un potencial clastógeno ni aneuploidógeno con dosis hasta de 2000 mg/kg, o aproximadamente 400 veces la máxima exposición humana. Utilizando esta misma dosis, también fue negativa la microelectroforesis de células individuales de hígado de ratón in vivo (ensayo “cometa”). En un estudio de toxicidad de 13 semanas de duración en macacos de la especie Macaca fascicularis, se observaron lesiones cutáneas con dosis ≥ 5 mg/kg/día, ubicadas sistemáticamente en las extremidades (manos, pies, orejas y cola). Con 5 mg/kg/día (aproximadamente equivalente a la exposición humana [AUC] con la dosis de 100 mg), sólo se observaron ampollas, que fueron reversibles sin suspender el tratamiento y que no se asociaron con anomalías anatomopatológicas. Con dosis ≥ 20 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces la exposición humana [AUC] con la dosis de 100 mg) se observaron exfoliación, descamación, escaras y llagas en la cola, acompañadas de cambios anatomopatológicos. Con dosis ≥ 80 mg/kg/día se observaron lesiones necróticas en la cola. Cabe destacar que la potencia farmacológica de la vildagliptina es significativamente mayor en los macacos que en los seres humanos. En los macacos tratados con 160 mg/kg/día, las lesiones cutáneas no desaparecieron durante el periodo de recuperación de cuatro semanas. No se han observado lesiones cutáneas en otras especies animales ni en los seres humanos tratados con la vildagliptina.

Clorhidrato de metformina: Los datos preclínicos de los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad, poder cancerígeno y toxicidad reproductiva no revelaron ningún riesgo especial para el ser humano. Se han llevado a cabo estudios a largo plazo sobre el potencial carcinógeno del clorhidrato de metformina en ratas (duración de la administración: 104 semanas) y ratones (duración de la administración: 91 semanas) que recibieron dosis de hasta 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día, respectivamente. Basándose en la comparación de la superficie corporal, ambas dosis son aproximadamente cuatro veces mayores que la dosis máxima diaria recomendada en el ser humano, que es de 2000 mg. No se observaron signos de carcinogenia con el clorhidrato de metformina en ratones machos y hembras. Tampoco se observó que el clorhidrato de metformina tuviera un potencial tumorígeno en ratas machos. En cambio, sí se observó una mayor incidencia de pólipos benignos del estroma uterino en las ratas hembras tratadas con 900 mg/kg/día. No se observaron indicios de que el clorhidrato de metformina tuviese algún potencial mutágeno en las pruebas in vitro siguientes: Prueba de Ames (S. typhimurium) y prueba de mutación génica (células de linfoma de ratón) o de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). También fueron negativos los resultados de la prueba de micronúcleos de ratón in vivo.

INSTRUCCIONES DE USO, MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN: Ningún requisito en especial.

Información publicada en: Marzo 2009

Merck S.A.

12 Av. 0-33 Zona 2 de Mixco, Guatemala.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento de la diabetes de tipo 2 con antihiperglucemiantes debe individualizarse en función de la eficacia y la tolerabilidad. Cuando se utilice JALRA® M no debe superarse la dosis diaria máxima de vildagliptina (100 mg).

La dosis inicial recomendada de JALRA® M debe basarse en el régimen actual de vildagliptina o clorhidrato de metformina que esté recibiendo el paciente. JALRA® M debe administrarse con las comidas para reducir las reacciones adversas gastrointestinales al clorhidrato de metformina.

Dosis inicial en pacientes insuficientemente regulados con vildagliptina en monoterapia: Basándose en las dosis iniciales habituales del clorhidrato de metformina (500 mg dos veces al día u 850 mg una vez al día), el tratamiento con JALRA® M puede iniciarse con un comprimido de 50 mg/500 mg dos veces al día, ajustando la dosis gradualmente tras una evaluación de la respuesta terapéutica.

Dosis inicial en pacientes insuficientemente regulados con clorhidrato de metformina en monoterapia: Según la dosis de clorhidrato de metformina que esté recibiendo actualmente el paciente, el tratamiento con JALRA® M puede iniciarse con un comprimido de 50 mg/500 mg, de 50 mg/850 mg o de 50 mg/1000 mg dos veces al día.

Dosis inicial en pacientes que ya estén recibiendo biterapia con vildagliptina y clorhidrato de metformina en comprimidos separados: El tratamiento con JALRA® M puede iniciarse con comprimidos de 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg o 50 mg/1000 mg, en función de la dosis de vildagliptina o metformina que estaba tomando el paciente previamente.

Pacientes con insuficiencia renal: JALRA® M no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia o disfunción renal, es decir, con concentraciones séricas de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (> 135 µmol/l) en los varones y ≥ 1,4 mg/dl (> 110 µmol/l) en las mujeres (véanse los apartados Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales de uso).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se recomienda la administración de JALRA® M a pacientes con signos de laboratorio o clínicos de deficiencia hepática, lo cual incluye a los que presenten valores de alanina-aminotransferasa (ALT) o aspartato-aminotransferasa (AST) superiores a 2,5 veces el límite superior normal (véase el apartado Advertencias y precauciones especiales de uso).

Ancianos: Como el clorhidrato de metformina se excreta por la vía renal y la función renal tiende a disminuir con la edad, ésta debe ser objeto de una supervisión regular en los ancianos tratados con JALRA® M.

JALRA® M sólo debe administrarse a pacientes de edad avanzada con función renal normal (véanse los apartados Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales de uso).

Pacientes pediátricos: No se han establecido la seguridad y la eficacia de JALRA® M en pacientes pediátricos. Por consiguiente, no se recomienda en pacientes menores de 18 años.

SOBREDOSIS:

Signos y síntomas:

Vildagliptina: La vildagliptina se administró en dosis de 25, 50, 100, 200, 400 y 600 mg una vez al día a voluntarios sanos (de siete a catorce individuos por grupo de tratamiento) durante 10 días consecutivos. Se toleraron bien las dosis de hasta 200 mg. Con la dosis de 400 mg hubo tres casos de dolor muscular y casos únicos de parestesia leve y transitoria, fiebre, edema y elevaciones transitorias de la lipasa (2 veces el LSN). Con la dosis de 600 mg, un individuo presentó edema en pies y manos y un aumento excesivo de las concentraciones de creatinfosfocinasa, acompañado de elevaciones de la aspartato-aminotransferasa (AST), proteína C reactiva y mioglobina. Tres sujetos más del mismo grupo posológico presentaron edema en ambos pies, acompañado de parestesia en dos casos. Todos los síntomas y anomalías de laboratorio se resolvieron tras suspender el fármaco de estudio. La vildagliptina no es dializable, aunque el principal metabolito producto de la hidrólisis (LAY151) puede eliminarse por hemodiálisis.

Clorhidrato de metformina: Se han descrito casos de sobredosis de clorhidrato de metformina, algunos con ingestión de cantidades superiores a 50 g. En aproximadamente un 10% de los casos se observó hipoglucemia, pero no se ha establecido una asociación causal con el clorhidrato de metformina. Se ha notificado acidosis láctica en aproximadamente un 32% de los casos de sobredosis de clorhidrato de metformina. El clorhidrato de metformina es dializable y tiene una depuración de hasta 170 ml/min en buenas condiciones hemodinámicas. Por consiguiente, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado en pacientes en los que se sospeche de una sobredosis de clorhidrato de metformina. En caso de sobredosis, debe instaurarse un tratamiento de apoyo adaptado a los signos y síntomas clínicos del paciente.