FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Tabletas recubiertas

Cada tableta recubierta contiene:

Linagliptina: 5mg

Empagliflozina: 10 mg, 25 mg

Excipiente cbp: 1 tableta recubierta

Código ATC: A10BD19

FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES: JARDIANZ® DPP es una combinación de empagliflozina y linagliptina. JARDIANZ® DPP está disponible en las siguientes formas farmacéuticas y concentraciones:

• Las tabletas de empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg son tabletas recubiertas con una película de color amarillo pálido, en arco triangular, con bordes biselados y superficies planas. Un lado está grabado con el símbolo de la compañía Boehringer Ingelheim; el otro lado está grabado con “10/5”.

• Las tabletas de empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg son tabletas recubiertas con una película de color rosa pálido, en arco triangular, con bordes biselados y superficies planas. Un lado está grabado con el símbolo de la compañía Boehringer Ingelheim; el otro lado está grabado con “25/5”.

TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA:

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: JARDIANZ® DPP No se han realizado estudios en animales con la combinación de empagliflozina y linagliptina para evaluar la carcinogénesis, mutagénesis o deterioro de la fertilidad. Los estudios generales de toxicidad en ratas de hasta 13 semanas se realizaron con los componentes combinados. Estos estudios no indicaron ninguna toxicidad aditiva causada por la combinación de empagliflozina y linagliptina.

Empagliflozina: La carcinogénesis se evaluó en estudios de 2 años de duración realizados en ratones CD-1 y ratas Wistar. La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en ratas hembra que recibieron dosis de 100, 300 o 700 mg/kg/día (hasta 72 veces la exposición lograda con la dosis clínica máxima de 25 mg).

En ratas macho, aumentó considerablemente el número de hemangiomas de los ganglios linfáticos mesentéricos en dosis de 700 mg/kg/día, lo que equivale a unas 42 veces la exposición lograda con una dosis clínica de 25 mg. La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en ratones hembra que recibieron dosis de 100, 300 o 1000 mg/kg/día (hasta 62 veces la exposición lograda con una dosis clínica de 25 mg). Se observaron adenomas y carcinomas en los túbulos renales en ratones macho tratados con dosis de 1000 mg/kg/día, lo que equivale a cerca de 45 veces la exposición para la dosis clínica máxima de 25 mg. Estos tumores pueden estar asociados con una vía metabólica predominantemente presente en el riñón del ratón macho.

La empagliflozina no fue mutagénica ni clastogénica con o sin activación metabólica en el ensayo de Ames de mutagenicidad bacteriana in vitro, en el ensayo in vitro L5178Y tk+/- en células de linfoma de ratón, y en un ensayo in vivo de micronúcleos de ratas.

La empagliflozina no tuvo ningún efecto en el apareamiento, la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano de ratas macho o hembra que recibieron dosis altas de hasta 700 mg/kg/día (aproximadamente 155 veces la dosis clínica de 25 mg en machos y hembras, respectivamente).

Linagliptina: La linagliptina no incrementó la incidencia de tumores en ratas macho y hembra en un estudio de 2 años, a dosis de 6, 18 y 60 mg/kg. La dosis más alta de 60 mg/kg es aproximadamente 418 veces la dosis clínica de 5 mg/día, con base en la exposición expresada como el ABC. La linagliptina no incrementó la incidencia de tumores en ratones en un estudio de 2 años a dosis de hasta 80 mg/kg (machos) y 25 mg/kg (hembras), o aproximadamente 35 y 270 veces la dosis clínica, con base en la exposición expresada como el ABC. Dosis más altas de linagliptina en ratones hembra (80 mg/kg) incrementaron la incidencia de linfoma a dosis aproximadamente 215 veces la dosis clínica, con base en la exposición expresada como el ABC.

La linagliptina no resultó ser mutagénica ni clastogénica con o sin activación metabólica en la prueba de Ames de mutagenicidad bacteriana, en una prueba de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, y en un estudio de micronúcleos in vivo.

En estudios de fertilidad realizados en ratas, la linagliptina no tuvo efectos adversos en el desarrollo embrionario temprano, en el apareamiento, la fertilidad o la gestación de crías vivas hasta la dosis más alta de 240 mg/kg (aproximadamente 943 veces la dosis clínica con base en la exposición expresada como el ABC).

INDICACIONES Y USO: JARDIANZ® DPP es una combinación de empagliflozina y linagliptina indicada como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

La empagliflozina está indicada para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida [ver Estudios clínicos (14.2)].

Limitaciones para su uso: JARDIANZ® DPP no se recomienda para pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

JARDIANZ® DPP no se ha estudiado en pacientes con antecedentes pancreatitis. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis se encuentran en un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis durante el uso de JARDIANZ® DPP [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

CONTRAINDICACIONES: JARDIANZ® DPP está contraindicado en pacientes con:

• Insuficiencia renal grave, enfermedad renal en etapa terminal, o diálisis [ver Uso en poblaciones específicas (8.6)].

• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a la empagliflozina, a la linagliptina o a cualquiera de los excipientes en JARDIANZ® DPP; se han informado reacciones como anafilaxia, angioedema, exfoliación cutánea, urticaria o hiperreactividad bronquial [ver Advertencias y precauciones (5.10) y Reacciones adversas (6)].

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Pancreatitis: Se ha informado pancreatitis aguda, incluida pancreatitis mortal, en pacientes tratados con linagliptina. En el estudio CARMELINA [ver Estudios clínicos (14.3)] se informó pancreatitis aguda en 9 (0.3%) pacientes tratados con linagliptina y en 5 (0.1%) pacientes tratados con un placebo. Dos pacientes tratados con linagliptina en el estudio CARMELINA tuvieron pancreatitis aguda con un desenlace mortal. En pacientes tratados con linagliptina ha habido informes posteriores a la comercialización de pancreatitis aguda, incluida pancreatitis mortal.

Se debe prestar especial atención a la aparición de posibles signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha la presencia de pancreatitis, suspender de inmediato la administración de JARDIANZ® DPP e iniciar el tratamiento adecuado. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis durante el tratamiento con JARDIANZ® DPP.

Insuficiencia cardiaca: Se ha observado una asociación entre el tratamiento con inhibidores de la DPP-4 y la insuficiencia cardiaca en estudios de resultados cardiovasculares de otros dos miembros de la clase de inhibidores de la DPP-4. En estos estudios se evaluó a pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Se deben tomar en cuenta los riesgos y beneficios de JARDIANZ® DPP antes de iniciar el tratamiento en los pacientes en riesgo de insuficiencia cardiaca, como los que tengan antecedentes de insuficiencia cardiaca y antecedentes de insuficiencia renal, y se debe observar a estos pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas característicos de la insuficiencia cardiaca y se les debe decir que los comuniquen de inmediato. Si ocurre insuficiencia cardiaca, evaluar y tratar de acuerdo con los estándares habituales, y se debe considerar la interrupción del tratamiento con JARDIANZ® DPP.

Hipotensión: La empagliflozina causa la contraccio´n del volumen intravascular. Despue´s de iniciar el tratamiento con empagliflozina puede presentarse hipotensio´n sintoma´tica [ver Reacciones adversas (6.1)], especialmente en pacientes con insuficiencia renal, pacientes de edad avanzada, pacientes que tengan una presio´n arterial sisto´lica baja y pacientes que reciban diure´ticos. Antes de iniciar el tratamiento con JARDIANZ® DPP se debe evaluar si hay contraccio´n del volumen y corregir la volemia, si esta´ indicado. Vigilar la aparicio´n de signos y si´ntomas de hipotensio´n despue´s de iniciar el tratamiento, e incrementar la vigilancia en situaciones cli´nicas en que se prevea una contraccio´n del volumen [ver Uso en poblaciones especi´ficas (8.5)].

Cetoacidosis: En la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 que recibían inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), incluido empagliflozina, se han identificado informes de cetoacidosis, una afección grave potencialmente mortal que requiere hospitalización urgente. Se han informado casos mortales de cetoacidosis en pacientes que recibían empagliflozina. JARDIANZ® DPP no está indicado para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 [ver Indicaciones y uso (1)].

Se debe evaluar a los pacientes en tratamiento con JARDIANZ® DPP que presenten signos y síntomas indicativos de acidosis metabólica grave para detectar posible cetoacidosis. independientemente de si presentan glucemia, ya que la cetoacidosis asociada a JARDIANZ® DPP puede estar presente aún si los niveles de glucosa son inferiores a 250 mg/dL. Si se sospecha cetoacidosis, debe suspenderse el tratamiento con JARDIANZ® DPP, debe evaluarse al paciente e inmediatamente debe administrarse el tratamiento adecuado. El tratamiento de la cetoacidosis puede requerir insulina y sustitución de líquido y carbohidratos.

En muchos de los informes posteriores a la comercialización, y en particular en pacientes con diabetes tipo 1, la presencia de cetoacidosis no se reconoció de inmediato y el inicio del tratamiento se demoró porque los niveles presentes de glucosa en sangre eran inferiores a los que generalmente se esperan para la cetoacidosis diabética (habitualmente menos de 250 mg/dL). Los signos y síntomas en la presentación eran indicativos de deshidratación y acidosis metabólica grave e incluían náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar generalizado y dificultad para respirar. En algunos casos, pero no en todos, se identificaron factores predisponentes para cetoacidosis, como reducción de la dosis de insulina, enfermedad febril aguda, ingesta calórica reducida, cirugía, trastornos pancreáticos indicativos de deficiencia de insulina (por ejemplo, diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) y alcoholismo.

Antes de iniciar el tratamiento con JARDIANZ® DPP, considerar los factores en los antecedentes del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis, incluida la deficiencia de insulina pancreática por cualquier causa, restricción calórica y alcoholismo.

Para los pacientes que se someten a cirugía programada, considerar la interrupción temporal de JARDIANZ® DPP durante al menos 3 días antes de la cirugía [ver Farmacología clínica (12.2, 12.3)].

Considerar el monitoreo de la cetoacidosis y la interruplción temporal de JARDIANZ® DPP en otras situaciones clínicas que se sabe que predisponen a la cetoacidosis (por ejemplo, ayuno prolongado debido a una enfermedad aguda o después de una cirugía). Asegurarse de que los factores de riesgo de cetoacidosis se resuelvan antes de reiniciar el tratamiento con JARDIANZ® DPP.

Informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de la cetoacidosis e indicarles que suspendan el tratamiento con JARDIANZ® DPP y busquen atención médica de inmediato si aparecen signos y síntomas.

Daño renal agudo: La empagliflozina causa contracción del volumen extravascular [ver Advertencias y precauciones (5.3)] y puede causar insuficiencia renal [ver Reacciones adversas (6.1)]. Ha habido informes posteriores a la comercialización de daño renal agudo (que en algunos casos ha requerido hospitalización y diálisis) en pacientes tratados con inhibidores del SGLT2, entre ellos empagliflozina; algunos casos se presentaron en pacientes menores de 65 años.

Antes de iniciar JARDIANZ® DPP, se deben tener en cuenta los factores que pueden predisponer al paciente a un daño renal agudo, como hipovolemia, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca y medicamentos concomitantes (diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina, antiinflamatorios no esteroideos).

Se debe considerar la interrupción temporal de JARDIANZ® DPP en situaciones de ingesta oral reducida (por ejemplo, por enfermedad aguda o ayuno) o pérdida de líquido (por ejemplo, por enfermedad gastrointestinal o exposición excesiva al calor); evaluar a los pacientes para detectar signos y síntomas de daño renal agudo. En caso de daño renal aguo, suspender prontamente JARDIANZ® DPP e instaurar el tratamiento que corresponda.

La empagliflozina aumenta la concentración de creatinina sérica y disminuye la TFGe. Los pacientes con hipovolemia pueden ser más susceptibles a estos cambios. Se pueden presentar anomalías de la función renal tras iniciar el tratamiento con JARDIANZ® DPP [ver Reacciones adversas (6.1)]. Se debe evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con JARDIANZ® DPP y periódicamente de allí en adelante. Se recomienda hacer monitoreos más frecuentes de la función renal en los pacientes que tengan una TFGe inferior a 60 mL/min/1.73 m2. JARDIANZ® DPP no se recomienda si la TFGe sistemáticamente es inferior a 45 mL/min/1.73 m2, y está contraindicado en pacientes con una TFGe inferior a 30 mL/min/1.73 m2 [ver Posología y administración (2.2), Contraindicaciones (4) y Uso en poblaciones específicas (8.6)].

Infección urinaria y pielonefritis: Ha habido informes posteriores a la comercialización de infecciones graves de las vías urinarias, incluidas infección urinaria y pielonefritis que requirieron hospitalización en pacientes que recibían inhibidores del SGLT2, incluida la empagliflozina. El tratamiento con inhibidores del SGLT2 aumenta el riesgo de infecciones de las vías urinarias. Evaluar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones de las vías urinarias e inmediatamente administrar el tratamiento adecuado, si está indicado [ver Reacciones adversas (6)].

Hipoglucemia con el uso concomitante con insulina y secretagogos de insulina: Se sabe que la insulina y los secretagogos de insulina causan hipoglucemia. El uso de empagliflozina o linagliptina en combinación con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o con insulina se asoció con una mayor tasa de hipoglucemia en comparación con el placebo en un estudio clínico. Por consiguiente, es posible que sea necesario administrar una dosis más baja del secretagogo de insulina o de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se administran en combinación con JARDIANZ® DPP.

Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier): Los informes de fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier), una infección necrotizante poco frecuente pero grave y potencialmente mortal que requiere intervención quirúrgica urgente, se han identificado en la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes con diabetes mellitus que reciben inhibidores del SGLT2, incluida la empagliflozina. Se han informado casos en mujeres y hombres. Los resultados graves han incluido hospitalización, cirugías múltiples y muerte.

Los pacientes tratados con JARDIANZ® DPP que presentan dolor o sensibilidad, eritema o hinchazón en el área genital o perineal, junto con fiebre o malestar general, deben evaluarse en busca de fascitis necrotizante.

De sospecharse, se debe comenzar el tratamiento de inmediato con antibióticos de amplio espectro y, de ser necesario, desbridamiento quirúrgico. Se debe suspender el tratamiento con JARDIANZ® DPP , vigilar cuidadosamente los niveles de glucosa en sangre y administrar una terapia alternativa apropiada para el control glucémico.

Infecciones genitales de origen micótico: La empagliflozina aumenta el riesgo de infecciones genitales de origen micótico [ver Reacciones adversas (6.1)]. Los pacientes que tenían antecedentes de infecciones genitales crónicas o recurrentes de origen micótico fueron más propensos a contraer estas infecciones. Vigilar su aparición y administrar el tratamiento adecuado, si corresponde.

Reacciones de hipersensibilidad: Posterior a la comercialización se han informado reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes tratados con linagliptina (uno de los componentes de JARDIANZ® DPP). Entre estas reacciones se encuentran anafilaxia, angioedema y exfoliación cutánea. La aparición de estas reacciones ocurrió predominantemente dentro de los tres primeros meses después de iniciar el tratamiento con linagliptina, y algunos informes se presentaron después de la primera dosis.

También se han informado casos de angioedema con otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Debe tenerse precaución en pacientes con antecedentes de angioedema con otro inhibidor de DPP-4, ya que se desconoce si estos pacientes tendrán predisposición a sufrir angioedema con JARDIANZ® DPP.

Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad graves (por ejemplo, angioedema) en pacientes tratados con empagliflozina (uno de los componentes de JARDIANZ® DPP).

Si se produce una reacción de hipersensibilidad, suspender el tratamiento con JARDIANZ® DPP, tratar de inmediato según el estándar de atención y monitorear hasta que se resuelvan los signos y síntomas. JARDIANZ® DPP está contraindicado en pacientes con una reacción de hipersensibilidad grave previa a la linagliptina o a la empagliflozina [ver Contraindicaciones (4)].

Artralgia severa e incapacitante: Posterior a la comercialización se han informado casos de artralgia severa e incapacitante en pacientes que toman inhibidores de la DPP-4. El tiempo hasta la aparición de los síntomas luego del inicio de la terapia con el medicamento varía de un día hasta años. Los pacientes experimentaron el alivio de los síntomas tras la interrupción de la medicación.

Un subconjunto de pacientes experimentó una recurrencia de los síntomas al reiniciar el mismo medicamento o un inhibidor de la DPP-4 diferente. Se deben considerar a los inhibidores de la DPP-4 como una posible causa del dolor articular intenso y se debe interrumpir el medicamento, en caso necesario.

Penfigoide ampolloso: Se informó penfigoide ampolloso en 7 (0.2%) pacientes tratados con linagliptina en comparación con ninguno en los pacientes tratados con un placebo en el estudio CARMELINA [ver Estudios clínicos (14.3)], y 3 de estos pacientes fueron hospitalizados debido a penfigoide ampolloso. Con posterioridad a la comercialización, se han informado casos de penfigoide ampolloso con el uso de inhibidores de la DPP-4 que requirieron hospitalización.

En los casos comunicados, los pacientes en general se recuperaron con tratamiento inmunodepresor tópico o sistémico y la suspensión del inhibidor de la DPP-4. Se debe indicar a los pacientes que comuniquen la formación de ampollas o erosiones mientras están recibiendo JARDIANZ® DPP. Ante la sospecha de penfigoide ampolloso, se debe suspender la administración de JARDIANZ® DPP y considerar la posibilidad de derivar al paciente a un dermatólogo para el diagnóstico y tratamiento apropiado.

REACCIONES ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas importantes se describen más adelante y en otras partes del prospecto:

• Pancreatitis [ver Advertencias y precauciones (5.1)]

• Insuficiencia cardiaca [ver Advertencias y precauciones (5.2)]

• Hipotensión [ver Advertencias y precauciones (5.3)]

• Cetoacidosis [ver Advertencias y precauciones (5.4)]

• Daño renal agudo [ver Advertencias y precauciones (5.5)]

• Infección urinaria y pielonefritis [ver Advertencias y precauciones (5.6)]

• Hipoglucemia durante el uso concomitante con insulina y secretagogos de insulina [ver Advertencias y precauciones (5.7)]

• Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier) [ver Advertencias y precauciones (5.8)]

• Infecciones genitales de origen micótico [ver. Advertencias y precauciones (5.9)]

• Reacciones de hipersensibilidad [ver Advertencias y precauciones (5.10)]

• Artralgia grave e incapacitante [ver Advertencias y precauciones (5.11)]

• Penfigoide ampolloso [ver Advertencias y precauciones (5.12)]

Experiencia en estudios clínicos: Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones sumamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse de manera directa con las tasas obtenidas en los estudios clínicos de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

Empagliflozina y linagliptina: La seguridad de la administración concomitante de empagliflozina (dosis diaria de 10 mg o 25 mg) y linagliptina (dosis diaria de 5 mg) se evaluó en un total de 1363 pacientes con diabetes tipo 2 tratados durante un máximo de 52 semanas en estudios clínicos controlados con activos.

Las reacciones adversas más frecuentes con la administración concomitante de empagliflozina y linagliptina, basadas en los análisis combinados de estos estudios, se muestran en la Tabla 1.

Empagliflozina: Las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 2% de los pacientes que recibieron empagliflozina, y con más frecuencia que en los pacientes que recibieron un placebo, incluyeron (10 mg, 25 mg y placebo): infección de las vías urinarias (9.3%, 7.6% y 7.6%), infecciones genitales micóticas femeninas (5.4%, 6.4% y 1.5%), infección de las vías respiratorias superiores (3.1%, 4.0% y 3.8%), aumento de la micción (3.4%, 3.2% y 1.0%), dislipidemia (3.9%, 2.9%, y 3.4%), artralgia (2.4%, 2.3% y 2.2%), infecciones genitales micóticas masculinas (3.1%, 1.6% y 0.4%) y náuseas (2.3%, 1.1% y 1.4%).

El 0, 1.7 y 1.5% de los pacientes que recibieron el placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente, refirieron sed (incluida polidipsia).

La empagliflozina causa diuresis osmótica, lo que puede ocasionar la contracción del volumen intravascular y reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen. Se informaron eventos relacionados con disminución del volumen (hipotensión y síncope) en 3 pacientes (1.1%) tratados con JARDIANZ® DPP más metformina

Linagliptina: Las reacciones adversas informadas en ≥ 2% de los pacientes tratados con linagliptina 5 mg, y más frecuentemente que en los pacientes tratados con placebo incluyeron: nasofaringitis (7.0% y 6.1%), diarrea (3.3% y 3.0%) y tos (2.1% y 1.4%).

Otras reacciones adversas informadas en estudios clínicos del tratamiento con linagliptina como monoterapia fueron hipersensibilidad (por ejemplo, urticaria, angioedema, exfoliación cutánea localizada o hiperreactividad bronquial) y mialgia.

En el programa de estudios clínicos, la pancreatitis se informó en 15.2 casos por cada 10,000 años paciente de exposición durante el tratamiento con linagliptina, en comparación con 3.7 casos por cada 10,000 años paciente de exposición durante el tratamiento con un comparador (placebo y comparador activo, sulfonilurea). Después de la última dosis administrada de linagliptina se informaron tres nuevos casos de pancreatitis.

Hipoglucemia: En la Tabla 2 se resumen los informes de hipoglucemia con empagliflozina y linagliptina durante un periodo de tratamiento de 52 semanas.

Análisis clínicos:

Empagliflozina y linagliptina: Los cambios en los datos de laboratorio en los pacientes tratados con la combinación de empagliflozina y linagliptina incluyen aumentos en el colesterol y el hematocrito, en comparación con los valores iniciales.

Empagliflozina: Aumento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL): en los pacientes tratados con empagliflozina se observaron aumentos del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), relacionados con la dosis. C-LDL aumentó en un 2.3%, 4.6% y 6.5% en los pacientes tratados con placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente. El valor promedio de los niveles iniciales de C-LDL estuvo en un rango de 90.3-90.6 mg/dL entre los grupos de tratamiento.

Aumento del hematocrito: El valor promedio del hematocrito disminuyó 1.3% en el grupo de pacientes tratados con el placebo, y aumentó 2.8% en el grupo de pacientes tratados con empagliflozina 10 mg, y 2.8% en el grupo de pacientes tratados con empagliflozina 25 mg. Al final del tratamiento, 0.6%, 2.7% y 3.5% de los pacientes con niveles de hematocrito inicialmente dentro del rango de referencia tuvieron valores por encima del límite superior del rango de referencia luego de recibir el placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente.

Linagliptina: Aumento del ácido úrico: Los cambios en los datos de laboratorio que ocurrieron con más frecuencia en el grupo de linagliptina y ≥ 1% en el grupo del placebo fueron aumentos del ácido úrico (1.3% en el grupo del placebo y 2.7% en el grupo de linagliptina).

Aumento de la lipasa: En un estudio clínico de linagliptina controlado con un placebo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y micro o macroalbuminuria, se observó un incremento promedio del 30% en las concentraciones de lipasa desde el inicio hasta las 24 semanas en el grupo de linagliptina, en comparación con una disminución promedio del 2% en el grupo del placebo. Se observaron niveles de lipasa superiores a 3 veces el límite superior del rango normal en 8.2% de los pacientes del grupo de linagliptina, frente a 1.7% de los pacientes del grupo del placebo, respectivamente.

Aumento de la amilasa: En un estudio de seguridad cardiovascular que comparó linagliptina frente a glimepirida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se observaron niveles de amilasa superiores a 3 veces el límite superior del rango normal en 1.0% de los pacientes tratados con linagliptina, en comparación con 0.5% de los pacientes tratados con glimepirida.

Se desconoce la importancia clínica de las elevaciones de la lipasa y la amilasa con linagliptina en ausencia de otros signos y síntomas de pancreatitis [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Experiencia posterior a la comercialización: Durante el uso posterior a la aprobación de linagliptina y empagliflozina se han identificado reacciones adversas adicionales. Debido a que estas reacciones son informadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• Pancreatitis aguda, incluyendo pancreatitis mortal [ver Indicaciones y uso (1)]

• Cetoacidosis

• Infección urinaria y pielonefritis

• Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier)

• Reacciones de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia, angioedema y exfoliación cutánea

• Artralgia severa e incapacitante

• Penfigoide ampolloso

• Reacciones cutáneas (por ejemplo, erupción cutánea)

• Úlceras en la boca, estomatitis

• Rabdomiólisis

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Interacciones medicamentosas con Empagliflozina:

Diuréticos: La coadministración de empagliflozina con diuréticos produjo aumentos del volumen de orina y de la frecuencia miccional, lo que podría incrementar la posibilidad de hipovolemia [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

Resultado positivo de la prueba de glucosa en orina: Dado que los inhibidores del SGLT2 aumentan la excreción urinaria de glucosa y por lo tanto producen resultados positivos en las pruebas de glucosa en orina, no se recomienda el monitoreo del control de la glucemia mediante pruebas de glucosa en orina en los pacientes que toman inhibidores del SGLT2. Se deben utilizar otros métodos para monitorear el control de la glucemia.

Interferencia en el ensayo de 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG): No se recomienda el monitoreo del control de la glucemia mediante el ensayo de 1,5-AG, porque los resultados de este ensayo son poco fidedignos para evaluar el control de la glucemia en pacientes que toman inhibidores del SGLT2. Se deben utilizar otros métodos para monitorear el control de la glucemia.

Interacciones medicamentosas con linagliptina:

Inductores de glicoproteína P o de las enzimas CYP3A4: La rifampicina disminuyó la exposición a la linagliptina, lo que indica que la eficacia de la linagliptina puede verse reducida cuando se administra en combinación con un inductor potente de la P-gp o de las enzimas CYP3A4.

Por lo tanto, se recomienda enfáticamente el uso de tratamientos alternativos cuando se requiera el tratamiento concomitante con un inductor potente de la P-gp o de las enzimas CYP3A4 [ver Farmacología clínica (12.3)].

Insulina o secretagogos de insulina: La coadministración de JARDIANZ® DPP con un secretagogo de insulina (p. ej., una sulfonilurea) o con insulina puede requerir dosis más bajas del secretagogo de insulina o de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia [ver Advertencias y precauciones (5.7)].

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

No se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas medicamentosas con JARDIANZ® DPP; sin embargo, este tipo de estudios se han realizado con los componentes individuales de JARDIANZ® DPP (empagliflozina y linagliptina).

Empagliflozina:

Evaluación de las interacciones medicamentosas in vitro: Los datos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es la glucuronidacio´n por las enzimas uridina 5’-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9. La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas del CYP450; tampoco inhibe la UGT1A1. Por lo tanto, no se prevé que la empagliflozina tenga algún efecto en fármacos administrados de forma concomitante que sean sustratos de las principales isoformas del CYP450 o la UGT1A1.

No se ha evaluado el efecto de la inducción de la UGT (p. ej., por la rifampicina o por cualquier otro inductor de las enzimas UGT) en la exposición a la empagliflozina.

La empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (gp-P) y de la proteína de resistencia en el cáncer de mama (BCRP), pero no inhibe estos transportadores de eflujo a dosis terapéuticas.

Con base en las observaciones de estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina cause interacciones con fármacos que sean sustratos de la gp-P. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores de captación humanos OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no de OAT1 y OCT2.

La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de captación humanos a concentraciones plasmáticas de interés clínico; por lo tanto, no se prevé que la empagliflozina tenga un efecto en fármacos administrados de forma concomitante que sean sustratos de estos transportadores de captación.

Evaluación de las interacciones medicamentosas in vivo: La farmacocinética de la empagliflozina fue similar con y sin la coadministración de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril y simvastatina en voluntarios sanos y con o sin la coadministración de hidroclorotiazida y torsemida en pacientes con diabetes tipo 2 (ver la Figura 1). En los sujetos con función renal normal, la administración conjunta de empagliflozina con probenecid dio lugar a una disminución del 30% en la fracción de empagliflozina excretada en la orina sin ningún efecto sobre la excreción de glucosa en orina de 24 horas. Se desconoce la importancia de esta observación para los pacientes que padecen insuficiencia renal.

Linagliptina: En los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A), la exposición en el estado estacionario (ABCτ,ss) de la linagliptina fue aproximadamente 25% menor, y la Cmáx,ss fue aproximadamente 36% menor que en los sujetos sanos. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B), el ABCss de la linagliptina fue aproximadamente 14% menor y la Cmáx,ss fue aproximadamente 8% menor que en los sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) tuvieron una exposición similar a la linagliptina, en términos del ABC0-24, y una Cmáx aproximadamente 23% menor en comparación con los sujetos sanos. Las reducciones en los parámetros farmacocinéticos vistas en los pacientes con insuficiencia hepática no causaron reducciones en la inhibición de la DPP-4.

Efectos de la edad, índice de masa corporal, sexo y raza: Empagliflozina: A partir del análisis farmacocinético poblacional, la edad, el índice de masa corporal (IMC), el sexo y la raza (asiáticos comparados principalmente con sujetos de raza blanca) no tienen ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la empagliflozina [ver Uso en poblaciones específicas (8.5)].

Linagliptina: A partir del análisis farmacocinético poblacional, la edad, el índice de masa corporal (IMC), el sexo y la raza no tienen ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la linagliptina [ver Uso en poblaciones específicas (8.5)].

Población pediátrica:

No se han realizado estudios para caracterizar la farmacocinética de empagliflozina o linagliptina después de la administración de JARDIANZ® DPP en pacientes pediátricos.

Interacciones medicamentosas:

No se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas medicamentosas con JARDIANZ® DPP; sin embargo, este tipo de estudios se han realizado con los componentes individuales de JARDIANZ® DPP (empagliflozina y linagliptina).

Empagliflozina:

Evaluación de las interacciones medicamentosas in vitro:

Los datos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es la glucuronidación por las enzimas uridina 5’-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9. La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas del CYP450; tampoco inhibe la UGT1A1. Por lo tanto, no se prevé que la empagliflozina tenga algún efecto en fármacos administrados de forma concomitante que sean sustratos de las principales isoformas del CYP450 o la UGT1A1. No se ha evaluado el efecto de la inducción de la UGT (p. ej., por la rifampicina o por cualquier otro inductor de las enzimas UGT) en la exposición a la empagliflozina.

La empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (gp-P) y de la proteína de resistencia en el cáncer de mama (BCRP), pero no inhibe estos transportadores de eflujo a dosis terapéuticas. Con base en las observaciones de estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina cause interacciones con fármacos que sean sustratos de la gp-P. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores de captación humanos OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no de OAT1 y OCT2.

La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de captación humanos a concentraciones plasmáticas de interés clínico; por lo tanto, no se prevé que la empagliflozina tenga un efecto en fármacos administrados de forma concomitante que sean sustratos de estos transportadores de captación.

Evaluación de las interacciones medicamentosas in vivo: La farmacocinética de la empagliflozina fue similar con y sin la coadministración de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril y simvastatina en voluntarios sanos y con o sin la coadministración de hidroclorotiazida y torsemida en pacientes con diabetes tipo 2 (ver la Figura 1). En los sujetos con función renal normal, la administración conjunta de empagliflozina con probenecid dio lugar a una disminución del 30% en la fracción de empagliflozina excretada en la orina sin ningún efecto sobre la excreción de glucosa en orina de 24 horas. Se desconoce la importancia de esta observación para los pacientes que padecen insuficiencia renal.

Figura 1 Efecto de diversos medicamentos en la farmacocinética de la empagliflozina expresado como el intervalo de confianza al 90% de los cocientes de las medias geométricas del ABC y de la Cmáx [las líneas de referencia indican el 100% (80% - 125%)]

No se observó ningún efecto de interés clínico en la farmacocinética de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, digoxina, ramipril, simvastatina, hidroclorotiazida, torasemida y anticonceptivos orales, cuando estos se coadministraron con empagliflozina a voluntarios sanos (ver la Figura 2).

Figura 2 Efecto de la empagliflozina en la farmacocinética de diversos medicamentos, mostrado como un intervalo de confianza al 90% de los cocientes de las medias geométricas del ABC y de la Cmáx (las líneas de referencia indican el 100% (80% - 125%)]

Linagliptina:

Evaluación de las interacciones medicamentosas in vitro: La linagliptina es un inhibidor débil a moderado de CYP3A4, una isoenzima CYP, pero no inhibe otras isoenzimas CYP y no es un inductor de las isoenzimas CYP, entre ellas CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 4A11.

La linagliptina es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp), y a concentraciones altas inhibe el transporte de digoxina mediado por la P-gp. Con base en estos resultados y en estudios in vivo de interacciones medicamentosas, se considera muy poco probable que la linagliptina produzca interacciones con otros sustratos de la P-gp a concentraciones terapéuticas.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

Mecanismo de acción: JARDIANZ® DPP combina 2 agentes antihiperglucemiantes con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), y linagliptina, un inhibidor de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).

Empagliflozina: El cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) es el principal transportador encargado de la reabsorción de glucosa desde el filtrado glomerular, de vuelta a la circulación. La empagliflozina es un inhibidor del SGLT2. Mediante la inhibición de SGLT2, la empagliflozina hace que disminuya la reabsorción renal de la glucosa filtrada y reduce el umbral renal para la glucosa, con lo que aumenta la excreción urinaria de glucosa.

Linagliptina: La linagliptina es un inhibidor de la DPP-4, una enzima que degrada las hormonas incretinas péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Por consiguiente, la linagliptina incrementa la concentración de las hormonas incretinas activas, lo que estimula la liberación de insulina de manera dependiente de glucosa, y disminuye los niveles de glucagón en la circulación. Ambas hormonas incretinas participan en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. El organismo segrega hormonas incretinas a un nivel basal bajo a lo largo del día, y estos niveles aumentan inmediatamente después de la ingestión de alimentos. El GLP-1 y el GIP incrementan la biosíntesis de la insulina y la secreción de esta desde las células beta pancreáticas en presencia de niveles normales y elevados de glucosa en sangre.

Además, el GLP-1 también reduce la secreción de glucagón desde las células alfa pancreáticas, lo que causa una reducción de la producción hepática de glucosa.

• Farmacodinámica:

Empagliflozina:

Excreción urinaria de glucosa: En los pacientes con diabetes tipo 2, la excreción urinaria de glucosa aumentó inmediatamente después de una dosis de empagliflozina, y al final del periodo de tratamiento de 4 semanas se mantuvo, en promedio, en aproximadamente 64 gramos por día con la dosis de 10 mg de empagliflozina una vez al día, y en aproximadamente 78 gramos por día con la dosis de 25 mg de empagliflozina una vez al día. Los datos de dosis orales únicas de empagliflozina en sujetos sanos indican que, en promedio, la elevación de la excreción urinaria de glucosa se aproxima al valor inicial en aproximadamente 3 días para las dosis de 10 mg y 25 mg.

Volumen urinario: En un estudio de 5 días, el aumento promedio del volumen urinario en 24 horas respecto al valor inicial fue de 341 mL el día 1 y 135 mL el día 5 de tratamiento con empagliflozina 25 mg una vez al día.

Electrofisiología cardiaca: En un estudio aleatorizado, con diseño cruzado, controlado con un placebo y comparado con un fármaco activo se administró a 30 sujetos sanos una dosis única oral de empagliflozina 25 mg, empagliflozina 200 mg (8 veces la dosis máxima recomendada), moxifloxacino y un placebo. No se observó ningún aumento en el QTc con las dosis de 25 mg o de 200 mg de empagliflozina.

Linagliptina: La linagliptina se une a la DPP-4 en una forma reversible, y de esta manera aumenta las concentraciones de hormonas incretinas. La linagliptina aumenta la secreción de insulina y disminuye la secreción de glucagón en una forma que es dependiente de la glucosa, y por lo tanto produce una mejor regulación de la homeostasis de la glucosa. La linagliptina se une de manera selectiva a la DPP-4 e inhibe de manera selectiva la actividad de la DPP-4, pero no la actividad in vitro de DPP-8 o DPP-9 a concentraciones que se aproximan a las exposiciones terapéuticas.

Electrofisiología cardiaca: En un estudio aleatorizado, con diseño cruzado de 4 vías, controlado con un placebo y comparado con un fármaco activo, a 36 sujetos sanos se les administró una sola dosis oral de linagliptina 5 mg, linagliptina 100 mg (20 veces la dosis recomendada), moxifloxacino y un placebo.

No se observó ningún aumento en el QTc ni con la dosis recomendada de 5 mg ni con la dosis de 100 mg. Con la dosis de 100 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de linagliptina fueron aproximadamente 38 veces más altas que las concentraciones máximas luego de la dosis de 5 mg.

• Farmacocinética:

JARDIANZ® DPP Los resultados del estudio de bioequivalencia en sujetos sanos demostraron que las tabletas JARDIANZ® DPP de combinación (empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg) son bioequivalentes a la coadministración de dosis correspondientes de empagliflozina y linagliptina en tabletas individuales. La administración de la combinación de dosis fija con alimentos, no modificó la exposición global de la empagliflozina ni de la linagliptina; Sin embargo, la exposición máxima disminuyó en 39% y 32% para la empagliflozina y para la linagliptina, respectivamente. No es probable que estos cambios sean clínicamente significativos.

Absorción:

Empagliflozina: La farmacocinética de la empagliflozina ha sido caracterizada en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2, sin que se haya observado alguna diferencia de interés clínico entre estas dos poblaciones. Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de la empagliflozina se alcanzaron en 1.5 horas después de la dosis. Posteriormente, las concentraciones plasmáticas disminuyeron siguiendo un patrón en dos fases: una de distribución rápida y una terminal relativamente lenta. Los valores plasmáticos promedio del ABC y Cmáx en el estado estacionario fueron de 1870 nmol·h/L y 259 nmol/L, respectivamente, para el tratamiento con 10 mg de empagliflozina una vez al día, y 4740 nmol·h/L y 687 nmol/L, respectivamente, para el tratamiento con 25 mg de empagliflozina una vez al día. La exposición sistémica de la empagliflozina aumentó de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéuticas. Los parámetros farmacocinéticos de dosis únicas y en el estado estacionario de la empagliflozina fueron similares, lo que sugiere una farmacocinética lineal con respecto al tiempo.

La administración de 25 mg de empagliflozina después del consumo de una comida con alto contenido graso y calórico redujo ligeramente la exposición, en comparación con el estado de ayuno; el ABC disminuyó aproximadamente en un 16% y la Cmáx en un 37%. No se consideró que el efecto observado de los alimentos en la farmacocinética de la empagliflozina sea clínicamente relevante, y la empagliflozina se puede administrar con o sin alimentos.

Linagliptina: La biodisponibilidad absoluta de la linagliptina es de aproximadamente 30%. Una comida con alto contenido graso redujo la Cmáx en 15% y aumentó el ABC en 4%; este efecto no es clínicamente relevante, por lo que la linagliptina puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución:

Empagliflozina: A partir de un análisis farmacocinético poblacional, el volumen aparente de distribución calculado en el estado estacionario es de 73.8 L. Tras la administración de una solución oral de [14C]-empagliflozina a sujetos sanos, la distribución en los glóbulos rojos fue de 36.8% y la unión a proteínas plasmáticas fue de 86.2%.

Linagliptina: La media del volumen aparente de distribución en el estado estacionario luego de una dosis intravenosa única de linagliptina 5 mg en sujetos sanos es de aproximadamente 1110 L, lo que indica que la linagliptina se distribuye ampliamente a los tejidos.

La unión de la linagliptina a las proteínas plasmáticas depende de la concentración; disminuye de aproximadamente 99% a 1 nmol/L hasta 75%-89% a ≥30 nmol/L, lo que refleja una saturación de la unión a la DPP-4 conforme aumenta la concentración de linagliptina. A concentraciones altas, donde la DPP-4 está totalmente saturada, el 70% al 80% de la linagliptina permanece unida a las proteínas plasmáticas, y el 20% al 30% está libre en el plasma. La unión a las proteínas plasmáticas no se ve afectada en los pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Metabolismo:

Empagliflozina: No se detectaron metabolitos importantes de la empagliflozina en el plasma humano, y los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados con glucurónido (2-O-, 3-O- y 6-O- glucurónido). La exposición sistémica de cada metabolito fue menor del 10% del material total relacionado con el fármaco. Los estudios in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es la glucuronidacio´n por las enzimas uridina 5’-difosfo- glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9.

Linagliptina: Luego de la administración oral, la mayor parte (alrededor del 90%) de la linagliptina se excreta sin cambio, lo que indica que el metabolismo representa una vía menor de eliminación. Una pequeña fracción de la linagliptina absorbida es metabolizada y produce un metabolito farmacológicamente inactivo, que muestra una exposición en el estado estacionario de 13.3% en relación con la linagliptina.

Eliminación:

Empagliflozina: A partir del análisis farmacocinético poblacional, se calculó que la vida media de eliminación terminal aparente de la empagliflozina es de 12.4 h, y su depuración oral aparente es de 10.6 L/h. Tras la administración una vez al día se observó una acumulación de hasta el 22% con respecto al ABC en plasma en el estado estacionario, lo que concordó con la vida media de la empagliflozina. Después de la administración de una solución oral de [14C]-empagliflozina a sujetos sanos, aproximadamente el 95.6% de la radioactividad relacionada con al fármaco se eliminó por las heces (41.2%) o la orina (54.4%). La mayor parte de la radioactividad relacionada con el fármaco que se recuperó en las heces provino del fármaco original intacto, y aproximadamente la mitad de la radioactividad relacionada con el fármaco excretada en la orina correspondió al fármaco original intacto.

Linagliptina: Después de la administración por vía oral de una dosis de [14C]-linagliptina a sujetos sanos, aproximadamente el 85% de la radioactividad administrada se eliminó a través del sistema enterohepático (80%) o a través de la orina (5%) dentro de 4 días a partir de la administración de la dosis. La depuración renal en el estado estacionario fue de aproximadamente 70 mL/min.

• Poblaciones específicas:

Insuficiencia renal: JARDIANZ® DPP: No se han realizado estudios para caracterizar la farmacocinética de empagliflozina y linagliptina después de la administración de JARDIANZ® DPP en pacientes con insuficiencia renal [ver Dosis y Administración (2.2)].

Empagliflozina: En pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe: 60 a menos de 90 mL/min/1.73 m2), moderada (TFGe: 30 a menos de 60 mL/min/1.73 m2) o grave (TFGe: menos de 30 mL/min/1.73 m2), y en sujetos con nefropatía/insuficiencia renal terminal (IRT), el ABC de la empagliflozina aumentó en 18%, 20%, 66% y 48%, respectivamente, en comparación con lo observado en los sujetos que tenían una función renal normal.

Las concentraciones plasmáticas máximas de empagliflozina fueron similares entre los sujetos con insuficiencia renal moderada y con nefropatía terminal/IRT y los pacientes que tenían una función renal normal. Las concentraciones plasmáticas máximas de empagliflozina en los sujetos con insuficiencia renal leve y grave fueron aproximadamente 20% más altas que las de los sujetos con función renal normal. El análisis farmacocinético poblacional mostró que la depuración oral aparente de la empagliflozina disminuyó, con una reducción de la TFGe que ocasionó un aumento en la exposición al fármaco. Sin embargo, la fracción de empagliflozina que se excretó intacta en la orina, y la excreción urinaria de la glucosa, disminuyeron paralelamente con la disminución de la TFGe.

Linagliptina: Un estudio farmacocinético abierto evaluó la farmacocinética de linagliptina 5 mg en pacientes de ambos sexos con diferentes grados de insuficiencia renal crónica. El estudio incluyó 6 sujetos sanos con un funcionamiento renal normal (depuracio´n de creatinina [CrCl] ≥ 80 mL/min), 6 pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl 50 a <80 mL/min), 6 pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30 a <50 mL/min), 10 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal grave (CrCl < 30 mL/min) y 11 pacientes con diabetes tipo 2 y un funcionamiento renal normal. La depuración de creatinina se determinó mediante la cuantificación de la depuración de creatinina en orina de 24 horas o se calculó a partir de la creatinina sérica usando la fórmula de Cockcroft-Gault.

En el estado estacionario, la exposición a la linagliptina en los pacientes con insuficiencia renal leve fue similar a la de los sujetos sanos.

En los pacientes con insuficiencia renal moderada en condiciones del estado estacionario, se vio un aumento del valor promedio de la exposición a la linagliptina (ABCτ,ss en 71% y Cmáx en 46%) en comparación con los sujetos sanos. Este aumento no estuvo asociado con una vida media de acumulación o una vida media terminal prolongadas, o con un factor de acumulación aumentado. La excreción renal de linagliptina fue de menos del 5% de la dosis administrada, y no se vio afectada por un funcionamiento renal disminuido. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal grave mostraron una exposición en el estado estacionario aproximadamente 40% mayor que la de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y funcionamiento renal normal (aumento en el ABCτ,ss de 42% y en la Cmáx de 35%). Para ambos grupos con diabetes mellitus tipo 2, la eliminación renal fue de menos del 7% de la dosis administrada. Estos resultados fueron respaldados adicionalmente por los resultados de los análisis de farmacocinética poblacional.

Insuficiencia hepática: JARDIANZ® DPP: No se han realizado estudios para caracterizar la farmacocinética de empagliflozina y linagliptina después de la administración de JARDIANZ® DPP en pacientes con insuficiencia hepática.

Empagliflozina: En sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave según la clasificación Child-Pugh, el ABC de la empagliflozina aumentó en aproximadamente 23%, 47% y 75%, y la Cmáx, aumentó aproximadamente 4%, 23% y 48%, respectivamente, en comparación con los valores de los sujetos que tenían una función hepática normal.

Linagliptina: En los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A), la exposición en el estado estacionario (ABCτ,ss) de la linagliptina fue aproximadamente 25% menor, y la Cmáx,ss fue aproximadamente 36% menor que en los sujetos sanos. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B), el ABCss de la linagliptina fue aproximadamente 14% menor y la Cmáx,ss fue aproximadamente 8% menor que en los sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) tuvieron una exposición similar a la linagliptina, en términos del ABC0-24, y una Cmáx aproximadamente 23% menor en comparación con los sujetos sanos. Las reducciones en los parámetros farmacocinéticos vistas en los pacientes con insuficiencia hepática no causaron reducciones en la inhibición de la DPP-4.

Efectos de la edad, índice de masa corporal, sexo y raza: Empagliflozina: A partir del análisis farmacocinético poblacional, la edad, el índice de masa corporal (IMC), el sexo y la raza (asiáticos comparados principalmente con sujetos de raza blanca) no tienen ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la empagliflozina [ver Uso en poblaciones específicas (8.5)].

Linagliptina: A partir del análisis farmacocinético poblacional, la edad, el índice de masa corporal (IMC), el sexo y la raza no tienen ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la linagliptina [ver Uso en poblaciones específicas (8.5)].

Población pediátrica: No se han realizado estudios para caracterizar la farmacocinética de empagliflozina o linagliptina después de la administración de JARDIANZ® DPP en pacientes pediátricos.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Estudios del control de la glucemia con JARDIANZ® DPP:

Terapia complementaria de combinación con metformina: Un total de 686 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio doble ciego, controlado con un activo, que evaluó la eficacia y seguridad de empagliflozina 10 mg o 25 mg en combinación con linagliptina 5 mg comparada con los componentes individuales.

Los pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con al menos 1500 mg de metformina al día entraron a un periodo de preinclusión de 2 semanas con placebo, ciego simple.

Al final del periodo de preinclusión, los pacientes que no lograron un control adecuado y tuvieron una HbA1c entre 7% y 10.5% fueron aleatorizados 1:1:1:1:1 a uno de 5 grupos de tratamiento activo con empagliflozina 10 mg o 25 mg, linagliptina 5 mg, o linagliptina 5 mg en combinación con empagliflozina 10 mg o 25 mg como una tableta de combinación de dosis fija.

En la semana 24, en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg o 25 mg en combinación con linagliptina 5 mg se observó una mejora estadísticamente significativa en la HbA1c (valor p <0.0001) y en la GPA (valor p <0.001) en comparación con los componentes individuales en los pacientes que no habían sido controlados adecuadamente con metformina (ver Tabla 5, Figura 3). El tratamiento con JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg o JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg al día también resultó en una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal, en comparación con linagliptina 5 mg (valor p < 0.0001). No hubo una diferencia estadísticamente significativa en comparación con la empagliflozina sola.

Figura 3. Cambio promedio ajustado de HbA1c en cada tiempo (sujetos que completaron el estudio)

y en la semana 24 (población mITT)

Estudio de resultados cardiovasculares de empagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica: La empagliflozina está indicada para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida. A continuación, se presenta el efecto de la empagliflozina sobre el riesgo cardiovascular en pacientes adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida y estable.

El estudio EMPA-REG OUTCOME, un estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, doble ciego de grupos paralelos, comparó el riesgo de experimentar un evento cardiovascular adverso mayor (MACE, major adverse cardiovascular event) entre empagliflozina y un placebo cuando se agregaron y se usaron concomitantemente con los tratamientos habituales para la diabetes y la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Los medicamentos antidiabéticos administrados conjuntamente debían mantenerse estables durante las primeras 12 semanas del estudio.

Posteriormente, las terapias antidiabéticas y ateroscleróticas podían ajustarse, a juicio de los investigadores, para garantizar que los participantes fueran tratados de acuerdo con la atención estándar para estas enfermedades.

Se trató a un total de 7020 pacientes (empagliflozina 10 mg = 2345; empagliflozina 25 mg = 2342; placebo = 2333), y se les dio seguimiento durante una mediana de 3.1 años. Aproximadamente 72% de la población del estudio fue blanca, 22% asiática y 5% negra. La edad promedio fue de 63 años; alrededor del 72% eran hombres.

Al inicio, todos los pacientes del estudio tenían diabetes mellitus tipo 2 no controlada adecuadamente (HbA1c mayor o igual a 7%). Al inicio, el valor promedio de HbA1c era de 8.1%, y 57% de los participantes había tenido diabetes durante más de 10 años. Aproximadamente 31%, 22% y 20% manifestaron a los investigadores antecedentes de neuropatía, retinopatía y nefropatía, respectivamente, y el valor promedio de la TFGe era 74 mL/min/1.73 m2. Al inicio se trató a los pacientes con uno (~ 30%) o ma´s (~ 70%) medicamentos antidiabéticos, incluidos metformina (74%), insulina (48%), sulfonilurea (43%) e inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (11%).

Al inicio, todos los pacientes tenían enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida, incluidos uno (82%) o más (18%) de los siguientes: antecedentes documentados de arteriopatía coronaria (76%), accidente cerebrovascular (23%) o arteriopatía periférica (21%). Al inicio, la presión arterial sistólica promedio era de 136 mm Hg, la presión arterial diastólica promedio era de 76 mm Hg, el valor promedio de LDL era de 86 mg/dL, el valor promedio de HDL era de 44 mg/dL y el promedio del cociente de albúmina/creatinina en orina (UACR) era de 175 mg/g. Al inicio, aproximadamente 81% de los pacientes estaban recibiendo tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina, 65% con bloqueadores beta, 43% con diuréticos, 77% con estatinas y 86% con antiplaquetarios (mayormente aspirina).

El criterio principal de valoración en EMPA-REG OUTCOME fue el tiempo hasta el primer evento adverso cardiaco mayor (MACE, Major Adverse Cardiac Event). Un evento adverso cardiaco mayor se definió como una muerte cardiovascular o un infarto de miocardio (IM) no mortal, o a un accidente cerebrovascular no mortal.

El plan de análisis estadístico tenía preespecificado combinar las dosis de 10 y 25 mg. Se usó un modelo de Cox de riesgos instantáneos proporcionales para evaluar la no inferioridad frente al margen de riesgo preespecificado de 1.3 para el cociente de riesgos instantáneos de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE) y la superioridad sobre los eventos adversos cardiovasculares mayores si se demostraba la no inferioridad. El error tipo 1 se controló a lo largo de múltiples pruebas mediante una estrategia de pruebas jerárquicas.

La empagliflozina redujo significativamente el riesgo de surgimiento del primer criterio principal de valoración compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal (HR: 0.86; IC 95% 0.74, 0.99). El efecto del tratamiento se debió a una reducción significativa en el riesgo de muerte cardiovascular en los sujetos aleatorizados para recibir empagliflozina (HR: 0.62; IC 95% 0.49, 0.77), sin cambio en el riesgo de infarto de miocardio no mortal o de accidente cerebrovascular no mortal (ver la Tabla 6 y las Figuras 4 y 5).

Los resultados de las dosis de 10 mg y 25 mg de empagliflozina concordaron con los de los grupos de dosis combinadas.

Figura 4. Incidencia acumulada estimada del primer evento adverso cardiovascular mayor

Figura 5. Incidencia acumulada estimada de muerte cardiovascular

La eficacia de la empagliflozina en la muerte cardiovascular concordó generalmente entre los principales subgrupos demográficos y de enfermedad.

Se obtuvo el estado vital para el 99.2% de los sujetos del estudio. Durante el estudio EMPA-REG OUTCOME se registró un total de 463 muertes. La mayoría de estas muertes se clasificaron como cardiovasculares. Las muertes no cardiovasculares fueron solo una pequeña proporción de las muertes y estuvieron equilibradas entre los grupos de tratamiento (2.1% en los pacientes tratados con empaglifloxina, y 2.4% de los pacientes tratados con placebo).

Estudios de seguridad cardiovascular con linagliptina:

CARMELINA

El riesgo cardiovascular de linagliptina se evaluó en CARMELINA, un estudio multinacional, multicéntrico, controlado con un placebo, doble ciego y con grupos paralelos, en el que se comparó linagliptina (N = 3494) con un placebo (N = 3485) en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y antecedentes de enfermedad renal y/o macrovascular establecida. El estudio comparó el riesgo de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE, major adverse cardiovascular events) entre linagliptina y el placebo cuando se agregaron a los tratamientos del estándar de atención para la diabetes y otros factores de riesgo cardiovascular. El estudio fue un estudio de duración determinada por eventos, la mediana de la duración del seguimiento fue de 2.2 años, y se obtuvo el estado vital del 99.7% de los pacientes.

Los pacientes eran elegibles para ingresar en el estudio si eran adultos con diabetes tipo 2, con HbA1c de 6.5% a 10%, y tenían albuminuria o enfermedad macrovascular previa (39% de la población inscrita), o indicios de deterioro de la función renal según los criterios de la TFGe y del cociente de albúmina/creatinina en orina (UACR, Urinary Albumin Creatinine Ratio) (42% de la población inscrita), o ambos (18% de la población inscrita).

Al inicio del estudio, la edad promedio era de 66 años, 63% de la población era de sexo masculino, 80% caucásica, 9% asiática y 6% de raza negra. El valor promedio de la HbA1c era del 8.0% y la duración promedio de la diabetes mellitus tipo 2 era de 15 años. La población del estudio incluyó 17% de los pacientes ≥75 años de edad y 62% de los pacientes con insuficiencia renal definida como TFGe <60 mL/min/1.73 m2. La TFGe promedio era de 55 mL/min/1.73 m2, y 27% de los pacientes tenían insuficiencia renal leve (TFGe de 60 a 90 mL/min/1.73 m2), 47% de los pacientes tenían insuficiencia renal moderada (TFGe de 30 a <60 mL/min/1.73 m2) y 15% de los pacientes tenían insuficiencia renal grave (TFGe <30 mL/min/1.73 m2). Los pacientes estaban tomando al menos un fármaco antidiabético (97%), y los utilizados con mayor frecuencia fueron insulina y análogos (57%), metformina (54%) y sulfonilurea (32%). Los pacientes también estaban tomando antihipertensivos (96%), antilipemiantes (76%) con estatinas en el 72% de los casos, y aspirina (62%).

El criterio principal de valoración, MACE, fue el tiempo hasta la primera aparición de uno de los tres resultados compuestos que incluyeron muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. El estudio fue diseñado como un estudio de no inferioridad con un margen de riesgo preespecificado de 1.3 para el cociente de riesgos de MACE. Un total de 434 pacientes tratados con linagliptina y 420 pacientes tratados con el placebo experimentaron MACE. Tasa de incidencia de MACE en ambos grupos de tratamiento: 56.3 MACE por 1000 años paciente en el grupo del placebo y 57.7 MACE por 1000 años paciente en el grupo de la linagliptina. El cociente de riesgos estimado para MACE asociados con la linagliptina en relación con placebo fue de 1.02 con un intervalo de confianza al 95% de (0.89, 1.17). El límite superior de este intervalo de confianza, 1.17, excluyó el margen de riesgo de 1.3.

CAROLINA

El riesgo cardiovascular de la linagliptina se evaluó en CAROLINA, un estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, que comparó linagliptina (N = 3023) con glimepirida (N = 3010) en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y antecedentes de enfermedad cardiovascular establecida y/o múltiples factores de riesgo cardiovascular. El estudio comparó el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) entre linagliptina y glimepirida cuando estos fármacos se agregaron a los tratamientos estándar de atención para la diabetes y otros factores de riesgo cardiovascular. Este fue un estudio de duración determinada por eventos, la duración promedio del seguimiento fue de 6.23 años, y el estado vital se obtuvo para el 99.3% de los pacientes.

Los pacientes eran elegibles para ingresar al estudio si eran adultos con diabetes tipo 2 con un control glucémico insuficiente (definido como HbA1c de 6.5% a 8.5% o 6.5% a 7.5%, dependiendo del tratamiento previo, la monoterapia o la terapia combinada), y se definieron como de alto riesgo cardiovascular con enfermedad vascular previa, evidencia de daño vascular en órganos específicos relacionados, edad ≥70 años y/o dos factores de riesgo cardiovascular (duracio´n de la diabetes >10 años, presión arterial sistólica > 140 mmHg, fumador actual, colesterol LDL ≥ 135 mg dL).

Al inicio del estudio, la edad promedio era de 64 años y 60% de la población era masculina, 73% caucásica, 18% asiática y 5% de raza negra. El nivel promedio de HbA1c media fue del 7.15% y la duración promedio de la diabetes tipo 2 fue de 7.6 años. La población del estudio incluyó 34% de los pacientes ≥70 años de edad y 19% de los pacientes con insuficiencia renal definida como TFGe < 60 mL/min/1.73 m2. La TFGe media fue de 77 mL/min/1.73 m2.

Los pacientes tomaban al menos un medicamento antidiabético (91%) y los más comunes fueron metformina (83%) y sulfonilurea (28%). Los pacientes también estaban tomando antihipertensivos (89%), hipolipemiantes (70%) con 65% de estatinas y aspirina (47%).

El criterio principal de valoración, MACE, fue el tiempo hasta la primera aparición de uno de los tres resultados compuestos que incluyeron muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. El estudio fue diseñado como un estudio de no inferioridad con un margen de riesgo preespecificado de 1.3 para el cociente de riesgos de MACE. Un total de 356 pacientes tratados con linagliptina y 362 pacientes tratados con glimepirida experimentaron MACE. Tasa de incidencia de MACE en ambos grupos de tratamiento: 20.7 MACE por 1000 años paciente en el grupo de la linagliptina frente a 21.2 MACE por 1000 años paciente en el gruopo de la glimepirida. El cociente de riesgos estimado para MACE asociado con linagliptina en relación con glimepirida fue de 0.98 con un intervalo de confianza al 95% de (0.84, 1.14). El límite superior de este intervalo de confianza, 1.14, excluyó el margen de riesgo de 1.3.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN:

Dosis recomendada: La dosis recomendada de JARDIANZ® DPP es de 10 mg de empagliflozina/5 mg de linagliptina* una vez al día por la mañana, con o sin alimentos. En los pacientes que toleran JARDIANZ® DPP (10mg empagliflozina + 5 mg linagliptina), la dosis se puede aumentar a 25 mg de empagliflozina/5 mg de linagliptina una vez al día.

*Si no encuentra disponible la concentración adecuada de JARDIANZ® DPP, se podrá utilizar tabletas individuales de10mg de empagliflozina (JARDIANZ®) y 5mg de linagliptina (Trayenta®) en lugar de JARDIANZ® DPP 10mg/5mg.

En pacientes afectados por hipovolemia, se recomienda corregir este trastorno antes de iniciar el tratamiento con JARDIANZ® DPP [ver Advertencias y precauciones (5.3) y Uso en poblaciones específicas (8.5)].

No se han realizado estudios específicos para evaluar la seguridad y eficacia de JARDIANZ® DPP en pacientes previamente tratados con otros agentes hipoglucemiantes orales y que hayan cambiado a JARDIANZ® DPP. Cualquier cambio en el tratamiento de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado, y se debe efectuar un monitoreo adecuado, en virtud de que pueden ocurrir cambios en el control glucémico.

Pacientes con insuficiencia renal: Se recomienda la evaluación de la función renal antes de iniciar JARDIANZ® DPP , y luego periódicamente.

El tratamiento con JARDIANZ® DPP no debe iniciarse en pacientes con una TFGe inferior a 45 mL/min/1.73 m2.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con una TFGe superior o igual a 45 mL/min/1.73 m2.

El tratamiento con JARDIANZ® DPP deberá interrumpirse si la TFGe persistentemente es inferior a 45 mL/min/1.73 m 2 [ver Advertencias y precauciones (5.3 5.5) y Uso en poblaciones específicas (8.6)].

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS:

• Embarazo:

Resumen de los riesgos: Con base en los datos en animales que demuestran efectos renales adversos causados por la empagliflozina, no se recomienda el tratamiento con JARDIANZ® DPP durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo.

Los escasos datos disponibles con JARDIANZ® DPP, linagliptina o empagliflozina en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar un riesgo de defectos congénitos importantes y de abortos espontáneos asociados con el medicamento. El control deficiente de la diabetes en el embarazo está asociado a riesgos para la madre y el feto [ver Consideraciones clínicas].

En estudios con animales se observaron cambios renales adversos en ratas cuando se administró empagliflozina durante un periodo de desarrollo renal correspondiente al final del segundo y el tercer trimestre del embarazo humano. La administración de dosis aproximadamente 13 veces mayores que la dosis clínica máxima causó dilataciones pélvicas y tubulares renales que fueron reversibles. No se observaron efectos adversos del desarrollo cuando la combinación de linagliptina y empagliflozina se administró a datas preñadas durante el periodo de organogénesis a exposiciones aproximadamente 253 y 353 la exposición clínica [ver Datos].

El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes es del 6-10% en las mujeres con diabetes pregestacional que tienen valores de HbA1c > 7, y se ha reportado que es de hasta 20-25% en las mujeres que tienen valores de HbA1c > 10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de abortos espontáneos para la población indicada. En la población general estadounidense, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y de abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas: Riesgo materno y/o embriofetal asociado a la enfermedad: La diabetes mal controlada durante el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, partos prematuros, mortinatos y complicaciones de parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos importantes, mortinatos y morbilidad relacionada con macrosomía.

Datos:

Datos en animales: Los componentes combinados administrados durante el periodo de organogénesis no fueron teratogénicos en ratas que recibieron dosis combinadas de hasta 700 mg/kg/día de empagliflozina y 140 mg/kg/día de linagliptina, que representan 253 y 353 veces la exposición clínica. No se realizó un estudio del desarrollo prenatal y postnatal con los componentes combinados de JARDIANZ® DPP.

Empagliflozina: La empagliflozina, administrada directamente a ratas jóvenes desde el día 21 posterior al nacimiento hasta el día 90 posterior al nacimiento, en dosis de 1, 10, 30 y 100 mg/kg/día, ocasionó aumentos del peso de los riñones y dilatación pélvica y tubular renal con la dosis de 100 mg/kg/día, que equivale aproximadamente a 13 veces la dosis clínica máxima de 25 mg, con base en el ABC. Estos hallazgos no se observaron después de un periodo de recuperación de 13 semanas sin el fármaco. Estos resultados ocurrieron con la exposición al fármaco durante periodos de desarrollo renal en ratas que corresponden al final del segundo y el tercer trimestre del desarrollo renal humano.

En estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejas, la empagliflozina se administró en intervalos que coincidieron con el periodo del primer trimestre de la organogénesis en seres humanos. Las dosis de hasta 300 mg/kg/día, equivalentes a cerca de 48 veces (ratas) y 128 veces (conejas) la dosis clínica máxima de 25 mg (con base en el ABC) no causaron efectos adversos del desarrollo. En las ratas, con dosis más altas de empagliflozina que causaron toxicidad materna, se observó un aumento en la incidencia de malformaciones de los huesos de las extremidades de los fetos con dosis de 700 mg/kg/día, 154 veces la dosis clínica máxima de 25 mg. La empagliflozina atraviesa la placenta y llega a los tejidos fetales en las ratas. En el conejo, la administración de dosis más altas de empagliflozina dio lugar a toxicidad materna y fetal con 700 mg/kg/día, 139 veces la dosis clínica máxima de 25 mg.

En un estudio de desarrollo pre y posnatal en ratas preñadas, se administró empagliflozina desde el día 6 de la gestación hasta el día 20 de la lactancia (destete), en dosis de hasta 100 mg/kg/día (aproximadamente 16 veces la dosis clínica máxima de 25 mg) sin que se produjera toxicidad materna. Se observó una disminución del peso corporal de las crías con dosis de 30 mg/kg/día o más (aproximadamente 4 veces la dosis clínica máxima de 25 mg).

Linagliptina: No se observaron resultados adversos en el desarrollo cuando se administró linagliptina a ratas Wistar Han y conejas himalayas preñadas durante el periodo de organogénesis, en dosis de hasta 240 mg/kg/día y 150 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis representan alrededor de 943 veces la dosis clínica de 5 mg en ratas y 1943 veces la dosis clínica de 5 mg en conejas, con base en la exposición. No se observaron resultados adversos funcionales, conductuales ni en la reproducción en las crías tras la administración de linagliptina a ratas Wistar Han desde el día 6 de gestación hasta el día 21 de lactancia en dosis 49 veces la dosis clínica de 5 mg, con base en la exposición.

La linagliptina atraviesa la placenta hacia el feto después de la dosificación oral en ratas y conejas preñadas.

• Lactancia:

Resumen de los riesgos: No hay información sobre la presencia de JARDIANZ® DPP o sus componentes individuales en la leche humana, sobre los efectos en el lactante o sobre los efectos en la producción de leche. La empagliflozina y la linagliptina están presentes en la leche de rata (ver Datos). Dado que la maduración del riñón humano ocurre en el útero y durante los primeros 2 años de vida, cuando puede ocurrir exposición en la lactancia, puede existir un riesgo para el desarrollo del riñón humano.

Dado el potencial de reacciones adversas graves en un bebé lactante, incluido el potencial de que la empagliflozina afecte el desarrollo renal posnatal, se debe advertir a las pacientes que no se recomienda el uso de JARDIANZ® DPP durante la lactancia.

Datos: La empagliflozina estuvo presente en concentraciones bajas en tejidos fetales de rata tras una dosis oral única a las ratas madres en el día 18 de la gestación. En la leche de las ratas, la media del cociente leche:plasma varió desde 0.634 a 5, y fue mayor que 1 de 2 a 24 horas después de la administración. La media del cociente de las concentraciones máxima en leche:plasma de 5 ocurrió 8 horas después de la administración, lo que sugiere que la empagliflozina se acumula en la leche. Las ratas jóvenes directamente expuestas a la empagliflozina mostraron riesgos para los riñones en desarrollo (dilatación pélvica y tubular renal) durante la maduración.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de JARDIANZ® DPP en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.

Uso geriátrico: JARDIANZ® DPP La empagliflozina se asocia con la diuresis osmótica, lo que podría afectar el estado de hidratación de los pacientes de 75 años de edad y mayores.

Empagliflozina: No se recomienda hacer ningún cambio en la dosis de empagliflozina en función de la edad [ver Posología y administración (2)]. Un total de 2721 (32%) pacientes tratados con empagliflozina tenían 65 años o más, y 491 (6%) tenían 75 años o más. Se prevé que la eficacia de la empagliflozina disminuya en los pacientes de edad avanzada que tengan insuficiencia renal [Ver Uso en poblaciones específicas (8.6)]. En los pacientes de 75 años o más, el riesgo de reacciones adversas asociadas a la hipovolemia aumentó a 2.1, 2.3 y 4.4% con el placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente. En los pacientes de 75 años o más, el riesgo de infecciones de las vías urinarias aumentó a 10.5%, 15.7% y 15.1% en los pacientes asignados aleatoriamente para recibir el placebo, empagliflozina 10 mg y empagliflozina 25 mg, respectivamente [ver Advertencias y precauciones (5.3) y Reacciones adversas (6.1)].

Linagliptina: En 15 estudios clínicos de linagliptina hubo 4040 pacientes con diabetes tipo 2 tratados con linagliptina 5 mg; 1085 (27%) tenían 65 años o más, mientras que 131 (3%) tenían 75 años o más.

De estos pacientes, 2566 participaron en 12 estudios doble ciego, controlados con un placebo; 591 (23%) tenían 65 años o más, mientras que 82 (3%) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre los pacientes de 65 años o más y los pacientes más jóvenes. Por consiguiente, no se recomienda ningún ajuste de la dosis en la población de pacientes de edad avanzada. Si bien los estudios clínicos de linagliptina no han identificado diferencias en la respuesta de los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, no se puede descartar una mayor sensibilidad en algunas personas de edad más avanzada.

Insuficiencia renal:

Empagliflozina: No se ha establecido la eficacia ni la seguridad de la empagliflozina en pacientes con insuficiencia renal severa, con enfermedad renal terminal, ni en los que reciben diálisis. No se espera que la empagliflozina sea eficaz en estas poblaciones de pacientes [ver Dosis y Administración (2.2), Contraindicaciones (4) y Advertencias y precauciones (5.3, 5.5)].

El beneficio hipoglucemiante de la empagliflozina 25 mg disminuyó en los pacientes que presentaban empeoramiento de la función renal. Los riesgos de insuficiencia renal [ver Advertencias y precauciones (5.5)], reacciones adversas de hipovolemia y reacciones adversas asociadas a infecciones de las vías urinarias aumentaron en los pacientes que presentaban un empeoramiento de la función renal.

Insuficiencia hepática: JARDIANZ® DPP puede utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática [ver Farmacología Clínica (12.3)].

SOBREDOSIS: En caso de sobredosis con JARDIANZ® DPP, comuníquese con el Centro de Control de Envenenamiento. No se ha estudiado la eliminación de la empagliflozina por hemodiálisis, y es poco probable que la linagliptina se elimine por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

DESCRIPCIÓN: Las tabletas de JARDIANZ® DPP contienen dos fármacos hipoglucemiantes orales utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2: empagliflozina y linagliptina.

Empagliflozina: La empagliflozina es un inhibidor oralmente activo del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2).

El nombre químico de la empagliflozina es D-glucitol,1,5-anhidro-1-C- [4-cloro-3 -[[4-[[(3S)- tetrahidro-3-furanil]oxi]fenil]metil]fenil]-,(1S).

La fórmula molecular es C23H27ClO7 y el peso molecular es 450.91. La fórmula estructural es:

La empagliflozina es un polvo blanco a amarillento, no higroscópico. Es muy poco soluble en agua, moderadamente soluble en metanol, poco soluble en etanol y acetonitrilo, soluble en acetonitrilo/agua 50:50 y prácticamente insoluble en tolueno.

Linagliptina: La linagliptina es un inhibidor oralmente activo de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).

El nombre químico de la linagliptina es 1H-purina-2,6-diona, 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinil] -7-(2- butin-1-il)-3,7-dihidro-3-metil-1-[(4-metil-2- quinazolinil)metil]-

La fórmula molecular es C25H28N8O2 y el peso molecular es 472.54. La fórmula estructural es:

La linagliptina es una sustancia sólida de color blanco a amarillento, no higroscópica o solo ligeramente higroscópica. Es muy poco soluble en agua. La linagliptina es soluble en metanol, moderadamente soluble en etanol, muy poco soluble en isopropanol y muy poco soluble en acetona.

JARDIANZ® DPP

Las tabletas JARDIANZ® DPP para administración oral están disponibles en dos concentraciones de dosis que contienen 10 mg o 25 mg de empagliflozina en combinación con 5 mg de linagliptina. Los ingredientes inactivos de JARDIANZ® DPP son los siguientes: núcleo de la tableta: manitol, almidón pregelatinizado, almidón de maíz, copovidona, crospovidona, talco y estearato de magnesio. Recubrimiento: hipromelosa, manitol, talco, dióxido de titanio, polietilenglicol y óxido férrico amarillo (10 mg/5 mg) u óxido férrico rojo (25 mg/5 mg).

PRESENTACIONES: Caja con 10 ó 30 tabletas recubiertas de 5/10 ó 5/25 mg.

Caja con 3 tabletas recubiertas de 5/10 ó 5/25 mg. (Muestra Médica)

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

No se use en el embarazo, en la lactancia ni en niños menores de 18 años.

Nombre y domicilio del laboratorio

Hecho en Alemania por:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG. Binger Str. 173

55216 Ingelheim am Rhein, Alemania.

Para:

BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S.A. DE C.V.

Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocan,

C.P. 16090, Deleg. Xochimilco, Ciudad de México, México

® Marca registrada LOGOS

Fecha de revisión de la monografía: Marzo 2020