FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA Recubierta contiene:

Empagliflozina 10 mg, 25 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta recubierta

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Código ATC: A10BK03

TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA:

Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad:

Carcinogénesis: La carcinogénesis se evaluó en estudios de 2 años de duración realizados en ratones CD-1 y ratas Wistar. La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en ratas hembra que recibieron dosis de 100, 300 o 700 mg/kg/día (hasta 72 veces la exposición lograda con la dosis clínica máxima de 25 mg). En ratas macho, aumentó considerablemente el número de hemangiomas del ganglio linfático mesentérico en dosis de 700 mg/kg/día, lo que equivale a unas 42 veces la exposición lograda con una dosis clínica de 25 mg. La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en ratones hembra que recibieron dosis de 100, 300 o 1000 mg/kg/día (hasta 62 veces la exposición lograda con una dosis clínica de 25 mg).

Se observaron adenomas y carcinomas en los túbulos renales en ratones macho tratados con dosis de 1000 mg/kg/día, lo que equivale unas 45 veces la exposición de la dosis clínica máxima de 25 mg. Estos tumores podrían estar asociados a una vía metabólica predominantemente presente en los riñones de los ratones macho.

Mutagénesis: La empagliflozina no presentó acción mutágena o clastógena con o sin activación metabólica en el ensayo in vitro Ames de mutagénesis bacteriana, en el ensayo in vitro L5178Y tk+/- en células de linfoma de ratón y en un ensayo in vivo de micronúcleos de ratas.

Alteración de la fertilidad: La empagliflozina no tuvo ningún efecto en el apareamiento, la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano de ratas macho o hembra que recibieron hasta la dosis alta de 700 mg/kg/día (aproximadamente 155 veces la dosis clínica de 25 mg en hombres y mujeres, respectivamente).

INDICACIONES Y USO:

JARDIANZ® está indicado:

• como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en los adultos con diabetes mellitus tipo 2.

• para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en pacientes adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida.

Limitaciones de uso: JARDIANZ® no se recomienda para pacientes con diabetes tipo 1. Puede aumentar el riesgo de cetoacidosis diabética en estos pacientes [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].

No se recomienda el uso de JARDIANZ® para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus de tipo 2 con una TFGe inferior a 30 mL/min/1.73 m2. Es probable que JARDIANZ® sea ineficaz en este contexto debido a su mecanismo de acción.

FARMACODINÁMICA:

Excreción urinaria de glucosa: En los pacientes con diabetes tipo 2, la excreción urinaria de glucosa aumentó inmediatamente después de una dosis de JARDIANZ®; este aumento se había mantenido al final de un período de 4 semanas de tratamiento: en promedio, se excretaron 64 gramos al día con 10 mg de empagliflozina y 78 gramos al día con 25 mg de JARDIANZ® una vez al día [consulte Estudios clínicos (14)].

Volumen urinario: En un estudio de 5 días, la media del aumento del volumen urinario en 24 horas respecto al valor inicial fue de 341 ml el día 1 y 135 ml el día 5 de tratamiento con empagliflozina 25 mg una vez al día.

Electrofisiología cardíaca: En un estudio aleatorizado, con diseño cruzado, controlado con un placebo y comparado con un fármaco activo se administró a 30 sujetos sanos una única dosis oral de JARDIANZ® 25 mg, JARDIANZ® 200 mg (8 veces la dosis máxima), moxifloxacina y un placebo. No se observó ningún aumento en el QTc con las dosis de 25 mg o de 200 mg de empagliflozina.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: La farmacocinética de la empagliflozina se ha caracterizado en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2, sin que se haya observado alguna diferencia de interés clínico entre estas dos poblaciones. Tras la administración oral, se alcanzaron las concentraciones plasmáticas máximas de la empagliflozina al cabo de 1.5 horas. Posteriormente, las concentraciones plasmáticas disminuyeron siguiendo un patrón en dos fases: una de distribución rápida y una terminal relativamente lenta. Los valores plasmáticos medios de ABC y Cmáx en estado estacionario fueron 1870 nmol·h/L y 259 nmol/L, respectivamente, para el tratamiento con 10 mg de empagliflozina una vez al día, y 4740 nmol·h/L y 687 nmol/L, respectivamente, para el tratamiento con 25 mg de empagliflozina una vez al día. La exposición sistémica de la empagliflozina aumentó de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéuticas. Los parámetros farmacocinéticos de dosis única y en estado estacionario de la empagliflozina fueron similares, lo que sugiere una farmacocinética lineal con respecto al tiempo.

La administración de 25 mg de empagliflozina después del consumo de una comida con alto contenido graso y calórico redujo ligeramente la exposición; en comparación con el estado de ayuno, el ABC disminuyó aproximadamente en un 16% y la Cmáx en un 37%. No se consideró que el efecto observado de los alimentos en la farmacocinética de la empagliflozina tuviese interés clínico; por lo tanto, la empagliflozina se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución: A partir de un análisis farmacocinético poblacional, se calcula que el volumen aparente de distribución en estado estacionario es de 73.8 l. Tras la administración de una solución oral de [14C]-empagliflozina a sujetos sanos, la distribución en los glóbulos rojos fue de un 36.8% y la unión a proteínas plasmáticas de 86.2%.

Metabolismo: No se detectaron metabolitos importantes de la empagliflozina en el plasma humano; los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados glucurónido (2-, 3- y 6-O-glucurónido). La exposición sistémica de cada metabolito fue menor del

10% del material total atribuible al fármaco. Los estudios in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es la glucuronidación por las enzimas uridina 5’-difosfo- glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9.

Eliminación: A partir del análisis farmacocinético poblacional, se calcula que la vida media de eliminación terminal aparente de la empagliflozina es de 12.4 h, y su depuración oral aparente, 10.6 l/h. En concordancia con la vida media de la empagliflozina, tras la administración una vez al día se observó una acumulación de hasta el 22% con respecto al ABC en plasma en el estado de equilibrio. Tras la administración de una solución oral de [14C]-empagliflozina a sujetos sanos, aproximadamente el 95.6% de la radioactividad atribuible al fármaco se eliminó por las heces (41.2%) o la orina (54.4%). La mayor parte de la radioactividad relacionada con el fármaco que se recuperó en las heces provino del fármaco original intacto; y cerca de la mitad de la radioactividad atribuible al fármaco excretado en la orina correspondió al fármaco original intacto.

Poblaciones específicas:

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe: 60 a menos de 90 mL/min/1.73 m2), moderada (TFGe: 30 a menos de 60 mL/min/1.73 m2) o grave (TFGe: menos de 30 mL/min/1.73 m2), y en sujetos con insuficiencia renal/enfermedad renal terminal (ERET), el ABC de la empagliflozina aumentó en un 18, 20, 66 y 48%, respectivamente, frente a lo observado en sujetos que tenían una función renal normal. Las concentraciones plasmáticas máximas de la empagliflozina fueron similares entre los sujetos con insuficiencia renal moderada e insuficiencia renal/ERET y pacientes que tenían una función renal normal. Las concentraciones plasmáticas máximas de la empagliflozina en los sujetos con insuficiencia renal leve y grave fueron aproximadamente un 20% más altas que las de los sujetos con función renal normal.

El análisis farmacocinético poblacional reveló que la depuración oral aparente de la empagliflozina disminuyó con una reducción de la TFGe que ocasionó un aumento de la exposición al fármaco.

Sin embargo, la fracción de empagliflozina que se excretó intacta en la orina y la excreción urinaria de glucosa disminuyeron paralelamente a la disminución de la TFGe.

Insuficiencia hepática: En sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave según la clasificación Child-Pugh, el ABC de la empagliflozina aumentó en un 23, 47 y 75% y la Cmáx, en un 4, 23 y 48%, respectivamente, en comparación con los valores de sujetos que tenían una función hepática normal.

Efectos de la edad, índice de masa corporal, género y raza: A partir del análisis farmacocinético poblacional, la edad, el índice de masa corporal (IMC), el género y la raza (asiáticos comparados principalmente con sujetos de raza blanca) no tienen ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la empagliflozina [consulte Uso en poblaciones específicas (8.5)].

Población pediátrica: Aún no se han realizado estudios para caracterizar la farmacocinética de la empagliflozina en pacientes pediátricos.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a empagliflozin o a alguno de los excipientes de JARDIANZ®, han ocurrido reacciones tales como angioedema (consulte Advertencias y precauciones [5.7])

• Pacientes en diálisis [consulte Uso en Poblaciones Específicas (8.6)]

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Cetoacidosis: En los ensayos clínicos y en la vigilancia posterior a la comercialización se han detectado casos de cetoacidosis, una afección grave que pone en peligro la vida y que requiere hospitalización urgente, en pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 y 2 que reciben inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2), incluida JARDIANZ®. Se han notificado casos mortales de cetoacidosis en pacientes que tomaban JARDIANZ®. En ensayos controlados con placebo en pacientes con diabetes tipo 1, el riesgo de cetoacidosis aumentó en los pacientes que recibieron inhibidores de SGLT2 en comparación con los pacientes que recibieron placebo. JARDIANZ® no está indicado para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 [consulte Indicaciones y Uso (1)].

Los pacientes tratados con JARDIANZ® que presentan signos y síntomas compatibles con la acidosis metabólica grave deben evaluarse en búsqueda de cetoacidosis, independientemente de la concentración de glucosa en la sangre que presenten, ya que la cetoacidosis asociada con JARDIANZ® puede estar presente incluso si la concentración de glucosa en la sangre es inferior a 250 mg/dl. Si se sospecha que existe cetoacidosis, se debe interrumpir la administración de JARDIANZ®, se debe evaluar al paciente y se debe administrar un tratamiento de inmediato. El tratamiento de la cetoacidosis puede requerir insulina, líquidos y sustitución de carbohidratos.

En muchos de los informes poscomercialización, y particularmente en pacientes con diabetes de tipo 1, no se reconoció inmediatamente la presencia de cetoacidosis y se retrasó el inicio del tratamiento porque la concentración de glucosa en la sangre que se presentaron eran inferiores a los que se esperan normalmente en la cetoacidosis diabética (a menudo inferiores a 250 mg/dl). Al acudir al consultorio, los signos y síntomas fueron compatibles con deshidratación y acidosis metabólica grave e incluyeron náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar general y dificultad para respirar. En algunos casos, aunque no en todos, se detectaron factores que predisponen a la cetoacidosis como, por ejemplo, disminución de la dosis de insulina, enfermedad febril aguda, disminución de la ingesta calórica, cirugía, trastornos pancreáticos que sugieren la deficiencia de insulina (p. ej., diabetes de tipo 1, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) y consumo excesivo de alcohol.

Antes de iniciar el tratamiento con JARDIANZ®, considere los factores en los antecedentes del paciente que puedan predisponer a la cetoacidosis, incluidos la deficiencia de insulina pancreática por cualquier causa, la restricción calórica y el consumo excesivo de alcohol.

Para los pacientes que se sometan a una cirugía programada, considere interrumpir temporalmente la administración de JARDIANZ® por lo menos durante los 3 días previos a la cirugía (consulte Farmacología clínica [12.2, 12.3])

Considere verificar la presencia de cetoacidosis e interrumpir temporalmente la administración de JARDIANZ® en otras situaciones clínicas que se sabe que predisponen a la cetoacidosis (p. ej., ayuno prologando debido a una enfermedad aguda o después de una cirugía). Asegúrese de que los factores de riesgo de la cetoacidosis se resuelvan antes de volver a iniciar la administración de JARDIANZ®.

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de la cetoacidosis e indíqueles que interrumpan el tratamiento con JARDIANZ® y que busquen atención médica de inmediato si se producen signos y síntomas.

Hipovolemia: JARDIANZ® puede causar hipovolemia intravascular que a veces puede manifestarse como hipotensión sintomática o cambios agudos transitorios en la creatinina [consulte Reacciones Adversas (6.1)]. Se han notificado casos posteriores a la comercialización de lesión renal aguda, en raras ocasiones requirió hospitalización y diálisis, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que recibían inhibidores de SGLT2, incluido JARDIANZ®. Los pacientes con deterioro de la función renal (TFGe inferior a 60 mL/min/1.73 m2), los pacientes de edad avanzada o los pacientes que toman diuréticos de asa pueden tener un mayor riesgo de hipovolemia o hipotensión. Antes de iniciar JARDIANZ® en pacientes con una o más de estas características, evalúe el estado de volumen y la función renal. En pacientes con hipovolemia, corrija esta condición antes de iniciar JARDIANZ®. Vigile los signos y síntomas de disminución de volumen y la función renal después de iniciar el tratamiento.

Urosepsis y pielonefritis: Ha habido informes poscomercialización de infecciones urinarias graves como urosepsis y pielonefritis que requieren la hospitalización de pacientes que reciben inhibidores de SGLT2, incluido JARDIANZ®. El tratamiento con inhibidores de SGLT2 aumenta el riesgo de infecciones urinarias. Evalúe a los pacientes en búsqueda de signos y síntomas de infecciones urinarias y trate de inmediato, si está indicado (consulte Reacciones adversas [6]).

Hipoglucemia con el uso concomitante de insulina y secretagogos de insulina: Se sabe que la insulina y los secretagogos de insulina causan hipoglucemia. El riesgo de hipoglucemia aumenta cuando JARDIANZ® se usa en combinación con secretagogos de insulina (p. ej., sulfonilurea) o insulina (consulte Reacciones adversas [6.1]). Por lo tanto, es posible que se requiera una dosis más baja de insulina o del secretagogo de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usan en combinación con JARDIANZ®.

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier): En la vigilancia poscomercialización, se han citado informes de fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier), una infección necrosante poco frecuente pero grave y potencialmente mortal que requiere intervención quirúrgica urgente, en pacientes con diabetes que reciben inhibidores de SGLT2, incluido JARDIANZ®. Se han informado casos tanto en mujeres como en hombres. Los desenlaces graves han incluido hospitalización, múltiples cirugías y muerte.

Los pacientes tratados con JARDIANZ® que presenten dolor o sensibilidad, eritema o inflamación en el área genital o perineal, junto con fiebre o malestar, deben evaluarse en búsqueda de fascitis necrosante. Si sospecha que este pueda ser el caso, comience el tratamiento de inmediato con antibióticos de amplio espectro y, si es necesario, desbridamiento quirúrgico. Suspenda la administración de JARDIANZ®, siga de cerca la concentración de glucosa en la sangre y proporcione el tratamiento complementario que corresponda para el control glucémico.

Infecciones micóticas genitales: JARDIANZ® aumenta el riesgo de infecciones micóticas genitales (consulte Reacciones adversas [6.1]). Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales crónicas o recurrentes eran más propensos a contraer infecciones micóticas genitales. Vigile y trate según corresponda.

Reacciones de hipersensibilidad: Ha habido informes poscomercialización de reacciones de hipersensibilidad graves (p. ej., angioedema) en pacientes tratados con JARDIANZ®. Si se produce una reacción de hipersensibilidad, interrumpa la administración de JARDIANZ®, trate de inmediato conforme al tratamiento de referencia y observe al paciente hasta que los signos y síntomas se resuelvan. JARDIANZ® está contraindicado en pacientes con una reacciónde hipersensibilidad previa grave a empagliflozin o a alguno de los excipientes de JARDIANZ® (consulte Contraindicaciones [4]).

REACCIONES ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas importantes se describen más adelante y en otras partes del inserto:

• Cetoacidosis (consulte Advertencias y precauciones [5.1])

• Hipovolemia (consulte Advertencias y precauciones [5.2])

• Urosepsis y pielonefritis (consulte Advertencias y precauciones [5.3])

• Hipoglucemia con el uso concomitante de insulina y secretagogos de insulina (consulte Advertencias y precauciones [5.4])

• Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier) (consulte Advertencias y precauciones [5.5])

• Infecciones micóticas genitales (consulte Advertencias y precauciones [5.6])

• Reacciones de hipersensibilidad (consulte Advertencias y precauciones [5.7])

Experiencia en estudios clínicos: Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones sumamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse de manera directa con las tasas obtenidas en los estudios clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

Agrupación de estudios clínicos controlados con placebo en que se evaluó JARDIANZ® 10 y 25 mg Los datos de la tabla 1 se obtuvieron de una agrupación de cuatro estudios controlados con placebo de 24 semanas de duración, y de un estudio con insulina controlado con placebo de 18 semanas de duración. JARDIANZ® se administró c monoterapia en un estudio y como tratamiento complementario en cuatro estudios [consulte Estudios clínicos (14)].

Estos datos reflejan la exposición de 1976 pacientes a JARDIANZ® con una media de duración de la exposición de 23 semanas aproximadamente. Los pacientes recibieron placebo (N = 995), JARDIANZ® 10 mg (N = 999) o JARDIANZ® 25 mg (N = 977) una vez al día. La media de edad de la población fue de 56 años; el 3% era mayor de 75 años. Más de la mitad (55%) de la población era de sexo masculino; el 46% eran blancos, el 50% eran asiáticos y el 3% eran negros o afroamericanos. Al inicio, el 57% de la población había tenido diabetes durante más de 5 años y presentaba un valor medio de hemoglobina A1c (HbA1c) del 8%. Entre las complicaciones microvasculares de la diabetes establecidas al inicio se identificó nefropatía diabética (7%), retinopatía (8%) y neuropatía (16%). Al inicio, el 91% de los pacientes presentaba una función renal normal o insuficiencia renal leve y el 9%, insuficiencia renal moderada (TFGe media: 86.8 mL/min/1.73 m2).

La tabla 1 presenta las reacciones adversas frecuentes (a excepción de la hipoglucemia) que se asociaron al uso de JARDIANZ®. Las reacciones adversas no estaban presentes al inicio; se produjeron con más frecuencia durante el tratamiento con JARDIANZ® que, con el placebo, y aparecieron en el 2% o más de los pacientes tratados con JARDIANZ® 10 mg o JARDIANZ® 25 mg.

Hipovolemia: JARDIANZ® causa diuresis osmótica, lo que podría ocasionar la contracción del volumen intravascular y reacciones adversas provocadas por la hipovolemia. En la combinación de cinco estudios clínicos controlados con placebo, el 0.3, 0.5 y 0.3% de los pacientes tratados con placebo, JARDIANZ® 10 mg y JARDIANZ® 25 mg, respectivamente, refirieron reacciones adversas provocadas por la hipovolemia (p. ej., disminución de la presión arterial [ambulatoria]; disminución de la presión arterial sistólica; deshidratación; hipotensión; hipovolemia; hipotensión ortostática, y síncope). JARDIANZ® puede aumentar el riesgo de hipotensión en pacientes propensos a sufrir contracción del volumen [consulte Advertencias y precauciones (5.1) y Uso en poblaciones específicas (8.5, 8.6)].

Aumento de la micción: En la agrupación de cinco estudios clínicos controlados con placebo, se produjeron reacciones adversas de aumento de la micción (p. ej., poliuria, polaquiuria y nicturia) con más frecuencia con JARDIANZ® que con el placebo (consulte la tabla 1). Específicamente, se comunicaron casos de nicturia en un 0.4, 0.3 y 0.8% de los pacientes que recibieron el placebo, JARDIANZ® 10 mg y JARDIANZ® 25 mg, respectivamente.

Hipoglucemia: En la tabla 2 se muestra la incidencia de hipoglucemia por estudio. La incidencia de hipoglucemia aumentó cuando JARDIANZ® se administró con insulina o sulfonilurea [consulte Advertencias y precauciones (5.5)].

Infecciones genitales de origen micótico: En la agrupación de cinco estudios clínicos controlados con placebo, la incidencia de infecciones genitales de origen micótico (p. ej., infección vaginal de origen micótico, infección vaginal, infección genital de origen fúngico, candidiasis vulvovaginal y vulvitis) fue mayor en los pacientes tratados con JARDIANZ® que en los que recibieron el placebo: 0.9, 4.1 y 3.7% de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de placebo, JARDIANZ® 10 mg y JARDIANZ® 25 mg, respectivamente. El 0% de los pacientes que recibieron el placebo y el 0.2% de los tratados con JARDIANZ® 10 o 25 mg se retiraron del estudio por infecciones genitales.

Las infecciones genitales de origen micótico se produjeron con más frecuencia en las pacientes mujeres que en los pacientes varones (consulte la tabla 1).

La fimosis se observó con más frecuencia en los pacientes varones tratados con JARDIANZ® 10 mg (menos del 0.1%) y JARDIANZ® 25 mg (0.1%) que en los que recibieron el placebo (0%).

Infecciones de las vías urinarias: En la agrupación de cinco estudios clínicos controlados con placebo, la incidencia de infecciones de las vías urinarias (p. ej., infección de las vías urinarias, bacteriuria asintomática y cistitis) fue mayor en los pacientes tratados con JARDIANZ® que en los que recibieron el placebo (consulte la tabla 1). Los pacientes que tenían antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes de las vías urinarias fueron más propensos a contraer este tipo de infección. La tasa de suspensión del tratamiento por infecciones de las vías urinarias fue del 0.1, 0.2 y 0.1% con el placebo, JARDIANZ® 10 mg y JARDIANZ® 25 mg, respectivamente.

Las infecciones de las vías urinarias afectaron con más frecuencia a las pacientes mujeres. La incidencia de infecciones de las vías urinarias de las pacientes asignadas aleatoriamente a recibir el placebo, JARDIANZ® 10 mg o JARDIANZ® 25 mg fue del 16.6, 18.4 y 17.0%, respectivamente. La incidencia de infecciones de las vías urinarias de los pacientes varones asignados aleatoriamente a recibir el placebo, JARDIANZ® 10 mg o JARDIANZ® 25 mg fue del 3.2, 3.6 y 4.1%, respectivamente [consulte Advertencias y precauciones (5.4) y Uso en poblaciones específicas (8.5)].

Pruebas de laboratorio:

Aumentos de la creatinina sérica y disminución de la TFGe: Iniciar un tratamiento con JARDIANZ® provoca un aumento de la creatinina sérica y una disminución de la TFGe a las pocas semanas de iniciar la terapia, posteriormente estos cambios se estabilizan. En un estudio de pacientes con insuficiencia renal moderada, se observaron cambios medios más grandes. En un ensayo de resultados cardiovasculares a largo plazo, el aumento de la creatinina sérica y la disminución de la TFGe generalmente no superaron los 0.1 mg / dL y -9.0 ml / min / 1.73 m2, respectivamente, en la semana 4, y se revirtieron después de la interrupción del tratamiento, lo que sugiere que los cambios hemodinámicos agudos pueden influir en los cambios de la función renal observados con JARDIANZ®.

Aumento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL): Se observaron aumentos dependientes de la dosis en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C- LDL) en pacientes tratados con JARDIANZ®. El C-LDL aumentó en un 2.3, 4.6 y 6.5% en pacientes que recibieron el placebo, JARDIANZ® 10 mg y JARDIANZ® 25 mg, respectivamente. El intervalo de las medias de las concentraciones de LDL-C al inicio fue de 90.3 a 90.6 mg/dL en todos los grupos de tratamiento.

Aumento del hematocrito: En una agrupación de cuatro estudios controlados con placebo, la mediana del hematocrito disminuyó en un 1.3% en los pacientes que recibieron el placebo y aumentó en un 2.8% tanto en los pacientes tratados con JARDIANZ® 10 mg como en los tratados con JARDIANZ® 25 mg. Al final del tratamiento, el 0.6,

2.7 y 3.5% de los pacientes que tenían valores iniciales de hematocrito dentro del intervalo de referencia presentaron valores por encima del límite superior del intervalo de referencia tras recibir el placebo, JARDIANZ® 10 mg y JARDIANZ® 25 mg, respectivamente.

Experiencia posterior a la comercialización: Se han identificado otras reacciones adversas durante el uso de JARDIANZ® posterior a la aprobación. Como estas reacciones se informan de manera voluntaria de una población de tamaño incierto, en general no es posible de manera fiable calcular su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• Cetoacidosis

• Urosepsis y pielonefritis

• Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)

• Angioedema

• Lesión renal aguda

• Reacciones cutáneas (por ejemplo, exantema, urticaria)

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Evaluación de las interacciones medicamentosas in vitro: La empagliflozina no inhibe, desactiva ni induce las isoformas del CYP450. Los datos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es la glucuronidación por las enzimas uridina 5’-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7. La empagliflozina no inhibe la UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ni la UGT2B7. Por ende, no se prevé que la empagliflozina tenga algún efecto en fármacos administrados de forma concomitante que sean sustratos de las principales isoformas del CYP450 o la UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 o la UGT2B7. No se ha evaluado el efecto de la inducción de la UGT (p. ej., por la rifampicina o cualquier otro inductor de las enzimas UGT) en la exposición a la empagliflozina.

La empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (gp-P) y de la proteína de resistencia en el cáncer de mama (BCRP), pero no inhibe estos transportadores de expulsión en dosis terapéuticas. A partir de estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina cause interacciones con fármacos que sean sustratos de la gp-P. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores de captación humanos OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no de OAT1 y OCT2. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de captación humanos en concentraciones plasmáticas de interés clínico; por ende, no se prevé que la empagliflozina tenga ningún efecto en fármacos administrados de forma concomitante que sean sustratos de estos transportadores de captación.

Evaluación de las interacciones medicamentosas in vivo: A partir de los resultados de los estudios farmacocinéticos descritos, no se recomienda realizar ningún ajuste de la dosis de JARDIANZ® cuando esta se coadministre con medicamentos que se recetan con frecuencia. En voluntarios sanos, la farmacocinética de la empagliflozina fue similar con y sin la coadministración de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamil, ramipril y simvastatina en voluntarios sanos y con o sin coadministración de hidroclorotiazida y Torsemida en pacientes con diabetes tipo 2 (consulte la figura 1).

Los aumentos observados en la exposición global (ABC) de la empagliflozina tras su coadministración con gemfibrozil, rifampicina o probenecid no tienen importancia clínica. En sujetos con función renal normal, la coadministración de empagliflozina con probenecid produjo una disminución del 30% en la fracción de empagliflozina excretada en la orina, pero ningún efecto en la excreción urinaria de glucosa durante 24 horas. Se desconoce la importancia de esta observación para los pacientes que padecen insuficiencia renal.

Figura 1 Efecto de diversos medicamentos en la farmacocinética de la empagliflozina expresado en función de un intervalo de confianza del 90% de los cocientes de las medias geométricas del ABC y la Cmáx [las líneas de referencia indican el 100% (80% - 125%)]

No se observó ningún efecto de interés clínico en la farmacocinética de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, digoxina, ramipril, simvastatina, hidroclorotiazida, Torsemida y anticonceptivos orales, cuando estos se coadministraron con empagliflozina a voluntarios sanos (consulte la figura 2).

Figura 2. Efecto de la empagliflozina en la farmacocinética de diversos medicamentos, expresado en función de un intervalo de confianza del 90%

de los cocientes de las medias geométricas del ABC y la Cmáx (las líneas de referencia indican el 100% [80 - 125%])

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

Mecanismo de acción: El cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) es el principal transportador encargado de la reabsorción de glucosa desde el filtrado glomerular y de vuelta a la circulación. La empagliflozina es un inhibidor del SGLT2. Al inhibir el SGLT2, la empagliflozina hace que disminuya la reabsorción renal de la glucosa filtrada y reduce el umbral renal para la glucosa, con lo que aumenta la excreción urinaria de glucosa.

ESTUDIOS CLÍNICOS:

Control glucémico: JARDIANZ® se ha estudiado en monoterapia y en combinación con metformina, sulfonilurea, pioglitazona, linagliptina e insulina, así como en pacientes afectados por diabetes tipo 2 con insuficiencia renal leve o moderada.

En los pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con JARDIANZ® redujo los valores de hemoglobina A1c (HbA1c) respecto a lo observado con el placebo. La reducción del valor de HbA1c obtenida con JARDIANZ® en comparación con el placebo se observó en los subgrupos, incluidos género, raza, región geográfica, IMC inicial y duración de la enfermedad.

Monoterapia: Un total de 986 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio doble ciego controlado con placebo, en el que se evaluó la eficacia y seguridad de JARDIANZ® en monoterapia.

Los pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente que no habían recibido tratamiento previo ingresaron en un período abierto de inducción con placebo durante 2 semanas. Al final del período de inducción, los pacientes que aún no habían logrado un control adecuado y que tenían un valor de HbA1c entre el 7 y el 10% fueron asignados aleatoriamente a recibir el placebo, JARDIANZ® 10 mg, JARDIANZ® 25 mg o un fármaco comparativo de referencia.

A la semana 24, el tratamiento con JARDIANZ® 10 mg o 25 mg al día había producido reducciones estadísticamente significativas en los valores de HbA1c (p < 0.0001), glucosa plasmática en ayunas y peso corporal en comparación con el placebo (consulte la tabla 4 y la figura 3).

Figura 3. Media ajustada de la variación del valor de HbA1c en cada momento de evaluación

(sujetos que finalizaron el estudio) y a la semana 24 (población IDTm): IUOR

A la semana 24, la presión arterial sistólica se había reducido de manera estadísticamente significativa en -2.6 mm Hg con respecto al placebo (ajustado por placebo, valor de p = 0.0231) en pacientes asignados aleatoriamente a recibir 10 mg de JARDIANZ®, y en -3.4 mm Hg (corregido por placebo, valor de p = 0.0028) en pacientes asignados aleatoriamente a recibir 25 mg de JARDIANZ®.

Tratamiento de combinación complementaria con metformina: Un total de 637 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio doble ciego controlado con placebo, en el que se evaluó la eficacia y seguridad de JARDIANZ® en combinación con metformina.

Los pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con un mínimo de 1500 mg de metformina al día ingresaron en un período abierto de inducción con placebo durante 2 semanas. Al final del período de inducción, los pacientes que aún no habían logrado un control adecuado y tenían un valor de HbA1c entre el 7 y el 10% fueron asignados aleatoriamente a recibir el placebo, JARDIANZ® 10 mg o JARDIANZ® 25 mg.

A la semana 24, el tratamiento con JARDIANZ® 10 mg o 25 mg al día había producido reducciones estadísticamente significativas en los valores de HbA1c (valor de p < 0.0001), glucosa plasmática en ayunas y peso corporal en comparación con el placebo (consulte la tabla 5).

A la semana 24, la presión arterial sistólica se había reducido de manera estadísticamente significativa en -4.1 mm Hg con respecto al placebo (corregido por placebo, valor de p < 0.0001) con JARDIANZ® 10 mg, y en -4.8 mm Hg (corregido por placebo, valor de p < 0.0001) con JARDIANZ® 25 mg.

Tratamiento de combinación inicial con metformina: Un total de 1364 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio doble ciego, aleatorizado, con control activo en el que se evaluó la eficacia y seguridad de JARDIANZ® en combinación con metformina como tratamiento inicial comparado con los correspondientes componentes individuales.

Los pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente que no habían recibido tratamiento previo ingresaron en un período abierto de inducción con placebo durante 2 semanas. Al final del período de inducción, los pacientes que aún no habían logrado un control adecuado y que tenían un valor de HbA1c entre el 7 y el 10.5% fueron asignados aleatoriamente a recibir uno de 8 grupos de tratamiento activo: JARDIANZ® 10 mg o 25 mg; metformina 1000 mg o 2000 mg; JARDIANZ® 10 mg en combinación con 1000 mg o 2000 mg de metformina; o JARDIANZ® 25 mg en combinación con 1000 mg o 2000 mg de metformina.

En la semana 24, el tratamiento inicial con JARDIANZ® en combinación con metformina había producido reducciones estadísticamente significativas en los valores de HbA1c (valor de p <0.01) en comparación con los componentes individuales (consulte la tabla 6).

Tratamiento de combinación complementaria con metformina y sulfonilurea: Un total de 666 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio doble ciego controlado con placebo, en el que se evaluó la eficacia y seguridad de JARDIANZ® en combinación con metformina más una sulfonilurea.

Los pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con un mínimo de 1500 mg al día de metformina y en tratamiento con una sulfonilurea ingresaron en un período abierto de inducción con placebo durante 2 semanas. Al final del período de inducción, los pacientes que aún no habían logrado un control adecuado y tenían un valor de HbA1c entre el 7 y el 10% fueron asignados aleatoriamente a recibir el placebo, JARDIANZ® 10 mg o JARDIANZ® 25 mg.

El tratamiento con JARDIANZ® 10 mg o 25 mg al día produjo reducciones estadísticamente significativas en los valores de HbA1c (valor de p < 0.0001), glucosa plasmática en ayunas y peso corporal en comparación con el placebo (consulte la tabla 7).

Tratamiento de combinación con linagliptina complementaria a metformina: Un total de 686 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio doble ciego con control activo, en el que se evaluó la eficacia y seguridad de JARDIANZ® 10 mg o 25 mg en combinación con linagliptina 5 mg frente a los ingredientes individuales.

Los pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con metformina en una dosis mínima de 1500 mg al día ingresaron en un período de inducción con simple ciego con placebo durante 2 semanas. Al final del período de inducción, los pacientes que seguían sin control adecuado y tenían un valor de HbA1c entre el 7 y el 10.5% fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1:1:1:1 a uno de 5 grupos con tratamiento activo de JARDIANZ® 10 mg o 25 mg, linagliptina 5 mg, o linagliptina 5 mg en combinación con 10 mg o 25 mg de JARDIANZ® en una tableta combinado en dosis fija.

A la semana 24, JARDIANZ® 10 mg o 25 mg utilizado en combinación con linagliptina 5 mg produjo una mejoría estadísticamente significativa en la HbA1c (valor de p < 0.0001) y glucosa plasmática en ayunas (valor de p < 0.001) en comparación con los componentes individuales en pacientes que habían tenido un control inadecuado con metformina. El tratamiento con JARDIANZ®/linagliptina 25 mg/5 mg o JARDIANZ®/linagliptina 10 mg/5 mg diarios también produjo una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal en comparación con linagliptina 5 mg (valor de p < 0.0001). No hubo una diferencia estadísticamente significativa en el peso corporal en comparación con JARDIANZ® solo.

Estudio controlado con un fármaco activo frente a glimepirida en combinación con metformina Se evaluó la eficacia de JARDIANZ® en un estudio doble ciego y controlado con glimepirida en 1545 pacientes con diabetes tipo 2 y con un control inadecuado de la glucemia a pesar de recibir tratamiento con metformina.

Los pacientes con control inadecuado de la glucemia y un valor de HbA1c entre 7 y 10% después de un período de inducción de 2 semanas fueron asignados aleatoriamente a recibir glimepirida o JARDIANZ® 25 mg.

A la semana 52, JARDIANZ® 25 mg y glimepirida habían reducido el valor de HbA1c y la glucosa plasmática en ayunas (consulte la tabla 8, figura 4). La diferencia en la magnitud del efecto observado entre JARDIANZ® 25 mg y glimepirida excluyó al margen preespecificado de ausencia de inferioridad del 0.3%. La media de la dosis diaria de glimepirida fue de 2.7 mg y la máxima dosis aprobada en los Estados Unidos, 8 mg por día.

Figura 4. Media ajustada de la variación de HbA1c en cada momento de evaluación (sujetos que finalizaron el estudio) y a la semana 52

(población IDTm): IUOR

A la semana 52, la variación media ajustada respecto de los valores iniciales de la presión arterial sistólica fue 3.6 mmHg, en comparación con 2.2 mm Hg con la glimepirida. Las diferencias de la presión arterial sistólica entre los grupos de tratamiento fueron estadísticamente significativas (valor de p < 0.0001).

A la semana 104, la variación media ajustada respecto de los valores iniciales en la HbA1c fue -0.75% para JARDIANZ® 25 mg y -0.66% para la glimepirida. La variación media ajustada entre tratamientos fue del -0.09% con un intervalo de confianza del 97.5% de (-0.32%, 0.15%), sin incluir el margen preespecificado de ausencia de inferioridad del 0.3%. La media de la dosis diaria de glimepirida fue de 2.7 mg y la máxima dosis aprobada en los Estados Unidos es de 8 mg por día. El análisis de la semana 104 incluyó datos con y sin medicamento de rescate glucémico concomitante, así como los datos fuera del tratamiento. Los datos faltantes de los pacientes que no proporcionaron ninguna información en la visita se imputaron en función de los datos fuera del tratamiento que se observaron. En este análisis de imputación múltiple, el 13.9% de los datos se imputó para JARDIANZ® 25 mg y el 12.9%, para la glimepirida.

A la semana 104, JARDIANZ® 25 mg al día causó una diferencia estadísticamente significativa en la variación respecto de los valores iniciales en cuanto al peso corporal en comparación con la glimepirida (-3.1 kg para JARDIANZ® 25 mg frente a +1.3 kg para la glimepirida; ANCOVA-IUOR, valor de p < 0.0001).

Tratamiento de combinación complementaria con pioglitazona con o sin metformina: Un total de 498 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio doble ciego controlado con placebo, en el que se evaluó la eficacia y seguridad de JARDIANZ® en combinación con pioglitazona con o sin metformina.

Los pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con metformina en una dosis mínima de 1500 mg al día y pioglitazona en dosis no menores de 30 mg al día fueron colocados en un período abierto de inducción con placebo durante 2 semanas. Los pacientes que tenían un control inadecuado de la glucemia y un valor de HbA1c entre 7 y 10% después del período de inducción fueron asignados aleatoriamente a recibir el placebo, JARDIANZ® 10 mg o JARDIANZ® 25 mg.

El tratamiento con JARDIANZ® 10 mg o 25 mg al día produjo reducciones estadísticamente significativas en los valores de HbA1c (valor de p < 0.0001), glucosa plasmática en ayunas y peso corporal en comparación con el placebo (consulte la tabla 9).

Combinación complementaria con insulina con o sin metformina y/o sulfonilureas: Un total de 494 pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado que recibían insulina sola o insulina en combinación con fármacos orales participaron en un estudio doble ciego y controlado con placebo, en el que se evaluó la eficacia de JARDIANZ® como tratamiento complementario a la insulina durante 78 semanas.

Los pacientes ingresaron a un período de inducción con placebo de 2 semanas en el que recibieron tratamiento con insulina basal (p. ej., insulina glargina, insulina detemir o insulina NPH) con o sin tratamiento de base con metformina y/o sulfonilurea. Después del período de inducción, los pacientes que tenían un control inadecuado de la glucemia fueron asignados aleatoriamente a recibir tratamiento complementario con JARDIANZ® 10 mg, JARDIANZ® 25 mg o el placebo. Se mantuvo a los pacientes con una dosis estable de insulina antes de la inscripción en el estudio, durante el período de inducción y en las primeras 18 semanas de tratamiento. Para las 60 semanas restantes, podía ajustarse la dosis de insulina. La media de la dosis diaria total de insulina al inicio fue 45.1, 48.4 y 47.8 UI para JARDIANZ® 10 mg, 25 mg y el placebo, respectivamente.

JARDIANZ® en combinación con insulina (con o sin metformina y/o sulfonilurea) produjo mejorías estadísticamente significativas en el valor de HbA1c y la glucosa plasmática en ayunas en comparación con el placebo después de 18 y 78 semanas de tratamiento (consulte la tabla 10). JARDIANZ® 10 mg o 25 mg diariamente produjo también una mayor reducción porcentual estadísticamente significativa del peso corporal en comparación con el placebo.

Combinación complementaria con insulina MDI con o sin metformina:

Un total de 563 pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con múltiples inyecciones diarias (MDI) de insulina (dosis diaria total > 60 UI), sola o en combinación con metformina, participaron en un estudio doble ciego controlado con placebo, en el que se evaluó la eficacia de JARDIANZ® como tratamiento complementario a insulina MDI durante 18 semanas.

Los pacientes ingresaron en un período de inducción con placebo de 2 semanas en el que recibieron tratamiento con insulina MDI con o sin tratamiento de base con metformina. Después del período de inducción, los pacientes que tenían un control inadecuado de la glucemia fueron asignados aleatoriamente a recibir tratamiento complementario con JARDIANZ® 10 mg, JARDIANZ® 25 mg o placebo. Se mantuvo a los pacientes con una dosis estable de insulina antes de la inscripción en el estudio, durante el período de inducción y en las primeras 18 semanas de tratamiento. La media de la dosis diaria total de insulina al inicio fue 88.6 UI, 90.4 UI y 89.9 UI para JARDIANZ® 10 mg, JARDIANZ® 25 mg y el placebo, respectivamente.

JARDIANZ® 10 mg o 25 mg diariamente en combinación con insulina MDI (con o sin metformina) produjo reducciones estadísticamente significativas en el valor de HbA1c en comparación con el placebo después de 18 semanas de tratamiento (consulte la tabla 11).

Durante un período de extensión con tratamiento de hasta 52 semanas, se podía ajustar la insulina para alcanzar objetivos definidos de los niveles de glucosa. El cambio con respecto al valor inicial en la HbA1c se mantuvo de 18 a 52 semanas con JARDIANZ® 10 mg y 25 mg. Después de 52 semanas, JARDIANZ® 10 mg o 25 mg diariamente produjo una mayor reducción porcentual estadísticamente significativa del peso corporal en comparación con el placebo (valor de p < 0.0001). La media de la variación en el peso corporal con respecto del valor inicial fue -1.95 kg para JARDIANZ® 10 mg y -2.04 kg para JARDIANZ® 25 mg.

Insuficiencia renal: Un total de 738 pacientes con diabetes tipo 2 y un valor inicial de TFGe de menos de 90 mL/min/1.73 m2 participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos para evaluar la eficacia y seguridad de JARDIANZ® en pacientes que tenían diabetes tipo 2 e insuficiencia renal. La población de estudio constó de 290 pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe: 60 a menos de 90 mL/min/1.73 m2), 374 con insuficiencia renal moderada (TFGe: 30 a menos de 60 mL/min/1.73 m2), y 74 con insuficiencia renal grave (TFGe menos de 30 mL/min/1.73 m2). Un total de 194 pacientes con insuficiencia renal moderada presentaron un valor inicial de TFGe de 30 a menos de 45 mL/min/1.73 m2 y 180 pacientes, un valor inicial de TFGe de 45 a menos de 60 mL/min/1.73 m2.

A la semana 24, JARDIANZ® 25 mg había producido una reducción estadísticamente significativa de HbA1c respecto del placebo en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (consulte la tabla 12). También se observó una reducción estadísticamente significativa respecto del placebo con JARDIANZ® 25 mg en pacientes con insuficiencia renal leve [-0.7 (IC 95%: -0.9, -0.5)] o moderada [-0.4 (IC 95%: -0.6, -0.3)], y con JARDIANZ® 10 mg en pacientes con insuficiencia renal leve [-0.5 (IC 95%: -0.7, -0.3)].

La eficacia hipoglucemiante de JARDIANZ® 25 mg disminuyó a medida que se redujo el nivel de función renal en el intervalo de leve a moderado. La media de las variaciones de HbA1c calculada por el método de mínimos cuadrados a las 24 semanas fue del -0.6, -0.5 y -0.2% para pacientes con un valor inicial de TFGe de 60 a menos de 90 mL/min/1.73 m2, 45 a menos de 60 mL/min/1.73 m2 y 30 a menos de 45 mL/min/1.73 m2, respectivamente [consulte Dosificación y administración (2) y Uso en poblaciones específicas (8.6)]. Para el placebo, la media de las variaciones de HbA1c calculada por el método de mínimos cuadrados a las 24 semanas fue del 0.1, -0.1 y 0.2% para pacientes con un valor inicial de TFGe de 60 a menos de 90 mL/min/1.73 m2, 45 a menos de 60 mL/min/1.73 m2 y 30 a menos de 45 mL/min/1.73 m2, respectivamente.

En los pacientes con insuficiencia renal grave, los análisis de las variaciones de HbA1c y glucosa plasmática en ayunas no mostraron ningún efecto apreciable del tratamiento con JARDIANZ® 25 mg en comparación con el placebo [consulte Dosificación y administración (2.2) y Uso en poblaciones específicas (8.6)].

Resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica: El efecto de JARDIANZ® sobre el riesgo cardiovascular en pacientes adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida y estable se evaluó en el estudio EMPA-REG OUTCOME, un estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, con doble ciego y de grupos paralelos. En el estudio se comparó el riesgo de sufrir un evento adverso cardiovascular mayor entre JARDIANZ® y un placebo cuando estos se agregaron a, y se utilizaron de forma concomitante con, tratamientos habituales para la diabetes y la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Se indicó mantener estable la coadministración de los medicamentos antidiabéticos durante las primeras 12 semanas del estudio. De allí en adelante, los tratamientos ateroscleróticos y antidiabéticos se podían ajustar a discreción de los investigadores para garantizar que el tratamiento de los participantes reflejara la atención habitual para estas enfermedades.

Se trató a un total de 7020 pacientes (JARDIANZ® 10 mg = 2345; JARDIANZ® 25 mg = 2342; placebo = 2333), y se les hizo seguimiento durante una mediana de 3.1 años. La población del estudio fue aproximadamente un 72% blanca, un 22% asiática y un 5% negra. La media de edad fue de 63 años; alrededor del 72% eran hombres.

Al inicio todos los pacientes del estudio tenían diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlada (HbA1c mayor o igual al 7%). Al inicio la media de la HbA1c era del 8.1%, y el 57% de los participantes había tenido diabetes durante más de 10 años. Aproximadamente el 31%, 22% y 20% manifestaron a los investigadores antecedentes de neuropatía, retinopatía y nefropatía, respectivamente, y la media de la TFGe era 74 mL/min/1.73 m2. Al inicio se trató a los pacientes con uno (~ 30%) o más (~ 70%) medicamentos antidiabéticos, incluidos metformina (74%), insulina (48%) y sulfonilurea (43%).

Al inicio todos los pacientes tenían enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida, incluidos una (82%) o más (18%) de las siguientes: antecedentes documentados de arteriopatía coronaria (76%), accidente cerebrovascular (23%) o arteriopatía periférica (21%). Al inicio la presión arterial sistólica media era 136 mm Hg, la presión arterial diastólica media era 76 mm Hg, el LDL medio era 86 mg/dL, el HDL medio era 44 mg/dL y la media del cociente de albúmina/creatinina en orina (UACR) era 175 mg/g. Al inicio se trató a aproximadamente el 81% de los pacientes con inhibidores del sistema renina- angiotensina, 65% con betabloqueantes, 43% con diuréticos, 77% con estatinas y 86% con antiplaquetarios (mayormente aspirina).

El criterio principal de valoración del EMPA-REG OUTCOME fue el tiempo hasta el primer evento adverso cardiovascular mayor. Se definió como evento adverso cardiovascular mayor a una muerte cardiovascular o a un infarto de miocardio no mortal, o a un accidente cerebrovascular no mortal. El plan de análisis estadístico tenía preespecificado combinar las dosis de 10 y 25 mg. Se usó un modelo Cox de riesgos instantáneos proporcionales para evaluar la no inferioridad frente al margen de riesgo preespecificado de 1.3 para el cociente de riesgos instantáneos de eventos adversos cardiovasculares mayores y la superioridad sobre los eventos adversos cardiovasculares mayores si se demostraba la no inferioridad. El error tipo 1 se controló a lo largo de múltiples pruebas mediante una estrategia de prueba jerárquica.

JARDIANZ® reduce de manera significativa el riesgo de la primera ocurrencia del criterio principal de valoración compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal (HR: 0.86; IC del 95% 0.74, 0.99). El efecto del tratamiento se debió a una reducción significativa en el riesgo de muerte cardiovascular en los sujetos aleatorizados para recibir empagliflozina (HR: 0.62; IC del 95% 0.49, 0.77), sin cambios en el riesgo de infarto de miocardio no mortal o de accidente cerebrovascular no mortal (consulte la tabla 13 y las figuras 5 y 6). Los resultados de las dosis de 10 mg y 25 mg de empagliflozina concordaron con los de los grupos de dosis combinadas.

Figura 5. Incidencia acumulada estimada del primer evento adverso cardiovascular mayor

Figura 6. Incidencia acumulada estimada de muerte cardiovascular

La eficacia de JARDIANZ® sobre la muerte cardiovascular fue consistente generalmente entre los principales subgrupos demográficos y de enfermedad. Se obtuvo el estado vital para el 99.2% de los sujetos del estudio. Durante el estudio EMPA-REG OUTCOME se registró un total de 463 muertes. La mayoría de estas muertes se categorizaron como cardiovasculares. Las muertes no cardiovasculares fueron solo una pequeña proporción de las muertes y estuvieron equilibradas entre los grupos de tratamiento (2.1% en pacientes tratados con JARDIANZ®, y 2.4% de los pacientes tratados con placebo).

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN:

Antes de iniciar el tratamiento con JARDIANZ®:

• Evaluar la función renal antes de iniciar JARDIANZ® y según esté clínicamente indicado [consulte Advertencias y Precauciones (5.2)]

• En pacientes con hipovolemia, corrija esta condición antes de iniciar JARDIANZ® [consulte Advertencias y precauciones (5.2), Uso en poblaciones específicas (8.5, 8.6)].

Dosis recomendada: La dosis recomendada de JARDIANZ® es 10 mg una vez al día por la mañana, con o sin alimentos. En pacientes que toleran JARDIANZ®, la dosis se puede aumentar a 25 mg para un control glicémico adicional.

Pacientes con insuficiencia renal: No se recomienda el uso de JARDIANZ® en pacientes con un TFGe inferior a 30 mL/min/1.73 m2 y está contraindicado en pacientes en diálisis [consulte Indicaciones y uso (1), Contraindicaciones (4), Advertencias y precauciones (5.2) y Uso en poblaciones específicas (8.6)].

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS:

Embarazo:

Resumen de riesgos: Con base en los datos en animales que demuestran efectos renales adversos, no se recomienda el tratamiento con JARDIANZ® durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo.

Los escasos datos disponibles acerca de JARDIANZ® en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar un riesgo de defectos congénitos importantes y de abortos espontáneos asociado con el medicamento. El control deficiente de la diabetes en el embarazo está asociado a riesgos para la madre y el feto [consulte Consideraciones clínicas].

En estudios con animales se observaron cambios renales adversos en ratas cuando se administró empagliflozina durante un período de desarrollo renal correspondiente al final del segundo y el tercer trimestre del embarazo humano. La administración de dosis aproximadamente 13 veces mayores que la dosis clínica máxima causó dilataciones pélvicas y tubulares renales que fueron reversibles. La empagliflozina no fue teratógena en ratas y conejas con dosis de hasta 300 mg/kg/día, lo cual se aproxima a 48 y 128 veces, respectivamente, la dosis clínica máxima de 25 mg, cuando se administra durante la organogénesis [consulte Datos].

El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes es del 6-10% en mujeres con diabetes pregestacional que tienen valores de HbA1c > 7 y se ha reportado que es de hasta un 20-25% para las que tienen valores de HbA1c > 10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de abortos espontáneos para la población indicada. En la población general estadounidense, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y de abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas: Riesgo materno y/o embriofetal asociado a la enfermedad: La diabetes mal controlada durante el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, partos prematuros, mortinatos y complicaciones de parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos importantes, mortinatos y morbilidad relacionada con macrosomía.

Datos:

Datos en animales: La empagliflozina, administrada directamente a ratas jóvenes desde el día 21 posterior al nacimiento hasta el día 90 posterior al nacimiento, en dosis de 1, 10, 30 y 100 mg/kg/día, ocasionó aumentos del peso de los riñones y dilatación pélvica y tubular renal con la dosis de 100 mg/kg/día, que equivale a aproximadamente 13 veces la dosis clínica máxima de 25 mg, en función del ABC. Estos hallazgos no se observaron después de un período de recuperación de 13 semanas sin fármaco. Estos resultados ocurrieron con la exposición al fármaco durante períodos de desarrollo renal en ratas que corresponden al final del segundo y el tercer trimestre del desarrollo renal humano.

En estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejas, la empagliflozina se administró en intervalos que coincidieron con el período del primer trimestre de la organogénesis en seres humanos. Las dosis de hasta 300 mg/kg/día, lo cual equivale a alrededor de 48 veces (ratas) y 128 veces (conejas) la dosis clínica máxima de 25 mg (en función del ABC) no causaron efectos adversos del desarrollo. En las ratas, en dosis más altas de empagliflozina que causaron toxicidad materna, aumentó la incidencia de malformaciones de los huesos de las extremidades de los fetos en dosis de 700 mg/kg/día, 154 veces la dosis clínica máxima de 25 mg. La empagliflozina cruza la placenta y llega a los tejidos del feto en ratas.

En el conejo, la administración de dosis más altas de empagliflozina dio lugar a toxicidad materna y fetal con 700 mg/kg/día, 139 veces la dosis clínica máxima de 25 mg.

En estudios de desarrollo pre y posnatal con ratas preñadas, se administró empagliflozina desde el día 6 de la gestación hasta el día 20 de la lactancia (destete) en dosis de hasta 100 mg/kg/día (aproximadamente 16 veces la dosis clínica máxima de 25 mg) sin que se produjera toxicidad materna. Se observó una disminución del peso corporal de las crías en dosis de 30 mg/kg/día o más (aproximadamente 4 veces la dosis clínica máxima de 25 mg).

Lactancia:

Resumen de riesgos: No se dispone de información sobre la presencia de JARDIANZ®Z en la leche humana, ni tampoco sobre los efectos de JARDIANZ® en el bebé lactante o en la producción de la leche. La empagliflozina está presente en la leche de ratas lactantes [consultar Datos]. Ya que la maduración del riñón humano se produce en el útero y durante los primeros 2 años de vida, en un período cuando puede ocurrir la exposición a la leche materna, podría existir un riesgo para el riñón humano en desarrollo.

Dado la posibilidad de reacciones adversas graves en un bebé lactante, incluso la posibilidad de que la empagliflozina afecte el desarrollo renal posnatal, advierta a las mujeres que no se recomienda el uso de JARDIANZ® durante la lactancia.

Datos: La empagliflozina estuvo presente en concentraciones bajas en tejidos fetales de rata tras una dosis oral única a las ratas madres en el día 18 de la gestación. En la leche de las ratas, la media del cociente de leche: plasma varió desde 0.634 -5, y fue mayor que 1 desde 2 hasta 24 horas después de la administración. La media del máximo cociente de leche: plasma de 5 ocurrió 8 horas después de la administración, lo que sugiere que la empagliflozina se acumula en la leche. Las ratas jóvenes directamente expuestas a empagliflozina mostraron riesgos para los riñones en desarrollo (dilatación pélvica y tubular renal) durante la maduración.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de JARDIANZ® en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: No se recomienda hacer ningún cambio de la dosis de JARDIANZ® en función de la edad [consulte Dosificación y administración (2)]. En estudios que evaluaron la eficacia de empagliflozina para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, un total de 2721 (32%) pacientes tratados con empagliflozina eran mayores de 65 años, y 491 (6%) eran mayores de 75 años. Se prevé que la eficacia glucémica de JARDIANZ® disminuya en pacientes geriátricos que tengan insuficiencia renal [consulte Uso en poblaciones específicas (8.6)]. En los pacientes mayores de 75 años, el riesgo de reacciones adversas asociadas a la hipovolemia aumentó al 2.1, 2.3 y 4.4% con el placebo, JARDIANZ® 10 mg y JARDIANZ® 25 mg, respectivamente. En los pacientes mayores de 75 años, el riesgo de infecciones de las vías urinarias aumentó al 10.5, 15.7 y 15.1% en pacientes asignados aleatoriamente a recibir el placebo, JARDIANZ® 10 mg y JARDIANZ® 25 mg, respectivamente [consulte Advertencias y precauciones (5.2) y Reacciones adversas (6.1)].

Insuficiencia renal: Se evaluó la eficacia y la seguridad de JARDIANZ® en un estudio de pacientes con insuficiencia renal leve y moderada [consulte Estudios clínicos (14)]. En este estudio, 195 pacientes expuestos a JARDIANZ® presentaron una TFGe de entre 60 y 90 mL/min/1.73 m2; 91 pacientes expuestos a JARDIANZ® presentaron una TFGe de entre 45 y 60 mL/min/1.73 m2, y 97 pacientes expuestos a JARDIANZ® presentaron una TFGe de entre 30 y 45 mL/min/1.73 m2. El beneficio hipoglucemiante de JARDIANZ® 25 mg disminuyó en los pacientes que presentaban empeoramiento de la función renal. Los riesgos de insuficiencia renal [consulte Advertencias y precauciones (5.3)], reacciones adversas de hipovolemia y reacciones adversas asociadas a infecciones de las vías urinarias aumentaron en pacientes que presentaban empeoramiento de la función renal.

En un estudio a gran escala de desenlaces cardiovasculares, hubo 1819 pacientes con TFGe menor que 60 mL/min/1.73 m2. Los resultados de muertes cardiovasculares de este subgrupo concordaron con los resultados generales [consulte Estudios clínicos (14)].

Los estudios de eficacia y seguridad con JARDIANZ® no incluyeron pacientes con ERT, en diálisis o pacientes con una TFGe menor de 30 ml / min / 1.73 m2. JARDIANZ® está contraindicado en pacientes en diálisis [consulte Indicaciones y uso (1) y Contraindicaciones (4)].

Insuficiencia hepática: JARDIANZ® puede administrarse a pacientes que tienen insuficiencia hepática [consulte Farmacología clínica (12.3)].

FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES: Las tabletas de JARDIANZ® están disponibles de las siguientes maneras:

• Tabletas de 10 mg, de color amarillo claro, redondas, biconvexas, biseladas y recubiertas por película; de un lado tienen grabado “S 10” y del otro lado, el logo de Boehringer Ingelheim.

• Tabletas de 25 mg, de color amarillo claro, ovaladas, biconvexas y recubiertas; de un lado tienen grabado “S 25” y del otro lado, el logo de Boehringer Ingelheim.

SOBREDOSIS: En caso de una sobredosis de JARDIANZ®, comunicarse con las autoridades locales.. No se ha estudiado si la empagliflozina puede eliminarse por hemodiálisis.

DESCRIPCIÓN: Los comprimidos de JARDIANZ®, contienen empagliflozina, un inhibidor oral activo del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2).

El nombre químico de la empagliflozina es D-Glucitol,1,5-anhidro-1-C-[4-cloro-3-[[4-[[3S)-tetrahidro- 3- furanil]oxi)fenil]metil)fenil]-, (1S).

Su fórmula molecular es C23H27ClO7 y su peso molecular es 450.91. Su fórmula estructural es:

Empagliflozina es un polvo no higroscópico de color entre blanco y amarillento. Es muy levemente soluble en agua, escasamente soluble en metanol, ligeramente soluble en etanol y acetonitrilo, soluble en 50 % acetonitrilo/agua y prácticamente insoluble en tolueno.

Cada tableta recubierta de JARDIANZ®, contiene 10 mg o 25 mg de empagliflozina (base libre) y los siguientes excipientes: lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. Además, la película de recubrimiento contiene los siguientes excipientes: hipromelosa, dióxido de titanio, talco, polietilenglicol y óxido férrico amarillo.

PRESENTACIÓN: Caja con 10 ó 30 tabletas recubiertas de 10 ó 25 mg. Caja con 3 tabletas recubiertas de 10 ó 25 mg. (Muestra Médica)

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

No se use en el embarazo, en la lactancia ni en niños menores de 18 años.

Nombre y domicilio del laboratorio

Hecho en Alemania por:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG. Binger Str. 173

55216 Ingelheim am Rhein, Alemania.

Para: BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S.A. DE C.V.

Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocan,

C.P. 16090, Deleg. Xochimilco, Ciudad de México, México

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FECHA DE REVISIÓN DE LA MONOGRAFÍA: Junio 2021