TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA:

Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad:

Carcinogénesis: La carcinogénesis se evaluó en estudios de 2 años de duración realizados en ratones CD-1 y ratas Wistar. La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en ratas hembra que recibieron dosis de 100, 300 o 700 mg/kg/día (hasta 72 veces la exposición lograda con la dosis clínica máxima de 25 mg). En ratas macho aumentó considerablemente el número de hemangiomas del ganglio linfático mesentérico en dosis de 700 mg/kg/día, lo que equivale a unas 42 veces la exposición lograda con una dosis clínica de 25 mg. La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en ratones hembra que recibieron dosis de 100, 300 o 1000 mg/kg/día (hasta 62 veces la exposición lograda con una dosis clínica de 25 mg).

Se observaron adenomas y carcinomas en los túbulos renales en ratones macho tratados con dosis de 1000 mg/kg/día, lo que equivale unas 45 veces la exposición de la dosis clínica máxima de 25 mg. Estos tumores podrían estar asociados a una vía metabólica predominantemente presente en los riñones de los ratones macho.

Mutagénesis: La empagliflozina no presentó acción mutágena o clastógena con o sin activación metabólica en el ensayo in vitro Ames de mutagénesis bacteriana, en el ensayo in vitro L5178Y tk ± en células de linfoma de ratón y en un ensayo in vivo de micronúcleos de ratas.

Alteración de la fertilidad: La empagliflozina no tuvo ningún efecto en el apareamiento, la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano de ratas macho o hembra que recibieron hasta la dosis alta de 700 mg/kg/día (aproximadamente 155 veces la dosis clínica de 25 mg en hombres y mujeres, respectivamente).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones y uso:

JARDIANZ® está indicado:

• Para reducir el riesgo de muerte cardiovascular y de hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con insuficiencia cardíaca.

• Para reducir el riesgo de reducción sostenida de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), enfermedad renal terminal, muerte cardiovascular y hospitalización en adultos con enfermedad renal crónica con riesgo de progresión.

• Para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular confirmada.

• Como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en los adultos y pacientes pediátricos con edad de 10 años y mayores con diabetes mellitus tipo 2.

Limitaciones de uso: JARDIANZ® no se recomienda para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Puede aumentar el riesgo de cetoacidosis diabética en estos pacientes [consulte Advertencias y precauciones (Cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y otras cetoacidosis)].

No se recomienda el uso de JARDIANZ® para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con una TFGe inferior a 3 0 mL/min/1.73 m2. Es probable que JARDIANZ® sea ineficaz en este contexto debido a su mecanismo de acción.

No se recomienda el uso de JARDIANZ® para el tratamiento de enfermedad renal crónica en pacientes con enfermedad renal poliquística o en pacientes que requieran o que tengan antecedentes recientes de terapia inmunosupresora intravenosa o con más de 45 mg de prednisona o equivalente para la enfermedad renal [consulte Estudios clínicos (Ensayo clínico sobre enfermedad renal crónica en adultos)]. No se espera que JARDIANZ® sea eficaz en estas poblaciones.

CONTRAINDICACIONES:

JARDIANZ® está contraindicado en pacientes:

• Con hipersensibilidad a empagliflozina o a alguno de los excipientes de JARDIANZ®, han ocurrido reacciones tales como angioedema (consulte Advertencias y precauciones [Amputación de extremidades inferiores]).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y otras cetoacidosis:

En pacientes con diabetes mellitus tipo 1, JARDIANZ® aumenta significativamente el riesgo de cetoacidosis diabética, un evento potencialmente mortal, por encima de la tasa basal. En ensayos controlados con placebo de pacientes con diabetes mellitus tipo 1, el riesgo de cetoacidosis aumentó notablemente en los pacientes que recibieron inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT2) en comparación con los pacientes que recibieron placebo, y se ha presentado cetoacidosis mortal con el uso de JARDIANZ®. JARDIANZ® no está indicado para el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 1.

La diabetes mellitus dipo 2 y los trastornos pancreáticos (por ejemplo, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) también son factores de riesgo para la cetoacidosis. Después de la comercialización se han reportado eventos mortales de cetoacidosis en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que utilizan inhibidores del SGLT2, incluido JARDIANZ®.

Las condiciones que precipitan la cetoacidosis diabética u otras cetoacidosis incluyen una infrainsulinización debida a la disminución de la dosis de insulina o la omisión de la dosis de insulina, enfermedad febril aguda, disminución de la ingesta calórica, dieta cetogénica, cirugía, hipovolemia y consumo excesivo de alcohol.

Los signos y síntomas son compatibles con la deshidratación y la acidosis metabólica grave e incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar generalizado y dificultad para respirar. Los niveles de glucosa en sangre en el cuadro clínico inicial pueden estar por debajo de los normalmente esperados para la cetoacidosis diabética (por ejemplo, menos de 250 mg/dL). La cetoacidosis y la glucosuria pueden persistir más tiempo de lo normalmente esperado. La excreción urinaria de glucosa persiste durante 3 días después de suspender la administración de JARDIANZ® [consulte Farmacología clínica (Farmacodinámica)]; sin embargo, ha habido reportes posteriores a la comercialización de cetoacidosis y/o glucosuria que duran más de 6 días y algunos hasta 2 semanas después de la suspensión de los inhibidores del SGLT2.

Considere realizar el monitoreo de cetonas en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y considere el monitoreo de cetonas en otros pacientes con riesgo de cetoacidosis si está indicado por la situación clínica. Evalúe la presencia de cetoacidosis independientemente de los niveles de glucosa en sangre que presenten los pacientes con signos y síntomas congruentes con acidosis metabólica grave. Si se sospecha de cetoacidosis, suspenda la administración de JARDIANZ®, evalúe rápidamente y trate la cetoacidosis en caso de confirmarse. Dé seguimiento a los pacientes hasta la resolución de la cetoacidosis antes de volver a administrar JARDIANZ®.

Si es posible, suspenda JARDIANZ® en situaciones clínicas temporales que pudieran predisponer a los pacientes a la cetoacidosis. Reinicie el uso de JARDIANZ® cuando el paciente esté clínicamente estable y haya reanudado la ingesta oral [consulte Posología y administración (Interrupción temporal por cirugía)].

Informe a todos los pacientes sobre los signos y síntomas de la cetoacidosis e indíqueles que interrumpan el tratamiento con JARDIANZ® y que busquen atención médica de inmediato si se producen signos y síntomas.

Hipovolemia: JARDIANZ® puede causar hipovolemia intravascular que a veces puede manifestarse como hipotensión sintomática o cambios agudos transitorios en la creatinina [consulte Reacciones adversas (Experiencia en ensayos clínicos)]. Se han notificado casos posteriores a la comercialización de lesión renal aguda, algunos que requirieron de hospitalización y diálisis, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que recibieron inhibidores de SGLT2, incluido JARDIANZ®. Los pacientes con deterioro de la función renal (TFGe inferior a 60 mL/min/1.73 m2), los pacientes de edad avanzada o los pacientes que toman diuréticos de asa pueden tener un mayor riesgo de hipovolemia o hipotensión. Antes de iniciar JARDIANZ® en pacientes con una o más de estas características, evalúe el estado de volumen y la función renal. En pacientes con hipovolemia, corrija esta condición antes de iniciar JARDIANZ®. Vigile los signos y síntomas de hipovolemia y función renal después de iniciar el tratamiento.

Urosepsis y pielonefritis: Ha habido informes de infecciones urinarias graves como urosepsis y pielonefritis que requieren la hospitalización de pacientes que reciben JARDIANZ®. El tratamiento con JARDIANZ® aumenta el riesgo de infecciones urinarias. Evalúe a los pacientes en búsqueda de signos y síntomas de infecciones urinarias y trate de inmediato, si está indicado (consulte Reacciones adversas).

Hipoglucemia: Se sabe que la insulina y los secretagogos de insulina causan hipoglucemia. En pacientes adultos, el riesgo de hipoglucemia puede aumentar cuando JARDIANZ® se usa en combinación con secretagogos de insulina (p. ej., sulfonilurea) o insulina. En pacientes pediátricos con edad de 10 años y mayores, el riesgo de hipoglucemia fue mayor con JARDIANZ® independientemente del uso de insulina [consulte Reacciones adversas (Experiencia en ensayos clínicos)].

Se puede disminuir el riesgo de hipoglucemia al reducir la dosis de sulfonilurea (u otros secretagogos de insulina administrados de forma concomitante) o de insulina. Informe a los pacientes que utilizan estos medicamentos concomitantes y a los pacientes pediátricos sobre el riesgo de hipoglucemia y edúquelos sobre los signos y síntomas de la hipoglucemia.

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier): Se han identificado informes de fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier), una infección necrosante rara pero grave y potencialmente mortal que requiere intervención quirúrgica urgente, en pacientes con diabetes mellitus que reciben inhibidores de SGLT2, incluido JARDIANZ®. Se han notificado casos tanto en mujeres como en hombres. Los resultados graves han incluido hospitalización, múltiples cirugías y muerte.

Los pacientes tratados con JARDIANZ® que presenten dolor o sensibilidad, eritema o inflamación en el área genital o perineal, junto con fiebre o malestar, deben evaluarse en búsqueda de fascitis necrosante. Si sospecha que éste pueda ser el caso, comience el tratamiento de inmediato con antibióticos de amplio espectro y, si es necesario, desbridamiento quirúrgico. Suspenda la administración de JARDIANZ®, siga de cerca la concentración de glucosa en la sangre y proporcione el tratamiento complementario que corresponda para el control glucémico.

Infecciones micóticas genitales: JARDIANZ® aumenta el riesgo de infecciones micóticas genitales (consulte Reacciones adversas [Experiencia en ensayos clínicos]). Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales crónicas o recurrentes eran más propensos a contraer infecciones micóticas genitales. Vigile y trate según corresponda.

Amputación de extremidades inferiores: En algunos estudios clínicos con inhibidores del SGLT2 se ha observado un desequilibrio en la incidencia de amputaciones de extremidades inferiores. En cuatro de los ensayos clínicos de resultados de JARDIANZ®, las tasas de amputación de extremidades inferiores fueron de 4.3 y 5.0 eventos por 1,000 años-paciente en el grupo tratado con placebo y en el grupo tratado con dosis de JARDIANZ® de 10 mg o 25 mg, respectivamente, con una HR de 1.05 (IC del 95 %: 0.81, 1.36).

En el ensayo clínico de resultados cardiorrenales a largo plazo [consulte Estudios clínicos (Ensayo clínico sobre enfermedad renal crónica en adultos)], en pacientes con enfermedad renal crónica, la frecuencia de amputaciones de extremidades inferiores se reportó con una tasa de eventos de 2.9 y 4.3 eventos por cada 1000 años-paciente en los grupos tratados con placebo, y con JARDIANZ® 10 mg, respectivamente. Las amputaciones del dedo del pie y de la parte media del pie fueron las más frecuentes (21 de 28 pacientes tratados con JARDIANZ® 10 mg con amputaciones de extremidades inferiores), y algunas afectaron por encima o por debajo de la rodilla. Algunos pacientes presentaron amputaciones múltiples.

La arteriopatía periférica y la infección del pie diabético (incluida la osteomielitis) fueron los eventos médicos precipitantes más frecuentes que condujeron a la necesidad de una amputación. El riesgo de amputación fue mayor en pacientes con antecedentes de pie diabético, arteriopatía periférica (incluida una amputación previa) o diabetes.

Indique a los pacientes la importancia del cuidado preventivo rutinario de los pies. Haga un seguimiento de los pacientes que reciben JARDIANZ® para detectar signos y síntomas de infección del pie diabético (incluida la osteomielitis), nueva aparición de dolor o sensibilidad, llagas o úlceras que afecten a las extremidades inferiores, e instaure el tratamiento adecuado.

Reacciones de hipersensibilidad: Ha habido informes poscomercialización de reacciones de hipersensibilidad graves (p. ej., angioedema) en pacientes tratados con JARDIANZ®. Si se produce una reacción de hipersensibilidad, interrumpa la administración de JARDIANZ®, trate de inmediato conforme al tratamiento de referencia y observe al paciente hasta que los signos y síntomas se resuelvan. JARDIANZ® está contraindicado en pacientes con una reacción de hipersensibilidad previa grave a empagliflozina o a alguno de los excipientes de JARDIANZ® (consulte Contraindicaciones).

REACCIONES ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas importantes se describen más adelante y en otras partes del inserto:

• Cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y otras cetoacidosis [consulte Advertencias y precauciones (Cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y otras cetoacidosis]).

• Hipovolemia (consulte Advertencias y precauciones [Hipovolemia]).

• Urosepsis y pielonefritis (consulte Advertencias y precauciones [Urosepsis y pielonefritis]).

• Hipoglucemia (consulte Advertencias y precauciones [Hipoglucemia).

• Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier) (consulte Advertencias y precauciones [Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)]).

• Infecciones micóticas genitales (consulte Advertencias y precauciones [Infecciones micóticas genitales])

• Reacciones de hipersensibilidad (consulte Advertencias y precauciones [Reacciones de hipersensibilidad]).

Experiencia en ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones sumamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse de manera directa con las tasas obtenidas en los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

JARDIANZ® se ha evaluado en ensayos clínicos en pacientes adultos y pediátricos de 10 a 17 años de edad con diabetes mellitus tipo 2 y en adultos con insuficiencia cardíaca, y en adultos con enfermedad renal crónica. El perfil de seguridad general de JARDIANZ® fue en general consistente en todas las indicaciones estudiadas.

Ensayos clínicos en adultos con diabetes mellitus tipo 2: Los datos de la tabla 2 se obtuvieron de una agrupación de cuatro estudios controlados con placebo de 24 semanas de duración, y de un estudio en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 con insulina controlado con placebo de 18 semanas de duración. JARDIANZ® se administró como monoterapia en un estudio y como tratamiento complementario en cuatro estudios [consulte Estudios clínicos (Ensayos de control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2)].

Estos datos reflejan la exposición de 1,976 pacientes adultos a JARDIANZ® con una media de duración de la exposición de 23 semanas aproximadamente. Los pacientes recibieron placebo (N = 995), JARDIANZ® 10 mg (N = 999) o JARDIANZ® 25 mg (N = 977) una vez al día. La media de edad de la población fue de 56 años; el 3% era mayor de 75 años. Más de la mitad (55%) de la población era de sexo masculino; el 46% eran blancos, el 50% eran asiáticos y el 3% eran negros o afroamericanos. Al inicio, el 57% de la población había tenido diabetes mellitus durante más de 5 años y presentaba un valor medio de hemoglobina A1c (HbA1c) del 8%. Entre las complicaciones microvasculares de la diabetes mellitus establecidas al inicio se identificó nefropatía diabética (7%), retinopatía (8%) y neuropatía (16%). Al inicio, el 91% de los pacientes presentaba una función renal normal o insuficiencia renal leve, y el 9% insuficiencia renal moderada (TFGe media: 86.8 mL/min/1.73 m2).

La tabla 2 presenta las reacciones adversas (a excepción de la hipoglucemia) que no estaban presentes al inicio, que se produjeron con más frecuencia en los pacientes tratados con JARDIANZ® que con el placebo, y que aparecieron en el 2% o más de los pacientes tratados con JARDIANZ®.

Tabla 2. Reacciones adversas comunicadas en ≥ 2% de los adultos con diabetes mellitus tipo 2 tratados con JARDIANZ®, y más frecuentes que con el placebo en agrupaciones de ensayos clínicos controlados con placebo de JARDIANZ® en monoterapia o en terapia de combinación

a Agrupación predefinida de eventos adversos que abarcó, entre otros, infección de las vías urinarias, bacteriuria asintomática, cistitis.

b Las infecciones genitales femeninas de origen micótico comprenden las siguientes reacciones adversas: infección vulvovaginal de origen micótico; infección vaginal; vulvitis; candidiasis vulvovaginal; infección genital; candidiasis genital; infección genital de origen fúngico; infección de las vías genitourinarias; vulvovaginitis; cervicitis; infección urogenital de origen fúngico; vaginitis bacteriana. Porcentajes calculados con el número de sujetos femeninos de cada grupo como denominador: placebo (N = 481), JARDIANZ® 10 mg (N = 443), JARDIANZ® 25 mg (N = 420).

c Agrupación predefinida de eventos adversos que abarcó, entre otros, poliuria, polaquiuria y nicturia.

d Las infecciones genitales masculinas de origen micótico comprenden las siguientes reacciones adversas: balanopostitis; balanitis; infecciones genitales de origen fúngico; infección de las vías genitourinarias; balanitis por cándida; absceso escrotal; infección del pene. Porcentajes calculados con la cantidad de sujetos masculinos de cada grupo como denominador: placebo (N = 514), JARDIANZ® 10 mg (N = 556), JARDIANZ® 25 mg (N = 557).

El 0, 1.7 y 1.5% de los pacientes que recibieron placebo, JARDIANZ® 10 mg y JARDIANZ® 25 mg, respectivamente, refirieron sed (incluida polidipsia).

Hipovolemia: JARDIANZ® causa diuresis osmótica, lo que podría ocasionar la contracción del volumen intravascular y reacciones adversas provocadas por la hipovolemia. En la combinación de cinco ensayos clínicos controlados con placebo en adultos, el 0.3, 0.5 y 0.3% de los pacientes tratados con placebo, JARDIANZ® 10 mg y JARDIANZ® 25 mg, respectivamente, refirieron reacciones adversas provocadas por la hipovolemia (p. ej., disminución de la presión arterial [ambulatoria]; disminución de la presión arterial sistólica; deshidratación; hipotensión; hipovolemia; hipotensión ortostática, y síncope). JARDIANZ® puede aumentar el riesgo de hipotensión en pacientes propensos a sufrir contracción del volumen [consulte Advertencias y precauciones (Cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y otras cetoacidosis) y Uso en poblaciones específicas (Uso geriátrico, Insuficiencia renal)].

Aumento de la micción: En la agrupación de cinco ensayos clínicos controlados con placebo en adultos, se produjeron reacciones adversas de aumento de la micción (p. ej., poliuria, polaquiuria y nicturia) con más frecuencia con JARDIANZ® que con el placebo (consulte la tabla 1). Específicamente, se comunicaron casos de nicturia en un 0.4, 0.3 y 0.8% de los pacientes que recibieron el placebo, JARDIANZ® 10 mg y JARDIANZ® 25 mg, respectivamente.

Hipoglucemia en ensayos clínicos para el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2:

En la tabla 3 se muestra la incidencia de hipoglucemia en adultos por ensayo. La incidencia de hipoglucemia aumentó cuando JARDIANZ® se administró con insulina o sulfonilurea.

Tabla 3. Incidencia de eventos hipoglucémicos totalesª y gravesb en ensayos clínicos controlados con placebo para el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2c

a Eventos hipoglucémicos totales: glucemia plasmática o capilar de 70 mg/dL o menos.

b Eventos hipoglucémicos graves: que requirieron asistencia independientemente del valor de glucemia.

c Conjunto tratado (pacientes que habían recibido al menos una dosis del medicamento en estudio).

d La dosis de insulina no se podía ajustar durante las primeras 18 semanas del período de tratamiento.

Otras reacciones adversas en ensayos clínicos para el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo2:

Infecciones genitales de origen micótico: En la agrupación de cinco ensayos clínicos controlados con placebo en adultos, la incidencia de infecciones genitales de origen micótico (p. ej., infección vaginal de origen micótico, infección vaginal, infección genital de origen fúngico, candidiasis vulvovaginal y vulvitis) fue mayor en los pacientes tratados con JARDIANZ® que en los que recibieron el placebo: 0.9%, 4.1% y 3.7% de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de placebo, JARDIANZ® 10 mg y JARDIANZ® 25 mg, respectivamente. El 0% de los pacientes que recibieron el placebo y el 0.2% de los tratados con JARDIANZ® 10 mg o 25 mg se retiraron del ensayo debido a infecciones genitales.

Las infecciones genitales de origen micótico se produjeron con más frecuencia en las pacientes mujeres que en los pacientes varones (consulte la tabla 2).

La fimosis se observó con más frecuencia en los pacientes varones tratados con JARDIANZ® 10 mg (menos del 0.1%) y JARDIANZ® 25 mg (0.1%) que en los que recibieron el placebo (0%).

Infecciones de las vías urinarias: En la agrupación de cinco ensayos clínicos controlados con placebo en adultos, la incidencia de infecciones de las vías urinarias (p. ej., infección de las vías urinarias, bacteriuria asintomática y cistitis) fue mayor en los pacientes tratados con JARDIANZ® que en los que recibieron el placebo (consulte la tabla 2). Los pacientes que tenían antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes de las vías urinarias fueron más propensos a contraer este tipo de infección. La tasa de suspensión del tratamiento por infecciones de las vías urinarias fue del 0.1%, 0.2% y 0.1% con el placebo, JARDIANZ® 10 mg y JARDIANZ® 25 mg, respectivamente.

Las infecciones de las vías urinarias afectaron con más frecuencia a las pacientes mujeres. La incidencia de infecciones de las vías urinarias de las pacientes asignadas aleatoriamente a recibir el placebo, JARDIANZ® 10 mg o JARDIANZ® 25 mg fue del 16.6%, 18.4% y 17.0%, respectivamente. La incidencia de infecciones de las vías urinarias de los pacientes varones asignados aleatoriamente a recibir el placebo, JARDIANZ® 10 mg o JARDIANZ® 25 mg fue del 3.2%, 3.6% y 4.1%, respectivamente [consulte Uso en poblaciones específicas (Uso geriátrico)].

Ensayo clínico en pacientes pediátricos de 10 a 17 años de edad con diabetes mellitus tipo 2: JARDIANZ® se administró a 52 pacientes en un ensayo de 157 pacientes pediátricos con edad de 10 a 17 años con diabetes mellitus tipo 2 con una media de exposición al JARDIANZ® de 23.8 semanas [consulte Estudios clínicos (14.2)]. Los tratamientos base como complemento a la dieta y al ejercicio incluyeron metformina (51%), una combinación de metformina e insulina (40.1%), insulina (3.2%) o ninguno (5.7%). La media de HbA1c al inicio era de 8.0% y la media de duración de la diabetes mellitus tipo 2 era de 2.1 años. La media de la edad fue de 14.5 años (intervalo: 10-17 años) y 51.6% tenían una edad de 15 años y mayores. Aproximadamente, 50% eran blancos, 6% asiáticos, 31% negros o afroamericanos y 38% hispanos o latinos. La media del IMC fue de 36.0 kg/m2 y la puntuación Z del IMC fue de 3.0. Aproximadamente 25% de la población del ensayo presentaba microalbuminuria o macroalbuminuria.

El riesgo de hipoglucemia fue mayor en los pacientes tratados con JARDIANZ®, independientemente del uso concomitante de insulina. La hipoglucemia, definida como una glucosa sanguínea < 54 mg/dL, se presentó en 10 (19.2%) pacientes y en 4 (7.5%) pacientes tratados con JARDIANZ® y con placebo, respectivamente. No se produjeron eventos hipoglucémicos graves (la hipoglucemia grave se definió como un evento que requería la asistencia de otra persona para administrar a activamente carbohidratos, glucagón o tomar otras acciones correctivas).

Ensayos clínicos en adultos con insuficiencia cardíaca: No se identificaron nuevas reacciones adversas en los ensayos de insuficiencia cardíaca EMPEROR-Reduced ni EMPEROR-Preserved.

Ensayo clínico en adultos con enfermedad renal crónica: El perfil de seguridad en pacientes con enfermedad renal crónica, en general, fue coherente con lo observado en las indicaciones estudiadas. En un ensayo de resultados cardiorrenales a largo plazo [consulte Ensayo clínico sobre enfermedad renal crónica en adultos], en pacientes con enfermedad renal crónica, la frecuencia de amputaciones de extremidades inferiores se reportó con una tasa de eventos de 2.9 y 4.3 eventos por cada 1000 años-paciente en los grupos tratados con placebo, y con JARDIANZ® 10 mg, respectivamente [consultar Advertencias y precauciones (5.7)].

Resultados anómalos en pruebas de laboratorio en los ensayos clínicos:

Aumentos de la creatinina sérica y disminución de la TFGe: Iniciar un tratamiento con JARDIANZ® provoca un aumento de la creatinina sérica y una disminución de la TFGe a las pocas semanas de iniciar la terapia, posteriormente estos cambios se estabilizan. En un ensayo de adultos con insuficiencia renal moderada, se observaron cambios medios más grandes. En un ensayo de resultados cardiovasculares a largo plazo, el aumento de la creatinina sérica y la disminución de la TFGe generalmente no superaron los 0.1 mg/dL y -9.0 mL/min/1.73 m2, respectivamente, en la semana 4, y se revirtieron después de la interrupción del tratamiento, lo que sugiere que los cambios hemodinámicos agudos pueden influir en los cambios de la función renal observados con JARDIANZ®

Aumento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL): Se observaron aumentos dependientes de la dosis en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) en pacientes tratados con JARDIANZ®. El C-LDL aumentó en un 2.3%, 4.6% y 6.5% en pacientes que recibieron el placebo, JARDIANZ® 10 mg y JARDIANZ® 25 mg, respectivamente. El intervalo de las medias de las concentraciones de LDL-C al inicio fue de 90.3 a 90.6 mg/dL en todos los grupos de tratamiento.

Aumento del hematocrito: En una agrupación de cuatro ensayos controlados con placebo en adultos, la mediana del hematocrito disminuyó en un 1.3% en los pacientes que recibieron el placebo en y aumentó en un 2.8% tanto en los pacientes tratados con JARDIANZ® 10 mg como en los tratados con JARDIANZ® 25 mg. Al final del tratamiento, el 0.6%, 2.7% y 3.5% de los pacientes que tenían valores iniciales de hematocrito dentro del intervalo de referencia presentaron valores por encima del límite superior del intervalo de referencia tras recibir el placebo, JARDIANZ® 10 mg y JARDIANZ® 25 mg, respectivamente.

Experiencia posterior a la comercialización: Se han identificado otras reacciones adversas durante el uso de JARDIANZ® posterior a la aprobación. Como estas reacciones se informan de manera voluntaria de una población de tamaño incierto, en general no es posible de manera fiable calcular su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos gastrointestinales: Estreñimiento.

Infecciones: Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier), urosepsis y pielonefritis.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Cetoacidosis.

Trastornos renales y urinarios: Lesión renal aguda.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Angioedema, reacciones cutáneas (por ejemplo, erupción, urticaria).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Consulte la tabla 4 para conocer las interacciones clínicamente importantes con JARDIANZ®

Tabla 4. Interacciones clínicamente relevantes con JARDIANZ®

FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

Mecanismo de acción: La empagliflozina es un inhibidor del (SGLT2), el principal transportador encargado de la reabsorción de glucosa desde el filtrado glomerular y de vuelta a la circulación. Al inhibir el SGLT2, la empagliflozina hace que disminuya la reabsorción renal de la glucosa filtrada y reduce el umbral renal para la glucosa, con lo que aumenta la excreción urinaria de glucosa.

La empagliflozina también reduce la reabsorción de sodio e incrementa la entrega de sodio al túbulo distal. Esto puede influir en diversas funciones fisiológicas, incluidas, entre otras, la retroalimentación tubuloglomerular y la reducción de la precarga y poscarga cardíaca y la regulación a la baja de la actividad simpática.

Farmacodinámica:

Excreción urinaria de glucosa: En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la excreción urinaria de glucosa aumentó inmediatamente después de una dosis de JARDIANZ®; este aumento se había mantenido al final de un período de 4 semanas de tratamiento: en promedio, se excretaron 64 gramos al día con 10 mg de empagliflozina y 78 gramos al día con 25 mg de JARDIANZ® una vez al día [consulte Estudios clínicos (14)].

Volumen urinario: En un estudio de 5 días, la media del aumento del volumen urinario en 24 horas respecto al valor inicial fue de 341 ml el día 1 y 135 mL el día 5 de tratamiento con empagliflozina 25 mg una vez al día.

Electrofisiología cardíaca: En un estudio aleatorizado, con diseño cruzado, controlado con un placebo y comparado con un fármaco activo se administró a 30 sujetos sanos una única dosis oral de JARDIANZ® 25 mg, JARDIANZ® 200 mg (8 veces la dosis máxima), moxifloxacina y un placebo. No se observó ningún aumento en el QTc con las dosis de 25 mg o de 200 mg de empagliflozina.

Farmacocinética: La farmacocinética de la empagliflozina se ha caracterizado en voluntarios sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, sin que se haya observado alguna diferencia de interés clínico entre estas dos poblaciones.

Los valores plasmáticos medios del ABC y la Cmáx en estado estacionario fueron 1,870 nmol• h/L y 259 nmol/L, respectivamente, para el tratamiento con 10 mg de empagliflozina una vez al día, y 4,740 nmol• h/L y 687 nmol/L, respectivamente, para el tratamiento con 25 mg de empagliflozina una vez al día. La exposición sistémica de la empagliflozina aumentó de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéuticas.

No parece que la empagliflozina tenga características farmacocinéticas dependientes del tiempo. Los parámetros farmacocinéticos de dosis única y en estado estacionario de la empagliflozina fueron similares, lo que sugiere una farmacocinética lineal con respecto al tiempo. Tras la dosificación una vez al día, se observó una acumulación de hasta el 22% con respecto al ABC plasmático en el estado estacionario.

Absorción: Tras la administración oral, se alcanzaron las concentraciones plasmáticas máximas de empagliflozina al cabo de 1.5 horas.

La administración de 25 mg de empagliflozina después del consumo de una comida con alto contenido graso y calórico redujo ligeramente la exposición; en comparación con el estado de ayuno, el ABC disminuyó aproximadamente en un 16% y la Cmáx en un 37%. No se consideró que el efecto observado de los alimentos en la farmacocinética de la empagliflozina tuviese interés clínico; por lo tanto, la empagliflozina se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución: A partir de un análisis farmacocinético poblacional, se calcula que el volumen aparente de distribución en estado estacionario es de 73.8 L. Tras la administración de una solución oral de [14C]-empagliflozina a sujetos sanos, la distribución en los glóbulos rojos fue de un 36.8% y la unión a proteínas plasmáticas de 86.2%.

Eliminación: A partir del análisis farmacocinético poblacional, se calcula que la vida media de eliminación terminal aparente de la empagliflozina es de 12.4 h, y su depuración oral aparente, 10.6 L/h.

Metabolismo: No se detectaron metabolitos importantes de la empagliflozina en el plasma humano; los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados glucurónido (2-, 3- y 6-O-glucurónido). La exposición sistémica de cada metabolito fue menor del 10% del material total atribuible al fármaco. Los estudios in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es la glucuronidación por las enzimas uridina 5’-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9.

Excreción: Tras la administración de una solución oral de [14C]-empagliflozina a sujetos sanos, aproximadamente el 95.6% de la radioactividad atribuible al fármaco se eliminó por las heces (41.2%) o la orina (54.4%). La mayor parte de la radioactividad relacionada con el fármaco que se recuperó en las heces provino del fármaco original intacto; y cerca de la mitad de la radioactividad atribuible al fármaco excretado en la orina correspondió al fármaco original intacto.

Poblaciones específicas:

Pacientes pediátricos: La farmacocinética y la farmacodinámica de la empagliflozina se investigaron en pacientes pediátricos con edad de 10 a 17 años con diabetes mellitus tipo 2. La administración oral de la empagliflozina a 10 mg y 25 mg resultó en una exposición dentro del intervalo observado en pacientes adultos.

Efectos de la edad, el índice de masa corporal, género y raza: La edad, el índice de masa corporal (IMC), el género y la raza (asiáticos comparados principalmente con sujetos de raza blanca) no tienen ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la empagliflozina.

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes adultos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave de acuerdo con la clasificación Child-Pugh, el ABC de la empagliflozina aumentó aproximadamente 23%, 47% y 75%, y la Cmáx aumento en aproximadamente 4%, 23% y 48%, respectivamente en comparación con la función hepática normal.

Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 con insuficiencia renal leve (TFGe: 60 a menos de 90 mL/min/1.73 m2), moderada (TFGe: 30 a menos de 60 mL/min/1.73 m2) o grave (TFGe: menos de 30 mL/min/1.73 m2), y en pacientes con diálisis debido a falla renal, el ABC de la empagliflozina aumentó en un 18%, 20%, 66% y 48%, respectivamente, frente a lo observado en sujetos que tenían una función renal normal. Las concentraciones plasmáticas máximas de la empagliflozina fueron similares entre los sujetos con insuficiencia renal moderada y pacientes con diálisis debido a insuficiencia renal y pacientes que tenían una función renal normal. Las concentraciones plasmáticas máximas de la empagliflozina en los sujetos con insuficiencia renal leve y grave fueron aproximadamente un 20% más altas que las de los pacientes con función renal normal. El análisis farmacocinético poblacional reveló que la depuración oral aparente de la empagliflozina disminuyó con una reducción de la TFGe que ocasionó un aumento de la exposición al fármaco. Sin embargo, la fracción de empagliflozina que se excretó intacta en la orina y la excreción urinaria de glucosa disminuyeron paralelamente a la disminución de la TFGe.

Estudios de interacciones medicamentosas:

Evaluación de las interacciones medicamentosas in vitro: La empagliflozina no inhibe, desactiva ni induce las isoformas del CYP450. Los datos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es la glucuronidación por las enzimas uridina 5’-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7. La empagliflozina no inhibe la UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ni la UGT2B7. Por ende, no se prevé que la empagliflozina tenga algún efecto en fármacos administrados de forma concomitante que sean sustratos de las principales isoformas del CYP450 o la UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 o la UGT2B7. No se ha evaluado el efecto de la inducción de la UGT (p. ej., por la rifampicina o cualquier otro inductor de las enzimas UGT) en la exposición a la empagliflozina.

La empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (gp-P) y de la proteína de resistencia en el cáncer de mama (BCRP), pero no inhibe estos transportadores de expulsión en dosis terapéuticas. A partir de estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina cause interacciones con fármacos que sean sustratos de la gp-P. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores de captación humanos OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no de OAT1 y OCT2. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de captación humanos en concentraciones plasmáticas de interés clínico; por ende, no se prevé que la empagliflozina tenga ningún efecto en fármacos administrados de forma concomitante que sean sustratos de estos transportadores de captación.

Evaluación de las interacciones medicamentosas in vivo: La farmacocinética de la empagliflozina fue similar con y sin la coadministración de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamil, ramipril y simvastatina en voluntarios sanos y con o sin coadministración de hidroclorotiazida y Torsemida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (consulte la figura 1). En sujetos con función renal normal, la coadministración de empagliflozina con probenecid produjo una disminución del 30% en la fracción de empagliflozina excretada en la orina, pero ningún efecto en la excreción urinaria de glucosa durante 24 horas. Se desconoce la importancia de esta observación para los pacientes que padecen insuficiencia renal.

Figura 1. Efecto de diversos medicamentos en la farmacocinética de la empagliflozina expresado en función de un intervalo de confianza del 90% de los cocientes de las medias geométricas del ABC y la Cmáx [las líneas de referencia indican el 100% (80%-125%)]

No se observó ningún efecto de interés clínico en la farmacocinética de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, digoxina, ramipril, simvastatina, hidroclorotiazida, Torsemida y anticonceptivos orales, cuando éstos se coadministraron con empagliflozina a voluntarios sanos (consulte la Figura 2).

Figura 2. Efecto de la empagliflozina en la farmacocinética de diversos medicamentos, expresado en función de un intervalo de confianza del 90% de los cocientes de las medias geométricas del ABC y la Cmáx (las líneas de referencia indican el 100% [80-125%])

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Estudios clínicos:

Ensayos de control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2: JARDIANZ® se ha estudiado en monoterapia y en combinación con metformina, sulfonilurea, pioglitazona, linagliptina e insulina, así como en pacientes afectados por diabetes mellitus tipo 2 con insuficiencia renal leve o moderada.

En los pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2, el tratamiento con JARDIANZ® redujo los valores de hemoglobina A1c (HbA1c) respecto a lo observado con el placebo. La reducción del valor de HbA1c obtenida con JARDIANZ® en comparación con el placebo se observó en los subgrupos, incluidos género, raza, región geográfica, IMC inicial y duración de la enfermedad.

Monoterapia: Un total de 986 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 participaron en un ensayo doble ciego controlado con placebo, en el que se evaluó la eficacia y seguridad de JARDIANZ® en monoterapia.

Los pacientes con diabetesmellitus tipo 2 no controlados adecuadamente que no habían recibido tratamiento previo, ingresaron en un período abierto de inducción con placebo durante 2 semanas. Al final del período de inducción, los pacientes que aún no habían logrado un control adecuado y que tenían un valor de HbA1c entre el 7% y el 10% fueron asignados aleatoriamente a recibir el placebo, JARDIANZ® 10 mg, JARDIANZ® 25 mg o un fármaco comparativo de referencia.

A la semana 24, el tratamiento con JARDIANZ® 10 mg o 25 mg al día había producido reducciones estadísticamente significativas en los valores de HbA1c (p < 0.0001), glucosa plasmática en ayunas y peso corporal en comparación con el placebo (consulte la tabla 5 y la figura 3).

Tabla 5. Resultados a la semana 24 de un ensayo controlado con placebo de JARDIANZ® en monoterapia

a Población de análisis por intención de tratar modificada. Los datos que faltaban en la semana 24 fueron reemplazados por la imputación de la última observación realizada (IUOR) en el ensayo. A la semana 24, se imputó el 9.4, 9.4 y 30.7% para los pacientes asignados aleatoriamente a recibir JARDIANZ® 10 mg, JARDIANZ® 25 mg y placebo, respectivamente.

b Valor de p obtenido por ANCOVA: < 0.0001 (HbA1c: el modelo ANCOVA toma en cuenta el valor inicial de HbA1c, el tratamiento, la función renal y la región. Peso corporal y glucosa plasmática en ayunas: se utilizó el mismo modelo que para HbA1c, pero además se incluyeron los valores iniciales de peso corporal y glucosa plasmática en ayunas, respectivamente).

c Glucosa plasmática en ayunas (mg/dL); para JARDIANZ® 10 mg, n = 223, para JARDIANZ® 25 mg, n = 223, y para el placebo, n = 22.

Figura 3. Media ajustada de la variación del valor de HbA1c en cada momento de evaluación (sujetos que finalizaron el estudio) y a la semana 24 (población IDTm): IUOR

A la semana 24, la presión arterial sistólica se había reducido de manera estadísticamente significativa en -2.6 mmHg con respecto al placebo (ajustado por placebo, valor de p = 0.0231) en pacientes asignados aleatoriamente a recibir 10 mg de JARDIANZ®, y en -3.4 mmHg (corregido por placebo, valor de p = 0.0028) en pacientes asignados aleatoriamente a recibir 25 mg de JARDIANZ®.

Tratamiento de combinación complementaria con metformina: Un total de 637 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 participaron en un ensayo doble ciego controlado con placebo, en el que se evaluó la eficacia de JARDIANZ® en combinación con metformina.

Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no controlados adecuadamente con un mínimo de 1500 mg de metformina al día, ingresaron en un período abierto de inducción con placebo durante 2 semanas. Al final del período de inducción, los pacientes que aún no habían logrado un control adecuado y tenían un valor de HbA1c entre el 7 y el 10% fueron asignados aleatoriamente a recibir el placebo, JARDIANZ® 10 mg o JARDIANZ® 25 mg.

A la semana 24, el tratamiento con JARDIANZ® 10 mg o 25 mg al día había producido reducciones estadísticamente significativas en los valores de HbA1c (valor de p < 0.0001), glucosa plasmática en ayunas y peso corporal en comparación con el placebo (consulte la tabla 6).

Tabla 6. Resultados a la semana 24 de un estudio controlado con placebo de JARDIANZ® administrado en combinación con metformina

a Población de análisis por intención de tratar modificada. Los datos que faltaban en la semana 24 fueron reemplazados por la imputación de la última observación realizada (IUOR) en el ensayo

. A la semana 24 se imputó el 9.7, 14.1 y 24.6% para los pacientes asignados aleatoriamente a recibir JARDIANZ® 10 mg, JARDIANZ® 25 mg y placebo, respectivamente.

b Valor de p según ANCOVA < 0.0001 (HbA1c: el modelo ANCOVA toma en cuenta el valor inicial de HbA1c, el tratamiento, la función renal y la región. Peso corporal y glucosa plasmática en ayunas: se utilizó el mismo modelo que para HbA1c, pero además se incluyeron los valores iniciales de peso corporal y glucosa plasmática en ayunas, respectivamente).

c Glucosa plasmática en ayunas (mg/dL); para JARDIANZ® 10 mg, n = 216, para JARDIANZ® 25 mg, n = 213, y para el placebo, n = 207.

A la semana 24, la presión arterial sistólica se había reducido de manera estadísticamente significativa en -4.1 mmHg con respecto al placebo (corregido por placebo, valor de p < 0.0001) con JARDIANZ® 10 mg, y en -4.8 mmHg (corregido por placebo, valor de p < 0.0001) con JARDIANZ® 25 mg.

Tratamiento de combinación inicial con metformina: Un total de 1364 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 participaron en un ensayo doble ciego, aleatorizado, con control activo en el que se evaluó la eficacia de JARDIANZ® en combinación con metformina como tratamiento inicial comparado con los correspondientes componentes individuales.

Los pacientes con diabetes mellitustipo 2 no controlados adecuadamente que no habían recibido tratamiento previo, ingresaron en un período abierto de inducción con placebo durante 2 semanas. Al final del período de inducción, los pacientes que aún no habían logrado un control adecuado y que tenían un valor de HbA1c entre el 7% y el 10.5% fueron asignados aleatoriamente a recibir uno de 8 grupos de tratamiento activo: JARDIANZ® 10 mg o 25 mg; metformina 1,000 mg o 2,000 mg; JARDIANZ® 10 mg en combinación con 1,000 mg o 2,000 mg de metformina; o JARDIANZ® 25 mg en combinación con 1000 mg o 2000 mg de metformina.En la semana 24, el tratamiento inicial con JARDIANZ® en combinación con metformina había producido reducciones estadísticamente significativas en los valores de HbA1c (valor de p <0.01) en comparación con los componentes individuales (consulte la tabla 7).

Tabla 7. Parámetros de glucemia a las 24 semanas de un ensayo que compara JARDIANZ® y metformina con los componentes individuales como tratamiento inicial

a Dosis diaria total de metformina administrada dividida en dos dosis iguales, por día.

b Valor de p ≤ 0.0062 (el modelo mixto de medidas repetidas [MMRM] de la población de análisis por intención de tratar modificada [caso observado] incluyó el tratamiento, la función renal, la región, la visita, la visita por interacción de tratamiento y el valor inicial de HbA1c).

c Valor de p ≤ 0.0056 (el modelo MMRM de la población de análisis por intención de tratar modificada [caso observado] incluyó el tratamiento, la función renal, la región, la visita, la visita por interacción de tratamiento y el valor inicial de HbA1c).

Tratamiento de combinación complementaria con metformina y sulfonilurea: Un total de 666 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 participaron en un ensayo doble ciego controlado con placebo, en el que se evaluó la eficacia de JARDIANZ® en combinación con metformina más una sulfonilurea.

Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no controlados adecuadamente con un mínimo de 1,500 mg al día de metformina y en tratamiento con una sulfonilurea ingresaron en un período abierto de inducción con placebo durante 2 semanas. Al final del período de inducción, los pacientes que aún no habían logrado un control adecuado y tenían un valor de HbA1c entre el 7 y el 10% fueron asignados aleatoriamente a recibir el placebo, JARDIANZ® 10 mg o JARDIANZ® 25 mg.

El tratamiento con JARDIANZ® 10 mg o 25 mg al día produjo reducciones estadísticamente significativas en los valores de HbA1c (valor de p < 0.0001), glucosa plasmática en ayunas y peso corporal en comparación con el placebo (consulte la tabla 8).

Tabla 8. Resultados a la semana 24 de un estudio controlado con placebo de JARDIANZ® en combinación con metformina y sulfonilurea

a Población de análisis por intención de tratar modificada. Los datos que faltaban en la semana 24 fueron reemplazados por la imputación de la última observación realizada (IUOR) en el ensayo. A la semana 24 se imputó el 17.8, 16.7 y 25.3% para los pacientes asignados aleatoriamente a recibir JARDIANZ® 10 mg, JARDIANZ® 25 mg y placebo, respectivamente.

b Valor de p según ANCOVA < 0.0001 (HbA1c: el modelo ANCOVA toma en cuenta el valor inicial de HbA1c, el tratamiento, la función renal y la región. Peso corporal y glucosa plasmática en ayunas: se utilizó el mismo modelo que para HbA1c, pero además se incluyeron los valores iniciales de peso corporal y glucosa plasmática en ayunas, respectivamente).

c Glucosa plasmática en ayunas (mg/dL); para JARDIANZ® 10 mg, n = 225, para JARDIANZ® 25 mg, n = 215, para el placebo, n = 224.

Tratamiento de combinación con linagliptina complementaria a metformina: Un total de 686 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 participaron en un ensayo doble ciego con control activo, en el que se evaluó la eficacia de JARDIANZ® 10 mg o 25 mg en combinación con linagliptina 5 mg frente a los ingredientes individuales.

Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no controlados adecuadamente con metformina en una dosis mínima de 1,500 mg al día ingresaron en un período de inducción con simple ciego con placebo durante 2 semanas. Al final del período de inducción, los pacientes que seguían sin control adecuado y tenían un valor de HbA1c entre el 7 y el 10.5% fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1:1:1:1 a uno de 5 grupos con tratamiento activo de JARDIANZ® 10 mg o 25 mg, linagliptina 5 mg, o linagliptina 5 mg en combinación con 10 mg o 25 mg de JARDIANZ® en una tableta combinado en dosis fija.

A la semana 24, JARDIANZ® 10 mg o 25 mg utilizado en combinación con linagliptina 5 mg produjo una mejoría estadísticamente significativa en la HbA1c (valor de p < 0.0001) y glucosa plasmática en ayunas (valor de p < 0.001) en comparación con los componentes individuales en pacientes que habían tenido un control inadecuado con metformina. El tratamiento con JARDIANZ®/linagliptina 25 mg/5 mg o JARDIANZ®/linagliptina 10 mg/5 mg diarios también produjo una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal en comparación con linagliptina 5 mg (valor de p < 0.0001). No hubo una diferencia estadísticamente significativa en el peso corporal en comparación con JARDIANZ® solo.

Ensayo controlado con un fármaco activo frente a glimepirida en combinación con metformina: Se evaluó la eficacia de JARDIANZ® en un ensayo doble ciego y controlado con glimepirida en 1,545 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y con un control inadecuado de la glucemia a pesar de recibir tratamiento con metformina.

Los pacientes con control inadecuado de la glucemia y un valor de HbA1c entre 7 y 10% después de un período de inducción de 2 semanas fueron asignados aleatoriamente a recibir glimepirida o JARDIANZ® 25 mg.

A la semana 52, JARDIANZ® 25 mg y glimepirida habían reducido el valor de HbA1c y la glucosa plasmática en ayunas (consulte la tabla 9, figura 4). La diferencia en la magnitud del efecto observado entre JARDIANZ® 25 mg y glimepirida excluyó al margen preespecificado de ausencia de inferioridad del 0.3%. La media de la dosis diaria de glimepirida fue de 2.7 mg y la máxima dosis aprobada en los Estados Unidos, 8 mg por día.

Tabla 9. Resultados a la semana 52 obtenidos en un ensayo controlado con un fármaco activo en que se comparó JARDIANZ® con glimepirida como tratamiento complementario en pacientes con control inadecuado con metformina

a Población de análisis por intención de tratar modificada. Los datos que faltaban en la semana 52 fueron reemplazados por la imputación de la última observación realizada (IUOR) en el ensayo. A la semana 52 se imputaron datos para el 15.3 y 21.9% de los pacientes asignados aleatoriamente a recibir JARDIANZ® 25 mg y glimepirida, respectivamente.

b Valor de p con un modelo ANCOVA de ausencia de inferioridad < 0.0001 (HbA1c: el modelo ANCOVA tiene en cuenta el valor inicial de HbA1c, el tratamiento, la función renal y la región).

c Valor de p según ANCOVA < 0.0001 (peso corporal y glucosa plasmática en ayunas: se utilizó el mismo modelo que para HbA1c, pero además se incluyeron los valores iniciales de peso corporal y glucosa plasmática en ayunas, respectivamente).

d Glucosa plasmática en ayunas (mg/dL); para JARDIANZ® 25 mg, n = 764, para el placebo, n = 779.

Figura 4. Media ajustada de la variación de HbA1c en cada

momento de evaluación (sujetos que finalizaron el estudio)

y a la semana 52 (población IDTm): IUOR

Figura 4. Media ajustada de la variación de HbA1c en cada momento de evaluación (sujetos que finalizaron el estudio) y a la semana 52 (población IDTm): IUOR

A la semana 52, la variación media ajustada respecto de los valores iniciales de la presión arterial sistólica fue 3.6 mmHg, en comparación con 2.2 mmHg con la glimepirida. Las diferencias de la presión arterial sistólica entre los grupos de tratamiento fueron estadísticamente significativas (valor de p < 0.0001).

A la semana 104, la variación media ajustada respecto de los valores iniciales en la HbA1c fue -0.75% para JARDIANZ® 25 mg y -0.66% para la glimepirida. La variación media ajustada entre tratamientos fue del -0.09% con un intervalo de confianza del 97.5% de (-0.32%, 0.15%), sin incluir el margen preespecificado de ausencia de inferioridad del 0.3%. La media de la dosis diaria de glimepirida fue de 2.7 mg y la máxima dosis aprobada en los Estados Unidos es de 8 mg por día. El análisis de la semana 104 incluyó datos con y sin medicamento de rescate glucémico concomitante, así como los datos fuera del tratamiento. Los datos faltantes de los pacientes que no proporcionaron ninguna información en la visita se imputaron en función de los datos fuera del tratamiento que se observaron. En este análisis de imputación múltiple, el 13.9% de los datos se imputó para JARDIANZ® 25 mg y el 12.9%, para la glimepirida.

A la semana 104, JARDIANZ® 25 mg al día causó una diferencia estadísticamente significativa en la variación respecto de los valores iniciales en cuanto al peso corporal en comparación con la glimepirida (-3.1 kg para JARDIANZ® 25 mg frente a +1.3 kg para la glimepirida; ANCOVA-IUOR, valor de p < 0.0001).

Tratamiento de combinación complementaria con pioglitazona con o sin metformina: Un total de 498 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio doble ciego controlado con placebo, en el que se evaluó la eficacia y seguridad de JARDIANZ® en combinación con pioglitazona con o sin metformina.

Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no controlados adecuadamente con metformina en una dosis mínima de 1,500 mg al día y pioglitazona en dosis no menores de 30 mg al día fueron colocados en un período abierto de inducción con placebo durante 2 semanas. Los pacientes que tenían un control inadecuado de la glucemia y un valor de HbA1c entre 7 y 10% después del período de inducción fueron asignados aleatoriamente a recibir el placebo, JARDIANZ® 10 mg o JARDIANZ® 25 mg.

El tratamiento con JARDIANZ® 10 mg o 25 mg al día produjo reducciones estadísticamente significativas en los valores de HbA1c (valor de p < 0.0001), glucosa plasmática en ayunas y peso corporal en comparación con el placebo (consulte la tabla 10).

Tabla 10. Resultados del ensayo controlado con placebo de JARDIANZ® en combinación con pioglitazona

a Población de análisis por intención de tratar modificada. Los datos que faltaban en la semana 24 fueron reemplazados por la imputación de la última observación realizada (IUOR) en el ensayo. A la semana 24 se imputó el 10.9, 8.3, y 20.6% para los pacientes asignados aleatoriamente a recibir JARDIANZ® 10 mg, JARDIANZ® 25 mg y placebo, respectivamente.

b Valor de p según ANCOVA < 0.0001 (HbA1c: el modelo ANCOVA toma en cuenta el valor inicial de HbA1c, el tratamiento, la función renal y la medicación de base. Peso corporal y glucosa plasmática en ayunas: se utilizó el mismo modelo que para HbA1c, pero además se incluyeron los valores iniciales de peso corporal y glucosa plasmática en ayunas, respectivamente).

c Glucosa plasmática en ayunas (mg/dL); para JARDIANZ® 10 mg, n = 163.

Combinación complementaria con insulina con o sin metformina y/o sulfonilureas: Un total de 494 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control glucémico inadecuado que recibían insulina sola o insulina en combinación con fármacos orales participaron en un ensayo doble ciego y controlado con placebo, en el que se evaluó la eficacia de JARDIANZ® como tratamiento complementario a la insulina durante 78 semanas.

Los pacientes ingresaron a un período de inducción con placebo de 2 semanas en el que recibieron tratamiento con insulina basal (p. ej., insulina glargina, insulina detemir o insulina NPH) con o sin tratamiento de base con metformina y/o sulfonilurea. Después del período de inducción, los pacientes que tenían un control inadecuado de la glucemia fueron asignados aleatoriamente a recibir tratamiento complementario con JARDIANZ® 10 mg, JARDIANZ® 25 mg o el placebo. Se mantuvo a los pacientes con una dosis estable de insulina antes de la inscripción en el estudio, durante el período de inducción y en las primeras 18 semanas de tratamiento. Para las 60 semanas restantes, podía ajustarse la dosis de insulina. La media de la dosis diaria total de insulina al inicio fue 45.1, 48.4 y 47.8 UI para JARDIANZ® 10 mg, 25 mg y el placebo, respectivamente.

JARDIANZ®, en combinación con insulina (con o sin metformina y/o sulfonilurea), produjo mejorías estadísticamente significativas en el valor de HbA1c y la glucosa plasmática en ayunas en comparación con el placebo después de 18 y 78 semanas de tratamiento (consulte la tabla 11). JARDIANZ® 10 mg o 25 mg diariamente produjo también una mayor reducción porcentual estadísticamente significativa del peso corporal en comparación con el placebo.

Tabla 11. Resultados a las semanas 18 y 78 de un ensayo controlado con placebo de JARDIANZ® administrado en combinación con insulina

a Población de análisis por intención de tratar modificada. Los datos que faltaban en las semanas 18 y 78 fueron reemplazados por la imputación de la última observación realizada (IUOR) en el ensayo. A la semana 18 se imputó el 21.3, 30.3 y 21.8% para los pacientes asignados aleatoriamente a recibir JARDIANZ® 10 mg, JARDIANZ® 25 mg y placebo, respectivamente. A la semana 78, se imputó el 32.5, 38.1 y 42.4% para los pacientes asignados aleatoriamente a recibir JARDIANZ® 10 mg, JARDIANZ® 25 mg y placebo, respectivamente.

b Valor de p según ANCOVA < 0.0001 (HbA1c: el modelo ANCOVA toma en cuenta el valor inicial de HbA1c, el tratamiento y la región; glucosa plasmática en ayunas: el modelo mixto de medidas repetidas (MMRM) toma en cuenta el valor inicial de glucosa plasmática en ayunas, el valor inicial de HbA1c, el tratamiento, la región, la visita y la visita por interacción de tratamiento. Peso corporal: el modelo MMRM toma en cuenta el valor inicial del peso corporal; el valor inicial de HbA1c; el tratamiento; la región; la visita, y la visita por interacción de tratamiento.

c valor de p = 0.0049.

d valor de p = 0.0052.

e valor de p = 0.0463.

Combinación complementaria con insulina MDI con o sin metformina: Un total de 563 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no controlados adecuadamente con múltiples inyecciones diarias (MDI) de insulina (dosis diaria total > 60 UI), sola o en combinación con metformina, participaron en un doble ciego controlado con placebo, en el que se evaluó la eficacia de JARDIANZ® como tratamiento complementario a insulina MDI durante 18 semanas.

Los pacientes ingresaron en un período de inducción con placebo de 2 semanas en el que recibieron tratamiento con insulina MDI con o sin tratamiento de base con metformina. Después del período de inducción, los pacientes que tenían un control inadecuado de la glucemia fueron asignados aleatoriamente a recibir tratamiento complementario con JARDIANZ® 10 mg, JARDIANZ® 25 mg o placebo. Se mantuvo a los pacientes con una dosis estable de insulina antes de la inscripción en el estudio, durante el período de inducción y en las primeras 18 semanas de tratamiento. La media de la dosis diaria total de insulina al inicio fue 88.6 UI, 90.4 UI y 89.9 UI para JARDIANZ® 10 mg, JARDIANZ® 25 mg y el placebo, respectivamente.

JARDIANZ® 10 mg o 25 mg diariamente en combinación con insulina MDI (con o sin metformina) produjo reducciones estadísticamente significativas en el valor de HbA1c en comparación con el placebo después de 18 semanas de tratamiento (consulte la tabla 12).

Tabla 12. Resultados a la semana 18 de un estudio controlado con placebo de JARDIANZ® administrado en combinación con insulina y con o sin metformina

a Población de análisis por intención de tratar modificada. Los datos que faltaban en la semana 18 fueron reemplazados por la imputación de la última observación realizada (IUOR) en el ensayo. A la semana 18 se imputó el 23.7%, 22.8% y 23.4% para los pacientes asignados aleatoriamente a recibir JARDIANZ® 10 mg, JARDIANZ® 25 mg y placebo, respectivamente.

b Valor de p según ANCOVA < 0.0001 (HbA1c: el modelo ANCOVA toma en cuenta el valor inicial de HbA1c, el tratamiento, la función renal, la región geográfica y la medicación de base).

Durante un período de extensión con tratamiento de hasta 52 semanas, se podía ajustar la insulina para alcanzar objetivos definidos de los niveles de glucosa. El cambio con respecto al valor inicial en la HbA1c se mantuvo de 18 a 52 semanas con JARDIANZ® 10 mg y 25 mg. Después de 52 semanas, JARDIANZ® 10 mg o 25 mg diariamente produjo una mayor reducción porcentual estadísticamente significativa del peso corporal en comparación con el placebo (valor de p < 0.0001). La media de la variación en el peso corporal con respecto del valor inicial fue -1.95 kg para JARDIANZ® 10 mg y -2.04 kg para JARDIANZ® 25 mg.

Insuficiencia renal: Un total de 738 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y un valor inicial de TFGe de menos de 90 mL/min/1.73 m2 participaron en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos de estudio paralelos para evaluar la eficacia de JARDIANZ® en pacientes que tenían diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal. La población de estudio constó de 290 pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe: 60 a menos de 90 mL/min/1.73 m2), 374 con insuficiencia renal moderada (TFGe: 30 a menos de 60 mL/min/1.73 m2), y 74 con insuficiencia renal grave (TFGe menos de 30 mL/min/1.73 m2). Un total de 194 pacientes con insuficiencia renal moderada presentaron un valor inicial de TFGe de 30 a menos de 45 mL/min/1.73 m2 y 180 pacientes tuvieron un valor inicial de TFGe de 45 a menos de 60 mL/min/1.73 m2.

A la semana 24, JARDIANZ® 25 mg había producido una reducción estadísticamente significativa de HbA1c respecto del placebo en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (consulte la tabla 13). También se observó una reducción estadísticamente significativa respecto del placebo con JARDIANZ® 25 mg en pacientes con insuficiencia renal leve [-0.7 (IC 95%: -0.9, -0.5)] o moderada [-0.4 (IC 95%: -0.6, -0.3)], y con JARDIANZ® 10 mg en pacientes con insuficiencia renal leve [-0.5 (IC 95%: -0.7, -0.3)].

La eficacia hipoglucemiante de JARDIANZ® 25 mg disminuyó a medida que se redujo el nivel de función renal en el intervalo de leve a moderado. La media de las variaciones de HbA1c calculada por el método de mínimos cuadrados a las 24 semanas fue del -0.6, -0.5 y -0.2% para pacientes con un valor inicial de TFGe de 60 a menos de 90 mL/min/1.73 m2, 45 a menos de 60 mL/min/1.73 m2 y 30 a menos de 45 mL/min/1.73 m2, respectivamente [consulte Dosificación y administración (Posología y administración) y Uso en poblaciones específicas (Insuficiencia renal)]. Para el placebo, la media de las variaciones de HbA1c calculada por el método de mínimos cuadrados a las 24 semanas fue del 0.1, -0.1 y 0.2% para pacientes con un valor inicial de TFGe de 60 a menos de 90 mL/min/1.73 m2, 45 a menos de 60 mL/min/1.73 m2 y 30 a menos de 45 mL/min/1.73 m2, respectivamente.

Tabla 13. Resultados a la semana 24 (IUOR) de un ensayo controlado con placebo sobre JARDIANZ® en adultos con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal

a Valor de p < 0.0001 (HbA1c: el modelo ANCOVA toma en cuenta el valor inicial de HbA1c, el tratamiento, la función renal y la medicación de base.)

b TFGe: 30 a menos de 90 mL/min/1.73 m2, población de análisis por intención de tratar modificada. Los datos que faltaban en la semana 24 fueron reemplazados por la imputación de la última observación realizada (IUOR) en el ensayo. A la semana 24, se imputó el 24.6 y 26.2% para los pacientes asignados aleatoriamente a recibir JARDIANZ® 25 mg y placebo, respectivamente.

En los pacientes con insuficiencia renal grave, los análisis de las variaciones de HbA1c y glucosa plasmática en ayunas no mostraron ningún efecto apreciable del tratamiento con JARDIANZ® 25 mg en comparación con el placebo [consulte Indicaciones y Uso, Dosificación y administración (Evaluación previa al inicio del tratamiento con JARDIANZ®, Dosis recomendada) y Uso en poblaciones específicas (Insuficiencia renal)].

Ensayo de control glucémico en pacientes pediátricos con edad de 10 a 17 años con diabetes mellitus tipo 2:

DINAMO (NCT03429543) fue un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos, de 26 semanas de duración, con un período de extensión de seguridad del tratamiento activo, doble ciego, de hasta 52 semanas para evaluar la eficacia de JARDIANZ®. En el ensayo se inscribieron de 10 a 17 años de edad con 2 diabetes mellitus de tipo 2 insuficientemente controlados (HbA1c 6.5 a 10.5%). Se incluyeron pacientes tratados con metformina (al menos 1,000 mg diarios o la dosis máxima tolerada), con o sin tratamiento con insulina, y aquellos con antecedentes de intolerancia al tratamiento con metformina. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a 3 grupos de tratamiento (JARDIANZ® 10 mg, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) o placebo), durante 26 semanas. Los pacientes del grupo de JARDIANZ® 10 mg que no lograron una HbA1c < 7.0% en la semana 12 fueron sometidos a una segunda aleatorización en la semana 14 para permanecer con la dosis de 10 mg o aumentarla a 25 mg. Los pacientes tratados con placebo fueron aleatorizados nuevamente en la semana 26 a una de las dosis de JARDIANZ® (10 mg o 25 mg) o a un inhibidor de la DPP-4.

Un total de 157 pacientes fueron tratados ya fuese con JARDIANZ® (10 mg o 25 mg; N = 52), un inhibidor de la DPP-4 (N = 52) o un placebo (N = 53). Las terapias base como complemento a la dieta y el ejercicio incluyeron metformina (51%), una combinación de metformina e insulina (40.1%), insulina (3.2%) o ninguna (5.7%). La media de la HbA1c al inicio del estudio fue de 8.0%, y la media de la duración de la diabetes mellitus tipo 2 fue de 2.1 años. La media de la edad fue de 14.5 años (intervalo: 10-17 años) y 51.6% tenían 15 años o más. Aproximadamente, el 50% eran blancos, 6% eran asiáticos, 31% eran negros o afroamericanos, y 38% eran hispanos o latinos. La media del IMC fue 36.0 kg/m2 y la media de la puntuación Z del IMC fue 3.0. los pacientes con una TFGe menor que 60 mL/min/1.73 m2 no participaron en el ensayo. Aproximadamente el 25% de la población de estudio tenía microalbuminuria o macroalbuminuria.

En la semana 26, el tratamiento con JARDIANZ® fue superior para reducir la HbA1c respecto al valor inicial respecto al placebo (consulte la tabla 14).

Tabla 14. Resultados en la semana 26 para un ensayo controlado con placebo para JARDIANZ® en combinación con metformina y/o insulina o como monoterapia en pacientes pediátricos con edad de 10 a 17 años con diabetes mellitus tipo 2ª

a Población de análisis por intención de tratar modificada (todos los pacientes aleatorizados y tratados con medición inicial).

b Imputaciones múltiples utilizando el enfoque de eliminación con placebo con 500 iteraciones para los datos faltantes. Imputados para HbA1c (Jardiance N = 5 (9.6%), placebo N = 3 (5.7%)), para FPG (Jardiance N = 4 (8.3%), placebo N = 2 (3.8%).

c Media de mínimos cuadrados del análisis de covarianza (ANCOVA) ajustada para el valor inicial y el estrato de edad inicial (< 15 años frente a 15 a < 18 años).

d No evaluado para la significancia estadística, no forma parte del procedimiento de pruebas secuenciales.

e Valor de p =0.0116 (bilateral).

Resultados cardiovasculares en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica: El efecto de JARDIANZ® sobre el riesgo cardiovascular (CV) en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad CV aterosclerótica establecida y estable se evaluó en el estudio EMPA-REG OUTCOME, un ensayo multicéntrico, multinacional, aleatorizado, con doble ciego y de grupos paralelos. En el ensayo se comparó el riesgo de sufrir un evento adverso cardiovascular mayor entre JARDIANZ® y un placebo cuando éstos se agregaron a, y se utilizaron de forma concomitante con, tratamientos habituales para la diabetes mellitus y la enfermedad CV aterosclerótica. Se indicó mantener estable la coadministración de los medicamentos antidiabéticos concomitantes durante las primeras 12 semanas del ensayo. De allí en adelante, los tratamientos ateroscleróticos y antidiabéticos se podían ajustar a discreción de los investigadores para garantizar que el tratamiento de los participantes reflejara la atención habitual para estas enfermedades.

Se trató a un total de 7,020 pacientes (JARDIANZ® 10 mg = 2,345; JARDIANZ® 25 mg = 2,342; placebo = 2,333), y se les hizo seguimiento durante una mediana de 3.1 años. Aproximadamente, 72% de la población era blanca, 22% asiática y 5% negra. La media de edad fue de 63 años; alrededor del 72% eran hombres.

Al inicio todos los pacientes del ensayo tenían diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlada (HbA1c mayor o igual al 7%). Al inicio la media de la HbA1c era del 8.1%, y el 57% de los participantes había tenido diabetes mellitus durante más de 10 años. Aproximadamente el 31%, 22% y 20% manifestaron a los investigadores antecedentes de neuropatía, retinopatía y nefropatía, respectivamente, y la media de la TFGe era de 74 mL/min/1.73 m2. Al inicio se trató a los pacientes con uno (~ 30%) o más (~ 70%) medicamentos antidiabéticos, incluidos metformina (74%), insulina (48%) y sulfonilurea (43%).

Al inicio todos los pacientes tenían enfermedad CV aterosclerótica establecida, incluidos una (82%) o más (18%) de las siguientes: antecedentes documentados de arteriopatía coronaria (76%), accidente cerebrovascular (23%) o arteriopatía periférica (21%). Al inicio la presión arterial sistólica media era 136 mmHg, la presión arterial diastólica media era 76 mmHg, el LDL medio era 86 mg/dL, el HDL medio era 44 mg/dL y la media del cociente de albúmina/creatinina en orina (UACR) era 175 mg/g. Al inicio se trató a aproximadamente el 81% de los pacientes con inhibidores del sistema renina-angiotensina, 65% con betabloqueantes, 43% con diuréticos, 77% con estatinas y 86% con antiplaquetarios (mayormente aspirina).

El criterio principal de valoración del EMPA-REG OUTCOME fue el tiempo hasta el primer evento adverso cardiovascular mayor. Se definió como evento adverso cardiovascular mayor a una muerte CV o a un infarto de miocardio no mortal, o a un accidente cerebrovascular no mortal. El plan de análisis estadístico tenía preespecificado combinar las dosis de 10 y 25 mg. Se usó un modelo Cox de riesgos instantáneos proporcionales para evaluar la no inferioridad frente al margen de riesgo preespecificado de 1.3 para el cociente de riesgos instantáneos de eventos adversos cardiovasculares mayores y la superioridad sobre los eventos adversos cardiovasculares mayores si se demostraba la no inferioridad. El error tipo 1 se controló a lo largo de múltiples pruebas mediante una estrategia de prueba jerárquica.

JARDIANZ® reduce de manera significativa el riesgo de la primera ocurrencia del criterio principal de valoración compuesto de muerte CV, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal (HR: 0.86; IC del 95% 0.74, 0.99). El efecto del tratamiento se debió a una reducción significativa en el riesgo de muerte CV en los sujetos aleatorizados para recibir empagliflozina (HR: 0.62; IC del 95% 0.49, 0.77), sin cambios en el riesgo de infarto de miocardio no mortal o de accidente cerebrovascular no mortal (consulte la tabla 13 y las figuras 5 y 6). Los resultados de las dosis de 10 mg y 25 mg de empagliflozina concordaron con los de los grupos de dosis combinadas.

Tabla 15. Efecto del tratamiento para el criterio principal de valoración compuesto y sus componentesª

a Conjunto tratado (pacientes que habían recibido al menos una dosis del medicamento en ensayo).

b Valor de p para superioridad (bilateral) 0.04.

c Cantidad total de eventos.

Figura 5. Incidencia acumulada estimada del primer evento adverso cardiovascular mayor

Figura 6. Incidencia acumulada estimada de muerte cardiovascular

La eficacia de JARDIANZ® sobre la muerte CV fue consistente, generalmente entre los principales subgrupos demográficos y de enfermedad. Se obtuvo el estado vital para el 99.2% de los sujetos del ensayo. Durante el ensayo EMPA-REG OUTCOME se registró un total de 463 muertes. La mayoría de estas muertes se categorizaron como CV. Las muertes no CV fueron sólo una pequeña proporción de las muertes y estuvieron equilibradas entre los grupos de tratamiento (2.1% en pacientes tratados con JARDIANZ®, y 2.4% de los pacientes tratados con placebo).

Ensayos sobre insuficiencia cardíaca en adultos: EMPEROR-Reducido (NCT03057977) fue un ensayo doble ciego realizado en adultos con insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional II-IV de la New York Heart Association [NYHA]) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 40% para evaluar la eficacia de JARDIANZ® como complemento del tratamiento estándar para la insuficiencia cardíaca.

De 3730 pacientes, 1863 fueron asignados al azar a JARDIANZ® 10 mg y 1867 a placebo y fueron seguidos durante una mediana de 16 meses. La edad media de la población del ensayo fue de 67 años (intervalo: 25 a 94 años) y el 76% eran hombres, el 24% eran mujeres y el 27% tenían 75 años o más. Aproximadamente el 71% de la población del ensayo eran blancos, el 18% asiáticos y el 7% negros o afroamericanos. Al inicio del estudio, el 50% de los pacientes tenían diabetes mellitus tipo 2.

En la aleatorización, el 75% de los pacientes eran clase II de la NYHA, el 24% eran clase III y el 0,5% eran clase IV. La FEVI media fue del 28%. Al inicio del estudio, la TFGe media fue de 62 mL/min/1.73 m2 y la relación media de albúmina urinaria a creatinina (UACR) fue de 22 mg/g. Aproximadamente la mitad de los pacientes (52%) tenían TFGe igual o superior a 60 mL/min/1.73 m2, 24% tenían TFGe de 45 a menos de 60 mL/min/1.73 m2, 19% tenían TFGe de 30 a menos de 45 mL/min/1.73 m2 y el 5% tenía TFGe de 20 a menos de 30 mL/min/1.73 m2.

Al inicio del estudio, el 88% de los pacientes fueron tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ARB), bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARNI) o inhibidores de la neprilisina del receptor de angiotensina (ARNI), el 95% con betabloqueantes, el 71% con antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (MRA) y al 95% con diuréticos.

El criterio principal de valoración fue el tiempo transcurrido hasta el primer evento de muerte cardiovascular (CV) u hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC). La HIC inicial y recurrente se evaluó como un criterio de valoración secundario clave.

JARDIANZ® fue superior en la reducción, criterio principal de valoración compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo, principalmente a través de una reducción en la hospitalización por insuficiencia cardíaca. JARDIANZ® redujo significativamente el riesgo de aparición de HIC inicial y recurrente. (Consulte la tabla 16 y las figuras 7 y 8).

Tabla 16. Efecto del tratamiento del compuesto del criterio principal de valoración, sus componentes y criterios de valoración secundarios clave

a Tiempo hasta el primer evento.

b Incluye muertes tras hospitalización.

c Modelo de fragilidad articulada que explica la muerte CV.

Figura 7. Tiempo transcurrido hasta la primera aparición del compuesto del objetivo primario de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca

Figura 8. Tiempo hasta el evento de hospitalización por insuficiencia cardíaca (primera y recurrente)

Los resultados del compuesto del objetivo primario fueron generalmente consistentes en los subgrupos preespecificados. (Ver Figura 9).

Figura 9. Análisis de subgrupos del efecto del tratamiento para el compuesto del criterio principal de valoración (muerte CV y hospitalización por insuficiencia cardíaca) (EMPEROR-Reduced)

FEVI > 30%: Incluye tanto por encima como por debajo de la mediana de NT-proBNP. Para ser elegibles para la inclusión, los pacientes con una FEVI > 30% debían alcanzar un umbral de NT-proBNP más alto que aquellos con FEVI ≤ 30%, a menos que además tuvieran antecedentes de HIC en los últimos 12 meses.

EMPEROR-Preserved(NCT03057951) fue un ensayo doble ciego realizado en adultos con insuficiencia cardíaca crónica Clase II-IV de la NYHA con FEVI > 40% para evaluar la eficacia y la seguridad de JARDIANZ® como complemento del tratamiento estándar.

De 5988 pacientes, 2997 se asignaron al azar a JARDIANZ® 10 mg y 2991 a placebo y se les dio seguimiento durante una mediana de 26 meses. La edad media de la población del ensayo fue de 72 años (intervalo: 22 a 100 años) y el 55% eran hombres, el 45% eran mujeres y el 43% tenían 75 años o más. Aproximadamente el 76% de la población del ensayo eran blancos, el 14% asiáticos y el 4% negros o afroamericanos.

En el momento de la aleatorización, el 82% de los pacientes eran de clase II de la NYHA, el 18% de clase III y el 0,3% de clase IV. La población del ensayo EMPEROR-Preserved incluyó pacientes con una FEVI menor al 50% (33.1%), con una FEVI de 50 a menor de 60% (34.4%) y FEVI mayor igual a 60% (32.5%). Al inicio del estudio, la TFGe media fue de 61 mL/min/1.73 m2 y la mediana de la relación entre albúmina y creatinina en orina (UACR) fue de 21 mg/g. Aproximadamente la mitad de los pacientes (50%) tenían TFGe igual o superior a 60 mL/min/1.73 m2, 26% tenían TFGe de 45 a menos de 60 mL/min/1.73 m2, 19% tenían TFGe de 30 a menos de 45 mL/ min/1.73 m2 y el 5% tenía una TFGe de 20 a menos de 30 mL/min/1.73 m2.

Al inicio, el 81% de los pacientes fueron tratados con inhibidores de la ECA, ARB o ARNI, el 86% con bloqueadores beta, el 38% con ARM y el 86% con diuréticos.

El criterio principal de valoración fue el tiempo hasta el primer evento de muerte CV o HIC. La HIC inicial y recurrente se evaluó como un criterio de valoración secundario clave.

JARDIANZ® fue superior en la reducción del riesgo del criterio principal de valoración compuesto en comparación con el placebo, principalmente a través de una reducción de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.

JARDIANZ® redujo el riesgo de HIC inicial y recurrente (consulte la Tabla 17 y las Figuras 10 y 11).

Tabla 17. Efecto del tratamiento para el criterio de valoración principal compuesto, sus componentes y criterios de valoración secundarios clave

a Tiempo hasta el primer evento.

b Incluye muertes después de la hospitalización.

c Modelo de fragilidad articulada que explica la muerte CV.

Figura 10. Tiempo hasta la primera aparición del criterio principal de valoración compuesto de muerte CV u hospitalización por Insuficiencia Cardíaca

Figura 11. Tiempo a evento de hospitalización por insuficiencia cardíaca (primera y recurrente)

Los resultados del criterio principal de valoración compuesto fueron coherentes en todos los subgrupos preespecificados (consulte la figura 12)

Figura 12. Efectos del tratamiento para el criterio principal de valoración compuesto (muerte CV u hospitalización por insuficiencia cardíaca). Análisis de subgrupos (EMPEROR- Preserved)

Ensayo clínico sobre enfermedad renal crónica en adultos: EMPA-KIDNEY (NCT03594110) fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado en adultos con enfermedad renal crónica (TFGe ≥ 20 a < 45 mL/min/1.73 m2; o TFGe ≥ 45 a < 90 mL/min/1.73 m2 con una relación de albúmina/creatinina urinaria [UACR] ≥ 200 mg/g). Del ensayo se excluyó a los pacientes con enfermedad renal poliquística o a los pacientes que requerían tratamiento inmunosupresor intravenoso en los tres meses anteriores o > 45 mg de prednisona (o equivalente) al momento de la selección. El objetivo principal del ensayo fue evaluar los efectos de la empagliflozina como complemento al tratamiento habitual, incluido el tratamiento con inhibidores del SRA cuando procediera, en el tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad renal o la muerte cardiovascular.

Un total de 6,609 pacientes fueron aleatorizados por igual para recibir JARDIANZ® 10 mg o placebo, y se les dio seguimiento durante una mediana de 24 meses.

La media de la edad de la población del estudio fue de 63 años (intervalo de 18 a 94 años) y el 67% eran hombres. Aproximadamente el 58% de la población del estudio era blanca, 36% asiática y 4% negra o afroamericana. Cerca del 44% de los pacientes tenían diabetes mellitus tipo 2.

Al inicio del estudio, la media de la TFGe fue de 37 mL/min/1.73 m2, 21% de los pacientes tenía una TFGe igual o mayor a 45 mL/min/1.73 m2, 44% tenía una TFGe de 30 a menos de 45 mL/min/1.73 m2, y 35 % tenía una TFGe menor que 30 mL/min/1.73 m2. La mediana de la UACR fue de 329 mg/g, 20% de los pacientes tenían una UACR < 30 mg/g, 28 % tenían una UACR de 30 a ≤ 300 mg/g, y 52% tenían una UACR > 300 mg/g. Aproximadamente 1% de los pacientes tenían diabetes tipo 1 al inicio del estudio. Las etiologías más frecuentes de la ERC fueron nefropatía diabética/enfermedad renal diabética (31%), enfermedad glomerular (25 %), enfermedad hipertensiva/ renovascular (22%) y otras/desconocidas (22%).

Al inicio del estudio, 85% de los pacientes fueron tratados con inhibidores de la ECA o ARA, 64% con estatinas y 34% con agentes antiplaquetarios.

JARDIANZ® fue superior al placebo en la reducción del riesgo del criterio de valoración principal compuesto de una reducción de la TFGe sostenida ≥ 40%, TFGe sostenida < 10 mL/min/1.73 m2, progresión a enfermedad renal terminal o muerte por causas CV o renales. El efecto del tratamiento reflejó una reducción en una reducción de la TFGe sostenida ≥ 40%, TFGe sostenida < 10 mL/min/1.73 m2, progresión a enfermedad renal terminal y muerte por causas CV. Hubo pocas muertes por causas renales durante el ensayo. JARDIANZ® también redujo el riesgo de la primera hospitalización y la hospitalización recurrente (consulte la tabla 18 y la figura 13); la información recopilada sobre el motivo para la hospitalización no fue suficiente para caracterizar mejor el beneficio.

Tabla 18. Efecto del tratamiento para el criterio de valoración compuesto principal, sus componentes y criterios de valoración secundarios

CV = Cardiovascular, TFGe= Tasa de filtración glomerular estimada, ERET = Enfermedad renal en etapa terminal.

a ERET se define como el inicio de la diálisis de mantenimiento o la recepción de un trasplante de riñón.

b Hubo muy pocos eventos de muerte por causas renales para calcular un cociente de riesgos fiable.

c La información recopilada sobre el motivo de la hospitalización no fue suficiente para caracterizar mejor el beneficio.

Figura 13. Tiempo al primer evento del criterio de valoración compuesto principal, reducción de la TFGe sostenida ≥ 40%, TFG sostenida < 10 mL/min/1.73 m2, ERET o muerte por causa renal o muerte CV

Los resultados del criterio de valoración compuesto principal generalmente fue constante entre los subgrupos preespecificados examinados, incluidas las categorías de la TFGe, la causa subyacente de la enfermedad renal, el estado de la diabetes o el uso base de los inhibidores del SRA (consultar la figura 14). El beneficio del tratamiento con JARDIANZ® en el criterio de valoración compuesto principal no fue evidente en pacientes con niveles muy bajos de albuminuria; sin embargo, hubo pocos eventos en estos pacientes.

Figura 14. Efectos del tratamiento para el criterio de valoración compuesto principal (reducción de la TFGe sostenida ≥ 40%, TFGe sostenida < 10 mL/min/1.73 m2, ERET o muerte por causas renales o muerte CV) – análisis de subgrupos (EMPA-KIDNEY)

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN:

Evaluación previa al inicio del tratamiento con JARDIANZ®

• Evaluar la función renal antes de iniciar JARDIANZ® y según esté clínicamente indicado [consulte Advertencias y Precauciones (Hipovolemia)]

- No está recomendado su uso para el control glucémico en pacientes con una TFGe inferior a 30 mL/min/1.73 m2 [consulte Uso en poblaciones específicas (Insuficiencia renal)].

• Evaluar el estado del volumen. En pacientes con hipovolemia, corregir esta condición antes de iniciar el tratamiento con JARDIANZ® [consulte Advertencias y Precauciones (Hipovolemia) y Uso en poblaciones específicas (Uso geriátrico, Insuficiencia renal)].

Dosis recomendada:

En la tabla 1 se presentan las dosis recomendadas de JARDIANZ® en adultos y pacientes pediátricos con edad de 10 años y mayores.

Tabla 1. Dosis recomendadas de JARDIANZ®

Recomendaciones respecto una dosis olvidada:

• Si se olvida una dosis, indicar a los pacientes que tomen la dosis lo antes posible.

• No duplicar la siguiente dosis.

Interrupción temporal por cirugía:

• Suspenda la administración de JARDIANZ® durante al menos 3 días, si es posible, antes de una cirugía mayor o procedimiento asociado con ayuno prolongado. Reanude el uso de JARDIANZ® cuando el paciente esté clínicamente estable y haya reanudado la ingesta oral [consulte Advertencias y precauciones (Cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y otras cetoacidosis) y Farmacología clínica (Mecanismo de acción)].

Formas de dosificación y concentraciones:

Las tabletas de JARDIANZ® están disponibles como:

• Tabletas recubiertas de 10 mg, de color amarillo pálido, redondas, biconvexas, y con bordes biselados; grabados con “S10” y del otro lado, el logo de Boehringer Ingelheim.

• Tabletas recubiertas de 25 mg, de color amarillo pálido, ovaladas, biconvexas; grabados con “S25” y del otro lado, el logo de Boehringer Ingelheim.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS:

Embarazo:

Resumen de riesgos: Con base en los datos en animales que demuestran efectos renales adversos, no se recomienda el tratamiento con JARDIANZ® durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo.

Los escasos datos disponibles acerca de JARDIANZ® en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar un riesgo de defectos congénitos importantes y de abortos espontáneos asociado con el medicamento. El control deficiente de la diabetes en el embarazo está asociado a riesgos para la madre y el feto [consulte Consideraciones clínicas].

En ensayos con animales se observaron cambios renales adversos en ratas cuando se administró empagliflozina durante un período de desarrollo renal correspondiente al final del segundo y el tercer trimestre del embarazo humano. La administración de dosis aproximadamente 13 veces mayores que la dosis clínica máxima causó dilataciones pélvicas y tubulares renales que fueron reversibles. [Consulte Datos]

El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes es del 6% a 10% en mujeres con diabetes pregestacional que tienen valores de HbA1c > 7 y se ha reportado que es de hasta un 20% a 25% para las que tienen valores de HbA1c > 10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de abortos espontáneos para la población indicada. En la población general estadounidense, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y de abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% a 4% y del 15% a 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas:

Riesgo materno y/o embriofetal asociado a la enfermedad: La diabetes mal controlada durante el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, partos prematuros, mortinatos y complicaciones de parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos importantes, mortinatos y morbilidad relacionada con macrosomía.

Datos:

Datos en animales: La empagliflozina, administrada directamente a ratas jóvenes desde el día 21 posterior al nacimiento hasta el día 90 posterior al nacimiento, en dosis de 1, 10, 30 y 100 mg/kg/día, ocasionó aumentos del peso de los riñones y dilatación pélvica y tubular renal con la dosis de 100 mg/kg/día, que equivale a aproximadamente 13 veces la dosis clínica máxima de 25 mg, en función del ABC. Estos hallazgos no se observaron después de un período de recuperación de 13 semanas sin fármaco. Estos resultados ocurrieron con la exposición al fármaco durante períodos de desarrollo renal en ratas que corresponden al final del segundo y el tercer trimestre del desarrollo renal humano.

En estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejas, la empagliflozina se administró en intervalos que coincidieron con el período del primer trimestre de la organogénesis en seres humanos. Las dosis de hasta 300 mg/kg/día, lo cual equivale a alrededor de 48 veces (ratas) y 128 veces (conejas) la dosis clínica máxima de 25 mg (en función del ABC) no causaron efectos adversos del desarrollo. En las ratas, en dosis más altas de empagliflozina que causaron toxicidad materna, aumentó la incidencia de malformaciones de los huesos de las extremidades de los fetos en dosis de 700 mg/kg/día, 154 veces la dosis clínica máxima de 25 mg. La empagliflozina cruza la placenta y llega a los tejidos del feto en ratas. En el conejo, la administración de dosis más altas de empagliflozina dio lugar a toxicidad materna y fetal con 700 mg/kg/día, 139 veces la dosis clínica máxima de 25 mg.

En estudios de desarrollo pre y post-natal con ratas preñadas, se administró empagliflozina desde el día 6 de la gestación hasta el día 20 de la lactancia (destete) en dosis de hasta 100 mg/kg/día (aproximadamente 16 veces la dosis clínica máxima de 25 mg) sin que se produjera toxicidad materna. Se observó una disminución del peso corporal de las crías en dosis de 30 mg/kg/día o más (aproximadamente 4 veces la dosis clínica máxima de 25 mg).

Lactancia:

Resumen de riesgos: No se dispone de información sobre la presencia de JARDIANZ® en la leche humana, ni tampoco sobre los efectos de JARDIANZ® en el bebé lactante o en la producción de la leche. La empagliflozina está presente en la leche de ratas lactantes [consultar Datos]. Ya que la maduración del riñón humano se produce en el útero y durante los primeros 2 años de vida, en un período cuando puede ocurrir la exposición a la leche materna, podría existir un riesgo para el riñón humano en desarrollo.

Dado la posibilidad de reacciones adversas graves en un bebé lactante, incluso la posibilidad de que la empagliflozina afecte el desarrollo renal post-natal, advierta a las mujeres que no se recomienda el uso de JARDIANZ® durante la lactancia.

Datos: La empagliflozina estuvo presente en concentraciones bajas en tejidos fetales de rata tras una dosis oral única a las ratas madres en el día 18 de la gestación. En la leche de las ratas, la media del cociente de leche: plasma varió desde 0.634 -5, y fue mayor que 1 desde 2 hasta 24 horas después de la administración. La media del máximo cociente de leche: plasma de 5 ocurrió 8 horas después de la administración, lo que sugiere que la empagliflozina se acumula en la leche. Las ratas jóvenes directamente expuestas a empagliflozina mostraron riesgos para los riñones en desarrollo (dilatación pélvica y tubular renal) durante la maduración.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de JARDIANZ® como complemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en la diabetes mellitus tipo 2 se ha establecido en pacientes pediátricos con edad de 10 años y mayores. El uso de JARDIANZ® para esta indicación está sustentada en los resultados de un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo de 26 semanas, con un período de extensión de seguridad doble ciego con tratamiento activo de 52 semanas en 157 pacientes pediátricos con edad de 10 a 17 años con diabetes mellitus tipo 2 y un estudio de farmacocinética pediátrica [consulte Farmacología clínica (Farmacocinética) y Estudios clínicos (Ensayo de control glucémico en pacientes pediátricos con edad de 10 a 17 años con diabetes mellitus tipo 2)]. El perfil de seguridad de los pacientes pediátricos tratados con JARDIANZ® fue similar al observado en adultos con diabetes mellitus tipo 2, con excepción del riesgo de hipoglucemia que fue mayor en los pacientes pediátricos tratados con JARDIANZ® independientemente del uso concomitante de insulina [consulte Advertencias y precauciones (Hipoglucemia) y Reacciones adversas (Experiencia en ensayos clínicos)].

La seguridad y la eficacia de JARDIANZ® no se ha establecido en pacientes pediátricos menores de 10 años como complemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en la diabetes mellitus tipo 2.

La seguridad y la eficacia de JARDIANZ® no se ha establecido en pacientes pediátricos para reducir el riesgo de:

• Muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca.

• Reducción sostenida de la TFGe, enfermedad renal terminal, muerte cardiovascular y hospitalización en pacientes con enfermedad renal crónica con riesgo de progresión.

• Muerte cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular confirmada.

Uso geriátrico: En ensayos de control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, un total de 2,721 (32%) pacientes tratados con JARDIANZ® eran mayores de 65 años, y 491 (6%) eran mayores de 75 años. Se prevé que la eficacia glucémica de JARDIANZ® disminuya en pacientes geriátricos que tengan insuficiencia renal [consulte Uso en poblaciones específicas (Insuficiencia renal)]. En los pacientes mayores de 75 años, el riesgo de reacciones adversas asociadas a la hipovolemia aumentó al 2.1, 2.3 y 4.4% con el placebo, JARDIANZ® 10 mg y JARDIANZ® 25 mg, respectivamente. En los pacientes mayores de 75 años, el riesgo de infecciones de las vías urinarias aumentó al 10.5, 15.7 y 15.1% en pacientes asignados aleatoriamente a recibir el placebo, JARDIANZ® 10 mg y JARDIANZ® 25 mg, respectivamente [consulte Advertencias y precauciones (Hipovolemia) y Reacciones adversas (Experiencia en ensayos clínicos)].

En los ensayos EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved y EMPA-KIDNEY no se han observado diferencias globales en la seguridad y la eficacia entre los pacientes de 65 años o más y en pacientes adultos más jóvenes. En el ensayo EMPEROR-Reduced se incluyó a 1,188 (64%) pacientes de 65 años o más, y a 503 (27%) de 75 años o más que fueron tratados con JARDIANZ®. En el ensayo EMPEROR-Preserved se incluyó a 2,402 (80%) pacientes de 65 años de edad o más, y a 1,281 (43 %) de 75 años de edad o más que fueron tratados con JARDIANZ®. En el ensayo EMPA-KIDNEY se incluyó a 2,089 (32%) pacientes de 65 años de edad o más, y a 1,518 (23%) de 75 años de edad o más que fueron tratados con JARDIANZ®.

Insuficiencia renal: Se evaluó la eficacia y la seguridad de JARDIANZ® para el control glucémico en un ensayo de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2, con insuficiencia renal leve y moderada (TFGe de 30 a menos de 90 mL/min/1.73 m2) [consulte Estudios clínicos (14.1]. En este ensayo, 195 pacientes adultos expuestos a JARDIANZ® presentaron una TFGe de entre 60 y 90 mL/min/1.73 m2; 91 pacientes expuestos a JARDIANZ® presentaron una TFGe de entre 45 y 60 mL/min/1.73 m2, y 97 pacientes adultos expuestos a JARDIANZ® presentaron una TFGe de entre 30 y 45 mL/min/1.73 m2. El beneficio hipoglucemiante de JARDIANZ® 25 mg disminuyó en los pacientes adultos que presentaban empeoramiento de la función renal. Los riesgos de insuficiencia renal, reacciones adversas de hipovolemia y reacciones adversas asociadas a infecciones de las vías urinarias aumentaron en pacientes que presentaban empeoramiento de la función renal [consulte Advertencias y precauciones (Hipovolemia)]. No se recomienda el uso de JARDIANZ® para el control glucémico en pacientes sin enfermedad cardiovascular establecida o factores de riesgo cardiovascular cuando la TFGe es inferior a 30 ml/min/1.73 m2.

JARDIANZ® se evaluó en 7,020 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular confirmada (TFGe mayor o igual a 30 mL/min/1.73 m2) en el ensayo EMPA-REG OUTCOME, en un total de 9,718 pacientes con insuficiencia cardíaca (TFGe mayor o igual a 20 mL/min/1.73 m2) en los ensayos EMPEROR-Reduced y EMPEROR-Preserved, y en 6,609 pacientes adultos con enfermedad renal crónica (TFGe de 20 a 90 mL/min/1.73 m2) en el estudio EMPA-KIDNEY. El perfil de seguridad entre los subgrupos de TFGe en estos ensayos fue coherente con el perfil de seguridad conocido [consulte Reacciones adversas (Experiencia en ensayos clínicos) y Estudios clínicos (Resultados cardiovasculares en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica, Ensayos sobre insuficiencia cardíaca en adultos, Ensayo clínico sobre enfermedad renal crónica en adultos)].

Los ensayos de eficacia y seguridad con JARDIANZ® no incluyeron a pacientes con una TFGe menor de 20 mL/min/1.73 m2 o con diálisis. Una vez inscritos, a los pacientes adultos en los ensayos EMPA-REG OUTCOME, EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved y EMPA-KIDNEY no se les solicitó que suspendieran el tratamiento debido al empeoramiento de la TFGe a menos de 20 mL/min/1.73 m2 o que iniciaran con diálisis [consulte Estudios clínicos (Resultados cardiovasculares en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica, Ensayos sobre insuficiencia cardíaca en adultos, Ensayo clínico sobre enfermedad renal crónica en adultos)].

Insuficiencia hepática: JARDIANZ® puede administrarse a pacientes que tienen insuficiencia hepática [consulte Farmacología clínica (Farmacocinética)].

SOBREDOSIS:

En caso de una sobredosis de JARDIANZ®, comunicarse con las autoridades locales. No se ha estudiado si la empagliflozina puede eliminarse por hemodiálisis.

DESCRIPCIÓN:

Los comprimidos de JARDIANZ®, contienen empagliflozina, un inhibidor oral activo del SGLT2.

El nombre químico de la empagliflozina es D-Glucitol,1,5-anhidro-1-C-[4-cloro-3-[[4-[[3S)-tetrahidro-3-furanil]oxi)fenil]metil)fenil]-, (1S).

Su fórmula molecular es C23H27ClO7 y su peso molecular es 450.91. Su fórmula estructural es:

La empagliflozina es un polvo no higroscópico de color entre blanco y amarillento. Es muy levemente soluble en agua, escasamente soluble en metanol, ligeramente soluble en etanol y acetonitrilo, soluble en 50% acetonitrilo/agua y prácticamente insoluble en tolueno.

Cada tableta recubierta de JARDIANZ® contiene 10 mg o 25 mg de empagliflozina (base libre) y los siguientes excipientes: dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, lactosa monohidratada, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. Además, la película de recubrimiento contiene los siguientes excipientes: hipromelosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio y óxido férrico amarillo.Además, la película de recubrimiento contiene los siguientes excipientes: hipromelosa, dióxido de titanio, talco, polietilenglicol y óxido férrico amarillo.

PRESENTACIONES:

La disponibilidad de las presentaciones depende de cada país.

Caja con 30 tabletas recubiertas de 10 o 25 mg.

Caja con 3 tabletas recubiertas de 10 o 25 mg. (Muestra Médica).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Recomendaciones para el almacenamiento:

Consérvese a no más de 30 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, en la lactancia ni en niños menores de 10 años.

Hecho en Alemania por:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein, Alemania.

Para:

BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S.A. de C.V.

Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocan, C.P. 16090, Xochimilco, Ciudad de México, México

Fecha de revisión de la monografía: 20-JUN-2023.

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