COMPOSICIÓN:

Cada tableta recubierta contiene:

Linezolid 600 mg

Excipientes con efecto conocido

• Este medicamento puede producir molestias de estómago y diarrea porque contiene aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Neumonía nosocomial

• Neumonía adquirida en la comunidad

• Linezolid 600 mg tabletas recubiertas está indicado para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad y la neumonía nosocomial en adultos, cuando se tenga la certeza o se sospeche que estén causadas por bacterias Gram-positivas sensibles a Linezolid. Para determinar si Linezolid 600 mg tabletas recubiertas es un tratamiento adecuado, deben tenerse en cuenta los resultados de las pruebas microbiológicas o la prevalencia de resistencia entre las bacterias Gram-positivas a los antibióticos.

• Linezolid no es activo frente a infecciones causadas por microorganismos patógenos Gram-negativos. Si se sospecha o se tiene la certeza de que existe una infección por microorganismos Gram-negativos, se debe iniciar simultáneamente un tratamiento específico frente a microorganismos Gram-negativos.

• Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos.

• Linezolid 600 mg tabletas recubiertas está indicado en adultos para el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos sólo cuando las pruebas microbiológicas muestren que la infección está originada por bacterias Gram-positivas sensibles a Linezolid.

Linezolid no es activo frente a infecciones causadas por microorganismos patógenos Gram-negativos. Linezolid sólo debe ser usado en pacientes con infecciones complicadas de piel y tejidos blandos en los que se sospeche o se tenga la certeza de co-infección por microorganismos Gram-negativos, si no hay otras alternativas terapéuticas disponibles. En estas circunstancias, debe iniciarse concomitantemente tratamiento frente a microorganismos Gram-negativos.

El tratamiento con Linezolid debe iniciarse únicamente en el ámbito hospitalario y tras la valoración por un médico especialista, como un microbiólogo o un especialista en enfermedades infecciosas.

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Otros antibacterianos.

Código ATC: J01XX08

Propiedades generales:

Linezolid es un agente antibacteriano sintético perteneciente a las oxazolidinonas, una nueva clase de antibióticos. Posee actividadin vitrofrente a bacterias aeróbicas Gram-positivas y microorganismos anaerobios.Linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínas de las bacterias mediante un mecanismo de acción específico. Específicamente, se une al ribosoma bacteriano (23S de la subunidad 50S) impidiendo la formación del complejo de iniciación funcional 70S que es un componente esencial del proceso de translación.

In vitro,el efecto post antibiótico (EPA) de Linezolid para elStaphylococcus aureusfue de 2 horas aproximadamente. En modelos animales, el EPAin vivofue de 3.6 y 3.9 horas para elStaphylococcus aureusyStreptococcus pneumoniae, respectivamente. En estudios con animales, el parámetro farmacodinámico clave de eficacia fue el tiempo durante el que el nivel plasmático de Linezolid excedió la concentración mínima inhibitoria (CMI ) del microorganismo.

Puntos de corte: Los puntos de corte dela CMI establecidos por el Comité Europeo de Evaluación de Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST) para estafilococos y enterococos son: sensibles = 4 mg/Ly resistentes > 4mg/L.Para estreptococos (incluyendoS. pneumoniae) los puntos de corte son: sensibles = 2 mg/Ly resistentes > 4mg/L.

Los puntos de corte dela CMI no relacionados con una especie son: sensibles = 2 mg/Ly resistentes > 4mg/L.Los puntos de corte dela CMI no relacionados con una especie se han determinado principalmente a partir de los datos PK/PD y son independientes de la distribución dela CMI de especies específicas. Sólo pueden utilizarse para microorganismos en los que no se hayan determinado puntos de corte específicos y para aquellas especies en las que no está recomendado el test de sensibilidad.

Sensibilidad:

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente yenfuncióndel tiempo paradeterminadasespecies, por lo que es deseabledisponer de informaciónlocal sobrelas resistencias,particularmenteen el tratamiento de infecciones graves.Cuando la prevalencia local de resistenciasestal que la utilidad delfármaco sea dudosa,al menosenalgunos tipos de infeccionesse debe solicitar la opinión de un experto según sea necesario.

*La eficacia clínica ha sido demostrada para cepas sensibles en indicaciones clínicas aprobadas.

Aunque Linezolid muestra alguna actividadin vitrofrente a Legionella, Chlamydiapneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, los datos disponibles no son suficientes para demostrar su eficacia clínica.

Resistencia:

Resistencia cruzada: El mecanismo de acción de Linezolid difiere de los de las otras clases de antibióticos. Los estudiosin vitrocon aislados clínicos (incluyendo estafilococos resistentes a meticilina, enterococos resistentes a vancomicina y estreptococos resistentes a penicilina y a eritromicina) indican que Linezolid es normalmente activo frente a microorganismos resistentes a una o más clases de antimicrobianos.

La resistencia a Linezolid está asociada a mutaciones puntuales en el 23S rRNA. Como se ha documentado con otros antibióticos al utilizarse en pacientes con dificultad para tratar infecciones y/o por períodos de tiempo prolongados, se han observado descensos emergentes en la sensibilidad frente a Linezolid. La resistencia a Linezolid se ha notificado en enterococos,Staphylococcus aureusy estafilococos coagulasa negativos. Este hecho se ha asociado generalmente a tratamientos prolongados y a la presencia de materia protésico o abcesos no drenados. Cuando un organismo resistente a antibióticos se encuentra en el hospital, es importante hacer hincapié en las políticas de control de la infección.

Información de ensayos clínicos:

Estudios en la población pediátrica: En un estudio abierto, se comparó la eficacia de Linezolid (10 mg/kg cada 8 horas) con vancomicina (10-15 mg/kg cada 6-24 horas) en el tratamiento de infecciones sospechadas o probadas por patógenos Gram-positivos resistentes (incluidos neumonía nosocomial, infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos, bacteriemia asociada a catéter, bacteriemia de causa desconocida y otras infecciones), en niños desde el nacimiento hasta los 11 años de edad. Las tasas de curación clínica en la población clínicamente evaluable fueron del 89,3% (134/150) y 84% (60/71) para Linezolid y vancomicina, respectivamente (95% IC:-4,9, 14,6).

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Linezolid 600 mg contiene principalmente (s)-Linezolid que es biológicamente activo y se metaboliza para formar derivados inactivos.

Absorción: Linezolid se absorbe rápida y ampliamente tras su administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en las dos horas siguientes a la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de Linezolid es completa, de aproximadamente el 100% (estudio cruzado de dosificación oral e intravenosa). La absorción no se ve afectada de forma significativa por los alimentos y la absorción de la suspensión oral es similar a la alcanzada con los comprimidos recubiertos con película.

Tras la administración intravenosa de 600 mg 2 veces al día, las Cmax y CMI n plasmáticas de Linezolid (media y [DE]) determinadas en el estado estacionario fueron de 15,1 [2,5] mg/l y 3,68 [2,68] mg/l, respectivamente.

En otro estudio, tras administrar 600 mg dos veces al día por vía oral hasta alcanzar niveles estables, las Cmax y CMI n fueron de 21,2 [5,8] mg/l y 6,15 [2,94] mg/l, respectivamente. Los niveles estables se alcanzaron al segundo día de administración.

Distribución: El volumen de distribución medio en el estado estacionario en adultos sanos es de 40 - 50 litrosy se aproxima al agua corporal total.La unión a proteínas plasmáticas se sitúa alrededor de un 31% y no es dependiente de la concentración.

En estudios con voluntarios, las concentraciones de Linezolid tras múltiples dosis se determinaron en varios fluidos corporales de un número limitado de sujetos.Las proporciones de Linezolid en saliva y sudor frente al plasma fueron de 1,2:1,0 y 0,55:1,0, respectivamente.Las proporciones en el fluido de revestimiento epitelial y células alveolares del pulmón determinadas con Cmaxen el estado estacionario fueron de 4,5:1,0 y 0,15:1,0, respectivamente. En un estudio en sujetos con derivaciones ventrículoperitoneales sin inflamación meníngea significativa,la Cmaxentre el Linezolid en el líquido cefalorraquídeo y en el plasma fue de 0,7:1,0 después de la administración de dosis múltiples de Linezolid.

Metabolismo: Linezolid se metaboliza principalmente por la oxidación del anillo morfolínico, dando lugar, principalmente, a la formación de dos metabolitos inactivos del ácido carboxílico de anillo abierto: el ácido aminoetoxiacético (PNU-142300) y la hidroxietilglicina (PNU-142586).La hidroxietilglicina (PNU-142586) es el metabolito humano predominante y se cree que se forma a través de un proceso no enzimático. El metabolito ácido aminoetoxiacético (PNU-143000) es menos abundante. También se han caracterizado otros metabolitos inactivos menores.

Eliminación: En pacientes con la función renal normal o con insuficiencia renal leve o moderada, Linezolid, en elestado estacionario, se excreta principalmente en orina como PNU-142586 (40%), fármaco inalterado (30%) y PNU-143000 (10%). Virtualmente en las heces no se halla Linezolid inalterado, mientras que aproximadamente un 6% y 3% de cada dosis aparece como PNU-142586 y PNU-143000, respectivamente.La semivida de eliminación media de Linezolid es de 5 - 7 horas.

El aclaramiento extrarrenal constituye aproximadamente un 65% del aclaramiento total de Linezolid. Al incrementar la dosis de Linezolid, se observa un pequeño grado de no linealidad en el aclaramiento; esto parece deberse a que el aclaramiento renal y extrarrenal de Linezolid disminuyen a medida que aumentan la dosis de Linezolid. Sin embargo, la diferencia en el aclaramiento es pequeña y no se refleja en la semivida de eliminación aparente.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: En un grupo de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min), se observó un aumento de los dos metabolitos principales del Linezolid entre 7 - 8 veces después de administrar una dosis única de 600 mg. No obstante, no se incrementó el AUC del fármaco inalterado. Aunque existe un cierto grado de eliminación de los metabolitos principales de Linezolid por hemodiálisis, los niveles plasmáticos de los metabolitos fueron aun considerablemente máselevados después de la diálisis tras dosis únicas de 600 mg, que los observados en pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve o moderada.

En 24 pacientes conalteracióndelafunciónrenal grave, 21 de los cuales estaban sometidos a hemodiálisis regularmente, las concentraciones plasmáticas máximas de los 2 metabolitos principales tras varios días de tratamiento fueron 10 veces superiores a las observadas en pacientes con función renal normal, en cambio los niveles plasmáticos máximos de Linezolid no se modificaron.

No se ha establecido la relevancia clínica de estas observaciones porque los datos de seguridad disponibles en la actualidad no son suficientes.

Pacientes con insuficiencia hepática: Datos limitados indican que los metabolitos de Linezolid, PNU-143000 y PNU-142586, no se alteran en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases Child-Pugh A o B). En pacientes con insuficiencia hepática grave (clase Child-Pugh C) la farmacocinética de Linezolid no se ha evaluado. Sin embargo, como Linezolid es metabolizado por un proceso no enzimático, no se espera que el deterioro de la función hepática altere significativamente su metabolismo.

Población pediátrica (<18 años de edad):

Los datos de seguridad y eficacia deLinezolid en niños y adolescentes (<18 años de edad) son insuficientes y, por tanto, no se recomienda el uso de Linezolid en este grupo de edad. Para establecer recomendaciones posológicas seguras y eficaces se necesitan estudios adicionales. Estudios farmacocinéticos indican que tras dosis únicas y múltiples en niños (de 1 semana a 12 años) el aclaramiento de Linezolid (en base a Kg de peso corporal) fue mayor enpacientes pediátricos que en adultos, pero disminuyó al aumentar la edad.

En niños de 1 semana a 12 años de edad, la administración de 10 mg/Kg cada 8 horas dio lugar a una exposición similar a la alcanzada tras la administración de 600 mg dos veces al día en adultos.

En neonatos de hasta 1 semana de edad, el aclaramiento sistémico de Linezolid (en base a Kg de peso corporal) aumenta rápidamente en la primera semana de vida. Por tanto, los neonatos que reciben10 mg/Kg cada 8 horas tendrían la mayor exposición sistémica en el primer día después del nacimiento. Sin embargo, no se espera una acumulación excesiva con este régimen posológico durante la primera semana de vida ya que el aclaramiento aumenta rápidamente durante ese periodo.

En adolescentes (12 a17 años de edad) la farmacocinética de Linezolid fue similar a la de adultos tras la administración de una dosis de 600 mg. Por tanto, en adolescentes que reciben una dosis 600 mg cada 12 horas la exposición será similar a la de los adultos que reciben la misma dosis.

En pacientes pediátricos con shunt ventriculoperitoneal a los que se administró 10 mg/kg de Linezolid, bien cada 12 horas o cada 8 horas, se observaron concentraciones variables de Linezolid en el líquido cerebroraquídeo (LCR) después de la administración de dosis únicas o dosis múltiples de Linezolid. No se alcanzaron consistentemente o se mantuvieron concentraciones terapéuticas en el LCR. Por tanto, no se recomienda el uso de Linezolid en el tratamiento empírico de pacientes pediátricos con infecciones del sistema nervioso central.

Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética de Linezolid no se altera significativamente enpacientes de 65 o más años.

Mujeres: Las mujeres tienen un volumen de distribución ligeramente inferior a los hombres y el aclaramiento medio se reduce aproximadamente un 20% cuando se corrige según el peso corporal.Las concentraciones plasmáticas en mujeres son algo mayores, lo que puede atribuirse en parte a las diferencias en el peso corporal. Sin embargo, y debido a que la semivida media de Linezolid no es significativamente distinta entre hombres y mujeres, no se espera que las concentraciones plasmáticas en mujeres sean sustancialmente superiores a las que se sabe que son bien toleradas; por tanto, no se requiere ajuste de dosis.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a Linezolid o a alguno de los excipientes.

Linezolid no debe usarse en pacientes que estén tomando medicamentos que inhiban las monoamino oxidasas A o B (p.ej. fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida) ni durante las dos semanas siguientes a la toma dicha medicación.

A menos que se disponga de los medios necesarios para realizar un estrecho control y monitorización de la tensión arterial, Linezolid no se administrará a pacientes con las siguientes condiciones clínicas basales o que estén en tratamiento con los siguientes medicamentos:

• Pacientes con hipertensión no controlada, feocromocitoma, síndrome carcinoide, tirotoxicosis, trastorno bipolar, alteraciones psicoafectivas, estado confusional agudo.

• Pacientes que tomen cualquiera de estos medicamentos: inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas del receptor 5-HT1de serotonina (triptanos), simpaticomiméticos de acción directa o indirecta (incluyendo bronco dilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina y fenilpropanolamina), vasopresores (por ejemplo: epinefrina, norepinefrina), medicamentos dopaminérgicos (por ejemplo: dopamina, dobutamina), petidina o buspirona.

Los datos de los estudios en animales sugieren que Linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna, por lo que la lactancia debe interrumpirse antes y durante la administración del tratamiento.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Mielosupresión: Se han notificado casos de mielosupresión (incluyendo anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) en pacientes tratados con Linezolid. En los pacientes en los que se realizó seguimiento, se ha visto que tras interrumpir el tratamiento los parámetros hematológicos afectados han aumentado hacia los niveles anteriores al tratamiento. El riesgo de estos efectos parece asociarse con la duración del tratamiento. Los pacientes de edad avanzada en tratamiento con Linezolid pueden presentar un mayor riesgo de experimentar discrasias sanguíneas que los pacientes más jóvenes. La trombocitopenia puede presentarse con más frecuencia en pacientes conalteracióndelafunciónrenal grave, sometidos o no a diálisis. Por lo tanto, se recomienda realizar un estrecho control del hemograma en pacientes que: presentan anemia previa, granulocitopenia o trombocitopenia; reciban medicación concomitante que pueda disminuir los niveles de hemoglobina y el recuento de hematíes o que reduzca el recuento o que afecte de forma adversa al recuento o a la función plaquetaria; presentenalteracióndelafunciónrenal grave; o que reciban más de 10-14 días de tratamiento. Sólo debe administrarse Linezolid a estos pacientes si es posible realizar un estrecho control de los niveles de hemoglobina, recuento sanguíneo y de plaquetas.

Si durante el tratamiento con Linezolid se produce mielosupresión significativa debe interrumpirse el tratamiento, a menos que la continuación del mismo se considere absolutamente necesaria, en cuyo caso, se realizará un seguimiento exhaustivo de los parámetros hematológicos y se deben implementar las medidas terapéuticas apropiadas.

Se recomienda además, un hemograma completo semanal (incluyendo hemoglobina, plaquetas, recuento leucocitario absoluto y fórmula) a los pacientes que reciban Linezolid, independientemente de su hemograma basal.

En estudios de uso compasivo, se notificó una mayor incidencia de anemia grave en pacientes que estaban siendo tratados con Linezolid durante periodos de tiempo superiores a la duración máxima de tratamiento recomendada de 28 días. Estos pacientes requirieron con mayor frecuencia transfusión sanguínea. También se han notificado durante la experiencia post-comercialización casos de anemia que requirieron transfusión sanguínea, siendo mayor el número de casos en los pacientes que recibieron Linezolid durante más de 28 días.

Se han notificado casos de anemia sideroblástica durante la experiencia post-comercialización. En los casos en los que se conoce el momento del comienzo, la mayoría de los pacientes fueron tratados durante más de 28 días. La mayoría de los pacientes se recuperaron total o parcialmente tras la interrupción del tratamiento con Linezolid, con o sin tratamiento para la anemia.

Desequilibrio de la mortalidad en un ensayo clínico en pacientes con infecciones vasculares por Gram -positivos relacionadas con el catéter

En un estudio abierto enpacientes gravemente enfermos con infecciones vasculares relacionadas con catéter se observó un exceso de mortalidad en lospacientes tratados con Linezolid frente a aquellos tratados con vancomicina / dicloxacilina / oxacilina [78/363 (21,5%) frente a 58/363 (16,0%)]. El principal factor que influyó en la tasa de mortalidad fue el estatus basal de infección por Gram-positivos. Las tasas de mortalidad fueron similares en lospacientes con infecciones causadas exclusivamente por microorganismos Gram-positivos (odds ratio 0,96; IC 95%: 0,58-1,59), pero fue significativamente superior (p = 0,0162) en el grupo de Linezolidpara lospacientes infectados con cualquier otro microorganismo o en los que no se aisló ningún microorganismo basal (odds ratio 2,48; IC 95%: 1,38-4,46). Elmayor desequilibrio ocurrió durante el tratamiento y dentro de los 7 días siguientes a la interrupción del fármaco en el estudio. En el grupo de Linezolid, hubo máspacientes que adquirieron infecciones por microorganismos Gram-negativos durante el estudio y que fallecieron por infecciones causadas por microorganismo Gram-negativos y por infecciones polimicrobianas. Por lo tanto, Linezolid sólo debe ser usado enpacientes con infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos en los que se sospeche o se tenga la certeza que tienen una co-infección por microorganismos Gram-negativos si no hay otros tratamientos alternativos disponibles. En estas circunstancias, debe iniciarse tratamiento concomitante frente a microorganismos Gram-negativos.

Diarrea y colitis asociada a antibióticos: Con el uso de casi todos los antibióticos, incluido Linezolid, se han notificado casos de diarrea asociada a antibacterianosy de colitis asociada a antibacterianos, incluida colitis pseudomembranosa y diarrea asociada aClostridium difficile, cuya gravedad puede oscilar de diarrea leve a colitiscondesenlacemortal. Por tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que desarrollan diarrea grave durante o después del tratamiento con Linezolid. Si se sospecha o se confirma diarrea asociada a antibacterianoso colitis asociada a antibióticos, se debe suspender el tratamiento con los agentes antibacterianos, incluido Linezolid, e instaurar medidas terapéuticas adecuadas inmediatamente. En esta situación están contraindicados los medicamentos que inhiben el peristaltismo.

Acidosis láctica: Se han notificado casos de acidosis láctica con el uso de Linezolid.Lospacientes que desarrollen signos o síntomas de acidosis metabólica incluyendo nauseas o vómitos recurrentes, dolor abdominal, nivel bajo de bicarbonato o hiperventilación mientras están siendo tratados con Linezolid deben recibir atención médica inmediata. Si se produce acidosis láctica se deben valorar los beneficios de la continuación del tratamiento con Linezolid frente a los riesgos potenciales.

Disfunción mitocondrial: Linezolid inhibe la síntesis proteica mitocondrial. Como resultado de esta inhibición pueden producirse acontecimientos adversos, tales como acidosis láctica, anemia y neuropatía (óptica y periférica); estos acontecimientos son más frecuentes cuando la duración del tratamiento es superior a 28 días.

Síndrome serotoninérgico: Se han comunicado notificaciones espontáneas de síndrome serotoninérgico asociadas a la administración concomitante de Linezolid y agentes serotoninérgicos, incluidos antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs). Por tanto, está contraindicada la administración concomitante de Linezolid y agentes serotoninérgicos, salvo si la administración de Linezolid y agentes serotoninérgicos es absolutamente necesaria. En estos casos, se debe observar cuidadosamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de síndrome serotoninérgico tales como disfunción cognitiva, hiperpirexia, hiperreflexia y descoordinación. Si aparecieran signos o síntomas se debe considerar discontinuar uno o los dos agentes; si se suspende el tratamiento con el agente serotoninérgico, pueden desaparecer los síntomas.

Neuropatía óptica y periférica: Se han notificado casos de neuropatía periférica, así como de neuropatía óptica y neuritis óptica, que en ocasiones progresa hasta la pérdida de la visión enpacientes tratados con Linezolid; estos casos han ocurrido fundamentalmente enpacientes tratados durante períodos superiores a la duración máximarecomendada de 28 días.

Se debe advertir a todos lospacientes que comuniquen síntomas de alteración visual, tales como cambios en la agudeza visual, cambios en la visión de los colores, visión borrosa o defectos en el campo visual. En tales casos, se recomienda evaluar la función visual lo antes posible y se debe consultar al oftalmólogo si fuera necesario.La función visual debe ser monitorizada regularmente, en cualquierpaciente tratado con Linezolid por un período superior a los 28 días recomendados.

La continuación del tratamiento con Linezolid enpacientes que han sufrido neuropatía óptica o periférica, debe ser valorada frente a los posibles riesgos.

Puede existir un mayor riesgo de neuropatías cuando se utiliza Linezolid en pacientes que actualmente están tomando o que han tomado recientemente medicación antimicobacteriana para el tratamiento de la tuberculosis.

Convulsiones: Se han notificado casos de convulsiones enpacientes tratados con Linezolid. En lamayoría de estos casos, se notificó un historial previo de convulsiones o de factores de riesgopara las mismas. Se debe aconsejar a lospacientes que informen a su médico si tienen antecedentes de convulsiones.

Inhibidores de la monoamino oxidasa

Linezolid es un inhibidor reversible y no selectivo de la monoamino oxidasa (IMAO); sin embargo, no ejerce ningún efecto antidepresivo a las dosis empleadas para el tratamiento antibacteriano. Apenas se dispone de datos de estudios de interacciones farmacológicas y de seguridad de Linezolid en pacientes que reciben Linezolid y presentan patologías subyacentes y/o reciben tratamiento concomitante con fármacos que incrementan este riesgo. Por ello, no se recomienda utilizar Linezolid en dichas circunstancias, a menos que sea posible realizar una estrecha observación y monitorización del paciente.

Uso junto con alimentos ricos en tiramina: Debe advertirse a lospacientes que no consuman grandes cantidades de alimentos ricos en tiramina.

Sobreinfección: No se han evaluado en ensayos clínicos los efectos del tratamiento con Linezolid sobre la flora normal.

Ocasionalmente, el uso de antibióticos puede producir el sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles. Aproximadamente el 3% de los pacientes que recibieron Linezolid a las dosis recomendadas durante los ensayos clínicos, presentan candidiasis asociada al tratamiento. En casos de sobre infección durante el tratamiento, se deben tomar las medidas adecuadas.

Poblaciones especiales: Linezolid se debe usar con especial precaución enpacientes con insuficiencia renal grave, y únicamente si el beneficio esperado se considera superior al posible riesgo.

Se recomienda que Linezolid se administre apacientes con insuficiencia hepática grave sólo si se considera que el beneficio esperado supera el posible riesgo.

Efectos sobre la fertilidad: En los estudios realizados en ratas adultas macho con niveles de exposición a Linezolid similares a los esperados en humanos, se observó una disminución reversible de la fertilidad y una morfología espermática anómala. Se desconocen los posibles efectos de Linezolid sobre el sistema reproductor masculino humano.

Ensayos clínicos: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Linezolid cuando se administra durante periodos más prolongados de 28 días.

Los ensayos clínicos controlados no incluyeronpacientes con lesiones de pie diabético, úlceras de decúbito, lesiones isquémicas, quemaduras graves o gangrena. Por consiguiente, se posee una experiencia limitada de la utilización de Linezolid en el tratamiento de estaspatologías.

Advertencia sobre efectos adversos relacionados con la Linezolid en la práctica clínica pediátrica: Se ha realizado una cantidad limitada de estudios sobre la seguridad y el momento de aparición de los efectos adversos relacionados con la Linezolid en los niños.

En el estudio se incluyeron a todos los niños (< 18 años de edad) que recibieron tratamiento con Linezolid durante > 3 días. Se evaluaron los efectos adversos atribuidos a la Linezolid y el momento de aparición de los efectos secundarios. Dentro de los resultados obtenidos se encontró: En el estudio se incluyeron 179 niños. La mediana de edad de los pacientes fue de 4 años (entre 6 días y 17 años). Durante el tratamiento con Linezolid, 36 (20,1%) pacientes tuvieron efectos adversos. El efecto adverso más frecuente fue la trombocitopenia, detectada en 26 (14,5%) pacientes.

Los demás efectos adversos fueron: elevación de las enzimas hepáticas en 4 pacientes, leucopenia y anemia en 2 pacientes, disfunción renal en 1 y reacciones cutáneas graves en 3 pacientes. Los efectos adversos se detectaron dentro de una mediana de 7,5 días de tratamiento (intervalo: de 4 a 18 días). Entre los 36 pacientes, 26 (72,2%) presentaron un efecto adverso en los primero 10 días de tratamiento.

En conclusión, se detectaron efectos adversos transitorios en el 20,1% de los pacientes durante el tratamiento con Linezolid. Estos efectos adversos podrían detectarse antes de los 10 días de tratamiento. La Linezolid debe recetarse de manera segura a los niños siempre que se vigilen los efectos adversos, en especial el recuento de trombocitos y el de enzimas hepáticas.

Linezolid 600 mg contiene aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado

Este medicamento puede producir molestias de estómago y diarrea porque contiene aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se dispone de datos suficientes sobre el uso de Linezolid en mujeres embarazadas.Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Existe un riesgo potencial en humanos.

Linezolid no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario. Es decir, solamente si el beneficio potencial supera al posible riesgo.

Lactancia: Los datos de animales sugieren que Linezolid y sus metabolitos puedenpasar a la lechematerna por lo que la lactancia debe interrumpirse antes y durante todo el tratamiento.

Fertilidad: En estudios con animales, Linezolid causó una reducción en la fertilidad.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Se debe advertir a lospacientes que pueden presentarmareos o síntomas de alteración visual mientras reciben Linezolid, y se les debe aconsejar no conducir ni utilizarmaquinaria si ocurre cualquiera de estos síntomas.

REACCIONES ADVERSAS: En la siguiente tabla, se relacionan todas las reacciones adversas de este medicamento y sus frecuencias basadas en todos los datos de causalidad de los ensayos clínicos en los que participaron en total más de 2.000 pacientes adultos que recibieron las dosis recomendadas de Linezolid hasta un máximo de 28 días.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron diarrea (8.4%), cefalea (6.5%) náuseas (6.3 %), y vómitos (4.0%).

Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco, notificadas con más frecuencia y que obligaron a interrumpir el tratamiento fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómitos. Alrededor de un 3% de pacientes dejaron el tratamiento por presentar una reacción adversa relacionada con el fármaco.

Las reacciones adversas adicionales notificadas durante la experiencia post-comercialización se incluyen en la tabla en la categoría de “Frecuencia no conocida”, ya que la frecuencia no se ha podido estimar a partir de los datos disponibles.

Se han observado y notificado las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con Linezolid con las siguientes frecuencias: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raros (< 1/10.000), no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Población pediátrica: Los datos de seguridad de los ensayos clínicos basados en más de 500 pacientes pediátricos (desde el nacimiento hasta los 17 años) no indican que el perfil de seguridad de Linezolid para los pacientes pediátricos difiera del de adultos.

Los efectos adversos que pudieran presentarse en los pacientes pediátricos a los que se les administre productos conteniendo Linezolid deben ser vigilados, y se debe monitorear el recuento de trombocitos y el nivel de enzimas hepáticas en los pacientes pediátricos, los efectos adversos son transitorios y pueden detectarse antes de los 10 días de tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema de farmacovigilancia de medicamentos de uso humano en su país.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Inhibidores de la monoamino oxidasa: Linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la monoamino oxidasa (IMAO).Los datos de los estudios de interacción farmacológica y de seguridad de Linezolid administrado apacientes sometidos a tratamientos concomitantes con riesgo de inhibición dela MAOson muy limitados. Por lo tanto, no se recomienda utilizar Linezolid en estas circunstancias, a menos que se realice una estrecha observación y control delpaciente.

Interacciones potenciales que producen aumento de la presión sanguínea: Linezolid aumentó el efecto hipertensivo producido por la pseudoefedrina y el hidrocloruro de fenilpropanolamina en voluntarios sanos normotensos. La administración simultánea de Linezolid con pseudoefedrina o hidrocloruro de fenilpropanolamina produjo incrementos medios de la tensión arterial sistólica del orden de 30 - 40 mmHg, comparados con los 11 - 15 mmHg que produce Linezolid solo, los 14 - 18 mmHg que produce la pseudoefedrina o la fenilpropanolamina solas y los 8 - 11mm Hg que produce el placebo. No se han realizado estudios similares en pacientes hipertensos. Se recomienda que si se administra Linezolid con fármacos con efectos vasopresores (incluyendo agentes dopaminérgicos), se titulen las dosis de éstos cuidadosamente hasta alcanzar la respuesta deseada.

Interacciones serotoninérgicas potenciales: En voluntarios sanos, se estudió el potencial de interacción farmacológica de Linezolid con dextrometorfano. Se administraron dos dosis de 20 mg de dextrometorfano con una diferencia de 4 horas, con o sin Linezolid. En los sujetos sanos que recibieron Linezolid y dextrometorfano no se observaron efectos del síndrome serotoninérgico (confusión, delirio, inquietud, temblor, rubor, diaforesis, hiperpirexia).

Durante la experiencia post-comercialización: Se ha notificado el caso de unpaciente que experimentaba síntomas similares a los del síndrome serotoninérgico, durante la tomade Linezolid y dextrometorfano, que se resolvieron con la interrupción de ambos tratamientos.

Se han comunicado casos de síndrome serotoninérgico, durante el uso clínico conjunto de Linezolid con agentes serotoninérgicos, incluidos antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS). Por tanto, como la administración concomitante está contraindicada.

Utilización junto con alimentos ricos en tiramina: No se observó una respuesta vasotensora significativa en los sujetos que recibieron Linezolid y menos de 100 mg de tiramina. Esto sugiere que sólo es necesario evitar la ingesta de cantidades excesivas de alimentos o bebidas de alto contenido en tiramina (por ejemplo: queso curado, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos de soja fermentada como salsa de soja).

Medicamentos que se metabolizan a través del citocromo P450: Linezolid no es metabolizado de formadetectable por el sistemaenzimático del citocromo P450 (CYP) ni inhibe ninguna de las isoformas humanas de CYP clínicamente significativas (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4). De formasimilar, Linezolid no induce las isoenzimas P450 en ratas. Por tanto, no se esperan interacciones farmacológicas inducidas por CYP450 con Linezolid.

Rifampicina: Se ha estudiado el efecto de rifampicina en la farmacocinética de Linezolid en dieciséis varones adultos sanos a los que se les administró 600 mg de Linezolid dos veces al día durante 2,5 días, con y sin 600 mg de rifampicina una vez al día durante 8 días. La rifampicina disminuyóla Cmaxy el AUC de Linezolid una media del 21% [90% IC, 15, 27] y una media del 32% [90% IC, 27,37], respectivamente. Se desconoce el mecanismo de esta interacción y su relevancia clínica.

Warfarina: La administración simultánea de warfarina y Linezolid (en estado estacionario), produjo una reducción del 10% del INR (Coeficiente Normalizado Internacional) máximo medio y una disminución del 5% del AUC del INR.Los datos procedentes depacientes que han recibido warfarina y Linezolid son insuficientespara evaluar la relevancia clínica, si existe, de estos hallazgos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología: Linezolid 600 mg tabletas recubiertas se puede utilizar para iniciar el tratamiento. Los pacientes que inicien el tratamiento con la formulación parenteral pueden pasar a cualquiera de las presentaciones orales, cuando esté indicado clínicamente. En este caso no se requiere ajuste de dosis, ya que la biodisponibilidad oral de Linezolid es aproximadamente del 100%.

Duración y dosificación recomendada para el tratamiento en adultos: La duración del tratamiento depende del microorganismo, del lugar de la infección, de la gravedad y de la respuesta clínica del paciente.

Las recomendaciones sobre la duración del tratamiento que se indican a continuación reflejan las utilizadas en los ensayos clínicos. Para algunos tipos de infección, puede ser convenienteprescribir tratamientos más cortos, aunque esto no se haevaluado en ensayos clínicos.

La duración máxima del tratamiento es de 28 días. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Linezolid cuando se administra durante períodos superiores a 28 días.

Las infecciones asociadas a bacteriemia no requieren aumentar la dosis recomendada ni la duración del tratamiento.

La dosis recomendada para los comprimidos es la siguiente:

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Linezolid en niños menores de 18 años.

Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, CLCR< 30 mL/min): No se requiere un ajuste de dosis en estos pacientes. Ya que se desconoce la relevancia clínica que tiene la exposición de estos pacientes a concentraciones altas (hasta 10 veces) de los dos metabolitos principales de Linezolid, este medicamento se utilizará con especial precaución en los pacientes conalteracióndelafunciónrenal grave y se administrará únicamente si el beneficio esperado supera el posible riesgo.

Dado que aproximadamente un 30% de la dosis de Linezolid se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, Linezolid se administrará después de la diálisis en los pacientes que reciban dicho tratamiento. Los metabolitos principales de Linezolid se eliminan en parte por la hemodiálisis, pero las concentraciones de sus metabolitos son considerablemente más elevadas tras la diálisis que las que se observan en pacientes con función renal normal o alteracióndelafunciónrenal leve o moderada.

Por tanto, Linezolid se utilizará con especial precaución en pacientes conalteracióndelafunciónrenal grave sometidos a diálisis y solamente si el beneficio esperado supera al posible riesgo.

Hasta el momento, no hay experiencia en la administración de Linezolid con pacientes en diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC) o tratamientos alternativos para la alteración de la función renal (diferentes de la hemodiálisis).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajustarla dosis. Sinembargo, debido a que la experiencia clínica en estos pacientes es limitada, se recomienda utilizar Linezolid solamente si el beneficio esperado supera el posible riesgo.

Forma de administración:

Vía de administración: oral.

La dosis recomendada de Linezolid se debe administrar por vía oral dos veces al día. Las tabletas recubiertas pueden tomarse con o sin alimentos. Las tabletas recubiertas deben ser tragadas enteras con agua.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se conoce un antídoto específico. No se han notificado casos de sobredosis. Sin embargo, la siguiente información puede ser útil:

Se aconseja instaurar medidas de soporte junto con el mantenimiento del filtrado glomerular.

Aproximadamente el 30% de la dosis de Linezolid se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, pero no se dispone de datos de eliminación de Linezolid por diálisis peritoneal o hemoperfusión.

Los dos metabolitos principales de Linezolid también se eliminan en cierto grado por la hemodiálisis.

Los signos de toxicidad en ratas, tras la administración de 3.000 mg/Kg/día de Linezolid, fueron disminución de la actividad y ataxia, mientras que los perros tratados con 2.000 mg/Kg/día presentaron vómitos y temblores.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase: Las tabletas de Linezolid 600 mg están disponibles en blíster de aluminio-aluminio por 10 tabletas recubiertas que se presentan en una caja de cartón plegadiza. Cada caja contiene 1 blíster (caja por 10 tabletas recubiertas).

Registro de producto No.:

Panamá: 90490

Costa Rica: M-IN-15-00262

República Dominicana:¿ 2017-1044

Honduras: Medicamento huérfano

Nicaragua: Medicamento huérfano

Código ATC: J01XX08

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacénese protegido de la luz en su envase y empaque original a temperatura inferior a 30°C.

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Móvil: (+507) 601 31590

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