FÓRMULAS:

LODELIP H® 80/12.5

Cada CÁPSULA contiene:

LODELIP H® 80/25

Cada CÁPSULA contiene:

LODELIP H® 160/12.5

Cada CÁPSULA contiene:

LODELIP H® 160/25

Cada CÁPSULA contiene:

LODELIP H® 320/12.5

Cada CÁPSULA contiene:

INDICACIONES: Tratamiento de la hipertensión. LODELIP H® está indicado para el tratamiento de la hipertensión en pacientes cuya presión arterial no es controlada satisfactoriamente con monoterapia. Esta combinación es a dosis fija.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antagonista de la angiotensina II (valsartán), en combinación con un diurético (hidroclorotiazida).

FARMACODINAMIA: La hormona activa del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (RAAS) es la angiotensina II, la cual se forma a partir de la angiotensina I por medio de la ECA. La angiotensina II se une a receptores específicos situados en las membranas celulares de varios tejidos. Posee una amplia variedad de efectos fisiológicos, incluyendo en particular el compromiso tanto directo como indirecto en la regulación de la presión arterial. Como vasoconstrictor potente, la angiotensina II ejerce una respuesta presora directa. Asimismo promueve la retención de sodio y la estimulación de la secreción de aldosterona. Valsartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II (Ang II) activo por vía oral.

Actúa selectivamente en el subtipo del receptor AT1, el cual es responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II.

El valsartán no presenta actividad agonista parcial en el receptor AT1 y tiene mucha mayor afinidad (aproximadamente 20,000 veces) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. El valsartán no inhibe la ECA, conocida también como quininasa II, la cual convierte a la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. No debe esperarse potenciación de los efectos colaterales relacionados con la bradiquinina. En los trabajos clínicos donde valsartán fue comparado con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (P 0.05) en pacientes tratados con valsartán que en los tratados con un inhibidor de la ECA (2.6 versus 7.9 respectivamente). En un trabajo clínico de pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, el 19.5 de los individuos del estudio que recibieron valsartán y el 19 de los que recibieron un diurético tiazídico experimentaron tos en comparación con el 68.5 de los pacientes tratados con un inhibidor de la ECA (P 0.05). El valsartán no se une ni bloquea a otros receptores hormonales o canales iónicos importantes en la regulación cardiovascular.

La administración de valsartán a pacientes con hipertensión produce reducción de la presión arterial sin afectar la frecuencia cardíaca. En la mayoría de los pacientes, luego de la administración de una sola dosis oral, el comienzo de la actividad antihipertensiva se produce dentro de las 2 horas, y el pico de reducción de la presión arterial se logra dentro de las 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas luego de su administración.

Durante la administración repetida, la reducción máxima de la presión arterial con cualquier dosis generalmente se logra dentro de las 2-4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Combinado con hidroclorotiazida, se logra una reducción adicional de la presión arterial.

El sitio de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente en el túbulo contorneado distal renal. Se ha demostrado que hay un receptor de alta afinidad en la corteza renal con un sitio de unión principal para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de Na+Cl en el túbulo contorneado distal. El modo de acción de las tiazidas es a través de la inhibición del symporter Na+Cl (mecanismo que transporta 2 sustancias simultáneamente a través de la membrana celular en la misma dirección, una de ellas es transportada a favor de un gradiente de concentración y la otra en contra de este gradiente) quizá compitiendo por el sitio de Cl que afecta los mecanismos de reabsorción de electrólitos directamente, aumentando la excreción de sodio y cloruro en cantidades casi equivalentes; indirectamente, acción diurética que reduce el volumen plasmático, con consiguientes aumentos en la actividad de la renina plasmática, aumentos en la secreción de aldosterona, aumentos en la pérdida de potasio en orina, y disminuciones en el potasio sérico.

La relación renina-aldosterona está mediada por la angiotensina II, por lo tanto la administración simultánea de un antagonista de los receptores de la angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada con estos diuréticos.

FARMACOCINÉTICA:

Valsartán: La absorción luego de la administración oral es rápida, a pesar de que la cantidad absorbida varía ampliamente. La biodisponibilidad absoluta promedio es del 23%. Muestra una cinética de declinación multiexponencial (Tiempo medio de 1 hora y vida media de aproximadamente 9 horas). La farmacocinética es lineal en el rango posológico evaluado. No se observan cambios en la cinética con la administración repetida y la acumulación es escasa cuando se lo administra una vez por día. Las concentraciones plasmáticas observadas fueron similares en hombres y mujeres. Se une en un alto porcentaje a proteínas séricas (94-97% principalmente a la albúmina sérica. El volumen de distribución constante es bajo (aproximadamente 17 L). El clearance en plasma es relativamente lento (aproximadamente 2 L/h), cuando se lo compara con el flujo sanguíneo hepático (alrededor de 30 L/h). De la dosis de valsartán absorbida el 70% se excreta en heces y el 30% en la orina, principalmente como compuesto sin modificación. Cuando se administra con la comida, el área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) de valsartán disminuye un 48% aunque a partir de aproximadamente 48 horas luego de la administración las concentraciones plasmáticas son similares para el grupo que ingirió alimentos y el grupo en ayunas. Sin embargo, esta reducción en el ABC no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico.

Hidroclorotiazida: La absorción de hidroclorotiazida, después de una dosis oral, es rápida (t máx. de aproximadamente 2 horas), con características de absorción similares tanto para suspensión como para comprimidos. La cinética de distribución y de eliminación ha sido generalmente descripta por la función bioexponencial de declinación con una vida media terminal de 6-15 horas. El aumento en la AUC promedio es lineal y proporcional a la dosis en el rango terapéutico.

No hay cambios en la cinética de la hidroclorotiazida con la administración repetida, y la acumulación es mínima cuando se la administra una vez por día. La biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida es del 60-80% luego de la administración oral, excretándose el 95% de la dosis absorbida como compuesto sin cambios en la orina y aproximadamente el 4% restante como el hidrolizado 2-amino-cloro-m-bencenodisulfonamida. Se ha informado que la administración simultánea con los alimentos puede aumentar o disminuir la disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida en comparación con el estado en ayunas. La magnitud de estos efectos es pequeña y de escasa importancia clínica.

Valsartán/Hidroclorotiazida: La disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida disminuye en alrededor de un 30% cuando se la administra simultáneamente con valsartán. La cinética de valsartán no es afectada considerablemente por la administración simultánea de hidroclorotiazida. Esta interacción observada no afecta el uso de LODELIP H®, ya que los estudios clínicos controlados han demostrado un claro efecto antihipertensivo, mayor que el obtenido con la droga administrada sola, o con el placebo.

CONTRAINDICACIONES:

— Hipersensibilidad a algunos de los componentes de LODELIP H®.

— Embarazo (ver Embarazo y lactancia).

— Deterioro hepático severo, cirrosis biliar y colestasis.

— Anuria y deterioro severo de la función renal (clearance de creatinina 30ml/min.).

— Hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Alteraciones de los electrólitos séricos: La administración simultánea de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio, o de otras drogas que pueden aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.) deberá hacerse con precaución. Se han descrito casos de hipocalemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos.

Se recomienda el control frecuente del potasio sérico. El tratamiento con diuréticos tiazídicos se ha asociado con hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo cual puede derivar en hipomagnesemia.

Pacientes con disminución de sodio o de volumen: En pacientes con disminución severa de sodio y/o volumen tales como los que reciben altas dosis de diuréticos, ocasionalmente puede producirse hipotensión sintomática luego de iniciar el tratamiento con LODELIP H®. La depleción de sodio y/o volumen deberá ser corregida antes de comenzar el tratamiento con LODELIP H®. Si se produce hipotensión, el paciente deberá ser colocado en posición supina, y si es necesario, se deberá administrar una infusión intravenosa de suero salino fisiológico. El tratamiento puede continuarse una vez que la presión arterial se haya estabilizado.

Estenosis de la arteria renal: No se ha establecido la seguridad de LODELIP H® en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis arterial en individuos con un solo riñón.

Deterioro de la función renal: No se requiere ajuste posológico para pacientes con deterioro renal (clearance de creatinina >30 ml/min.).

En pacientes con deterioro renal severo (clearance de creatinina <30 ml/min) y en pacientes sometidos a diálisis, no hay datos disponibles para LODELIP H®.

Deterioro de la función hepática: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con deterioro de la función hepática leve a moderada sin colestasis. No obstante, LODELIP H® debe ser utilizado con precaución. La enfermedad hepática no altera significativamente la farmacocinética de la hidroclorotiazida.

Lupus eritematoso sistémico: Los diuréticos tiazídicos pueden exacerbar o activar el lupus eritematoso sistémico.

Otros trastornos metabólicos: Los diuréticos tiazídicos pueden alterar la tolerancia a la glucosa e incrementar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico.

Embarazo y lactancia: Debido al mecanismo de acción de los antagonistas de angiotensina II, no se pueden excluir riesgos para el feto. Se ha informado que la exposición intrauterina a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) administrados a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre produce lesión y muerte fetal. La exposición intrauterina a diuréticos tiazídicos está asociada con trombocitopenia fetal o neonatal, y puede estar asociada con otras reacciones adversas que han ocurrido en adultos. Al igual que cualquier droga que actúa directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), no deberá utilizarse LODELIP H® durante el embarazo o lactancia. Si el embarazo es detectado durante el tratamiento, la medicación deberá ser descontinuada de inmediato.

Se desconoce si valsartán se excreta en la leche humana. Valsartán fue excretado en la leche de ratas en período de lactancia.

La hidroclorotiazida atraviesa la placenta y es excretada en la leche materna humana. Por lo tanto, no se recomienda el uso de LODELIP H® en madres que amamantan.

Ancianos: Se observó una exposición sistémica a valsartán algo mayor en algunos individuos ancianos que en individuos jóvenes; sin embargo, no se ha demostrado que esto tenga alguna importancia clínica. Determinados datos sugieren que el clearance sistémico de la hidroclorotiazida es reducido en pacientes de edad avanzada tanto sanos como hipertensos en comparación con voluntarios jóvenes sanos.

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar maquinarias: Al igual que con otras drogas antihipertensivas, se recomienda tener precaución cuando se conducen automóviles o se manejan maquinarias.

REACCIONES ADVERSAS: Se ha evaluado la seguridad de Valsartán + Hidroclorotiazida en más de 1,300 pacientes. Los efectos adversos por los general han sido de naturaleza leve y transitoria. La siguiente tabla de efectos adversos está basada en 2 ensayos clínicos controlados donde participaron 1,570 pacientes en total. De los 1,570 pacientes, 730 recibieron valsartán combinado con hidroclorotiazida. La incidencia global de los efectos adversos con LODELIP H® fue similar a la registrada con placebo. En la siguiente tabla se incluyen todos los efectos adversos que presentaron una incidencia igual o superior al 1%, independientemente de su asociación causal con la droga del estudio.

Otros efectos adversos con una frecuencia inferior al 1% fueron edema, astenia y vértigo. Se desconoce si estos efectos estuvieron causalmente relacionados con el tratamiento.

En base a los datos de postmarketing se han informado muy raros casos de angioedema, rash, prurito y otras reacciones alérgicas de hipersensibilidad incluyendo la enfermedad del suero y vasculitis.

Hallazgos de laboratorio: Se observó una disminución superior al 20% del potasio sérico en el 5.8% de los pacientes que recibieron Valsartán + Hidroclorotiazida frente al 3.3% de los tratados con placebo (ver Precauciones).

Según ensayos clínicos controlados, la creatinina se elevó en el 1.4% de los pacientes que recibieron Valsartán + Hidroclorotiazida y en el 1.1% de los que recibieron placebo.

Valsartán: Otros efectos adversos informados en los estudios clínicos con valsartán como monoterapia, independientemente de su asociación causal con la droga del estudio, fueron:

— Con una frecuencia superior al 1%: Artralgia.

— Con una frecuencia inferior al 1%: Edema, astenia, insomnio, rash, disminución de la libido y vértigo.

Hidroclorotiazida: Ha sido ampliamente prescripta durante muchos años, por lo general en dosis superiores a las contenidas en Valsartán + Hidroclorotiazida. Se han observado los siguientes efectos adversos en los pacientes tratados con diuréticos tiazídicos solos, incluyendo la hidroclorotiazida:

— Trastornos electrolíticos y metabólicos (ver Precauciones).

Comunes: Urticaria y otras formas de rash, pérdida del apetito, náuseas y vómitos leves, hipotensión postural la cual puede estar agravada por el uso de alcohol, anestésicos o sedantes, e impotencia.

Infrecuentes: Fotosensibilidad, dolor abdominal, constipación, diarrea y trastorno gastrointestinal, colestasis intrahepática o ictericia, arritmias cardíacas, cefalea, mareo o aturdimiento, trastornos del sueño, depresión, parestesia, trastornos de la visión, trombocitopenia, a veces con púrpura.

Muy infrecuentes: Vasculitis necrotizantes y necrólisis epidérmica tóxica, reacciones tipo lupus eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, pancreatitis, leucopenia, agranulocitosis, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica, reacciones de hipersensibilidad, dificultad respiratoria incluyendo neumonitis y edema pulmonar.

INTERACCIONES: El efecto antihipertensivo puede ser incrementado con el uso simultáneo de otras drogas antihipertensivas.

La administración simultánea de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio, o de otras drogas que pueden alterar los niveles de potasio (heparina, etc.) deberá hacerse con precaución y con frecuente control del potasio.

Durante el uso simultáneo de inhibidores de la ECA y tiazidas se observaron aumentos reversibles en las concentraciones séricas de litio y de su toxicidad. No hay experiencia con el uso simultáneo de valsartán y litio. En consecuencia, se recomienda el control de las concentraciones séricas de litio durante el uso simultáneo. En la monoterapia con valsartán no se hallaron interacciones farmacológicas de importancia clínica con las siguientes drogas: Cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina, glibenclamida.

Pueden ocurrir las siguientes interacciones farmacológicas potenciales debido al componente tiazídico de Valsartán + Hidroclorotiazida.

Hidroclorotiazida:

— Las tiazidas potencian la acción de los derivados del curare.

— La administración simultánea de antiinflamatorios no esteroides (ej.: Derivados del ácido salicílico, indometacina) puede disminuir la acción diurética y antihipertensiva del componente tiazídico de LODELIP H®. La hipovolemia coexistente puede inducir insuficiencia renal aguda.

— El efecto hipopotasémico de los diuréticos puede ser aumentado por diuréticos caliuréticos, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados del ácido salicílico.

— Pueden ocurrir hipopotasemia o hipomagnesemia inducidas por tiazida como efectos no deseados, favoreciendo el comienzo de arritmias cardíacas inducidas por los digitálicos.

— Puede resultar necesario reajustar la dosis de la insulina y de agentes antidiabéticos orales.

— La administración simultánea de diuréticos tiazídicos puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol, puede aumentar el riesgo de efectos adversos causados por amantadina, puede incrementar el efecto hiperglucémico de diazóxido y puede reducir la excreción renal de drogas citotóxicas (ej.: ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.

— La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede ser aumentada por agentes anticolinérgicos (ej.: atropina, biperideno), aparentemente por disminución de la motilidad gastrointestinal y velocidad de vaciamiento gástrico.

— En la literatura se ha informado acerca de la aparición de anemia hemolítica por el uso simultáneo de hidroclorotiazida y metildopa.

— La colestiramina disminuye la absorción de los diuréticos tiazídicos.

— La administración de diuréticos tiazídicos con vitamina D o con sales de calcio pueden potenciar el aumento del calcio sérico.

— El tratamiento simultáneo con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones tipo gota.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: LODELIP H® puede tomarse con o sin comida y debe administrarse con agua.

La dosis recomendada al inicio del tratamiento de LODELIP H® en pacientes que requieren descensos adicionales de la presión arterial es de una cápsula de 80/12.5 mg por día. El efecto antihipertensivo máximo se observa dentro de las 2-4 semanas.

Es recomendable el ajuste individual de la dosis de los componentes en combinación fija. En cada caso, debe realizarse el ajuste individual de los componentes hasta la posibilidad de incremento de la siguiente dosis a fin de reducir el riesgo de hipotensión y de otras reacciones adversas.

No se requiere ajustes de la dosis en pacientes con deterioro renal leve a moderado (clearance de creatinina >30mL/min).

No se requiere ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada de origen no biliar y sin colestasis (ver Precauciones).

No se han establecido la seguridad y la eficacia de LODELIP H® en niños.

SOBREDOSIFICACIÓN: Si bien no existe experiencia de sobredosis con Valsartán + Hidroclorotiazida el principal signo que podría esperarse es hipotensión marcada. Si la ingestión es reciente, deberá inducirse el vómito. De lo contrario, el tratamiento usual sería la infusión intravenosa de solución salina normal. Valsartán no puede ser eliminado por medio de hemodiálisis debido a su fuerte unión plasmática a proteínas, mientras que el clearance de hidroclorotiazida será logrado mediante diálisis.

Ante la eventualidad de una sobredosis concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología.

PRESENTACIONES:

LODELIP H® 80/12.5: Caja conteniendo 30 cápsulas.

LODELIP H® 80/25: Caja conteniendo 30 cápsulas.

LODELIP H® 160/12.5: Caja conteniendo 30 cápsulas.

LODELIP H® 160/25: Caja conteniendo 30 cápsulas.

LODELIP H® 320/12.5: Caja conteniendo 28 cápsulas.

Producto medicinal.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Conservar en lugar seco, a temperatura no mayor de 30 °C.

Proteger de la luz.

Requiere receta médica.

Fabricado por:

LABORATORIOS ROWE, S.R.L.

Santo Domingo, Rep. Dominicana.

Reg. Ind. 17090.

Para: Ratio, S.A.

Línea de atención al usuario: 1-809-200-1282

Ultima revisión de texto noviembre, 2012