FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cápsulas: Cada CÁPSULA contiene:

Nitrofurantoína macrocristales 50 y 100 mg.

Excipiente c.b.p. 1 cápsula.

La presentación de CÁPSULAS de 50 mg contiene: 38.0 mg de almidón de maíz y 89.0 mg de lactosa.

La presentación de CÁPSULAS de 100 mg contiene: 50.1 mg de almidón de maíz y 121.7 mg de lactosa.

Leyenda exclusiva para Panamá: Este medicamente contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

INDICACION TERAPÉUTICA: MACRODANTINA® está indicada para:

• Tratamiento específico de las infecciones agudas no complicadas del tracto urinario causadas por cepas sensibles de gérmenes patógenos Gram positivos y Gram-negativos.

• Infecciones del tracto urinario no complicadas de vías urinarias

• Cistitis y cistouretritis no complicadas

• Tratamiento de bacteriuria asintomática

• Tratamiento de infecciones del tracto urinario en embarazadas

• Tratamiento de infecciones del tracto urinario asociadas a catéter vesical

• Profilaxis antibiótica por trastornos anatómicos o funcionales del tracto urinario

• Profilaxis antibiótica para cirugía de prolapso pélvico o incontinencia urinaria

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Grupo farmacéutico: Otros Antibacterianos, derivados del nitrofurano.

Código ATC: J01XE01.

La nitrofurantoína contenida en las cápsulas de MACRODANTINA® se absorbe rápida y completamente a través del tracto gastrointestinal. La tasa de absorción depende del tamaño de los cristales. La forma macrocristalina se absorbe y elimina más lentamente, y produce menores concentraciones séricas, en comparación con la forma microcristalina. Luego de administrar un tratamiento con 100 mg cuatro veces por día durante 7 días, la recuperación media en la orina de 0-24 h el día 1 y el día 7 fue del 37.9 y del 35.0 %, respectivamente.

Después de la absorción, las concentraciones en la sangre y en los tejidos periféricos son bajas debido a la rápida eliminación, de modo que no se alcanzan concentraciones antibacterianas en estos tejidos. La rápida velocidad de absorción y de eliminación renal proporciona un gran valor terapéutico como agente antibacteriano en la orina. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal puede aumentar la biodisponibilidad de nitrofurantoína hasta un 40 % y extender la duración de las concentraciones terapéuticas en la orina. La nitrofurantoína atraviesa la placenta y la barrera hematoencefálica; se han detectado vestigios en la leche materna. Tiene una vida media de 20 minutos.

MACRODANTINA® cápsulas se metaboliza en el hígado y en la mayoría de los tejidos del cuerpo, aunque un promedio del 40 % de la dosis se elimina inalterada rápidamente a través de la orina. Después de administrar una dosis de 10 mg a pacientes con función renal normal, se obtuvieron concentraciones de 50-250 µg/ml dentro de los 30 minutos, y se mantuvieron durante aproximadamente 4 a 5 horas.

Dado que la nitrofurantoína es un ácido débil, la mayor parte del fármaco se reabsorbe en los túbulos renales si la orina es ácida. Si la orina es alcalina, se reabsorbe una pequeña porción del fármaco y el resto se elimina a través de la orina. Debido a la alta solubilidad de la nitrofurantoína en la orina, esta presenta una coloración café.

Se estima un volumen de distribución de 0.7 litros por kilogramo de peso en los compartimientos extracelulares e intracelulares. En general, no se presentan altas concentraciones del medicamento en los tejidos porque el fármaco es susceptible a la degradación enzimática y se excreta rápidamente.

Modo de acción: MACRODANTINA® es un agente antibacteriano in vitro contra la mayoría de los organismos patógenos grampositivos y gramnegativos en el tracto urinario.

A las dosis terapéuticas, la nitrofurantoína en la orina ejerce una actividad bactericida. El mecanismo de acción es diferente al de todos los agentes antimicrobianos existentes en la actualidad. Las flavoproteínas bacterianas reducen a la nitrofurantoína en compuestos altamente reactivos que inactivan o alteran las proteínas ribosómicas y otras macromoléculas bacterianas. Al inactivar estos elementos, se inhiben los procesos bioquímicos vitales de la síntesis de las proteínas bacterianas, el metabolismo aerobio, la síntesis de ADN y ARN y la síntesis de la pared bacteriana. Este mecanismo de acción puede explicar la falta de resistencia bacteriana a la nitrofurantoína, así como las múltiples mutaciones de las macromoléculas que son letales para las bacterias. Desde su lanzamiento en 1953, el desarrollo de resistencia a MACRODANTINA® no ha constituido un problema importante. La resistencia cruzada con otros antibióticos y sulfonamidas, y la transferencia de resistencia es, como máximo, un fenómeno poco común.

La mayoría de las cepas de Escherichia coli son particularmente sensibles a la nitrofurantoína. Es efectiva contra enterococos in vitro, así como contra otras especies gram-positivas, inclusive estafilococos, estreptococos y corinebacterias. Las cepas de Enterobacter y Klebsiella son menos sensibles, y algunas pueden desarrollar resistencia. En general, Pseudomonas aeruginosa es resistente y la mayoría de Proteus spp. presentan una resistencia moderada. Los organismos con una concentración inhibitoria mínima (CIM) inferior a 32 µg/ml son sensibles; estas concentraciones se observan con facilidad en la orina; mientras que las especies resistentes presentan una CIM más alta que 128 µg/ml. Generalmente, la nitrofurantoína es un agente antibacteriano a concentraciones ligeramente más altas que la CIM. Es más activa en la orina ácida. A un pH superior a 8, la actividad antibacteriana se pierde. Es poco común que se desarrolle resistencia durante el período de tratamiento recomendado, pero es posible que se presente durante un período de tratamiento extendido.

CONTRAINDICACIONES: MACRODANTINA® cápsulas, está contraindicada en:

• Pacientes menores de 12 años.

• Pacientes embarazadas a término: (38 – 42 semanas de gestación) durante el parto y el trabajo de parto, o cuando la labor de parto es inminente. Existe la posibilidad de que se presente anemia hemolítica en el feto/neonato debido a la inmadurez de los sistemas de enzimas eritrocitarias (inestabilidad del glutatión).

• Mujeres en período de lactancia con neonatos menores de un mes de edad o durante la lactancia de bebés con deficiencia de enzimas eritrocitarias conocida o sospechada.

• Anuria, oliguria o deterioro acentuado de la función renal (depuración de creatinina por debajo de 60 mL/min o creatinina sérica significativamente elevada clínicamente), debido al riesgo de toxicidad con nitrofurantoína.

• Porfiria aguda debido a deficiencia de G6PD.

• En pacientes con antecedentes de ictericia colestática o disfunción hepática asociada a MACRODANTINA®.

• Pacientes con hipersensibilidad conocida a la nitrofurantoína, a otros nitrofuranos o a alguno de los excipientes del producto.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES GENERALES:

• Los pacientes deben ser advertidos de no utilizar preparaciones antiácidas que contengan trisilicato de magnesio mientras toman MACRODANTINA® (ver sección de Interacciones Medicamentosas y de otro género).

• Los pacientes deben ser informados que los medicamentos antibacteriales inclusive la MACRODANTINA® solo deben ser utilizados para tratar infecciones bacterianas. MACRODANTINA® no está indicada para tratar infecciones virales (por ejemplo, gripe común). Cuando se receta MACRODANTINA® para tratar infecciones bacterianas, se debe informar a los pacientes que, si bien es habitual que se sienta mejor en las primeras etapas del tratamiento, el medicamento debe tomarse exactamente como se indica. Omitir dosis o no administrar el tratamiento completo puede disminuir la efectividad inmediata y aumentar la probabilidad de que las bacterias desarrollen resistencia y no puedan ser tratadas con MACRODANTINA® u otros medicamentos antibacterianos en el futuro.

• Puesto que las condiciones preexistentes pueden ocultar reacciones adversas, la MACRODANTINA® debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad pulmonar, disfunción hepática, trastornos neurológicos y diátesis alérgica.

• MACRODANTINA® debe administrarse con precaución en pacientes con anemia, diabetes mellitus, desequilibrio electrolítico, condiciones debilitantes y deficiencia de vitamina B (particularmente de folato).

• La orina puede presentar un color amarillo o café después de tomar nitrofurantoína. Los pacientes tomando nitrofurantoina son susceptibles a resultados falsos positivos en la prueba de glucosa en orina (si son analizados con sustancias reductoras).

Anemia hemolítica: Se han presentado informes de anemia hemolítica debido a hipersensibilidad a la nitrofurantoína (aparentemente, la hemólisis es secundaria a una deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa de los eritrocitos de los pacientes afectados); anemia hemolítica, granulocitopenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia y anemia megaloblástica. MACRODANTINA® debe interrumpirse ante la aparición de signos de hemólisis en las personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa sospechada. Luego de interrumpir el uso del medicamento, los valores del recuento hematológico recuperan los niveles normales.

Está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a los nitrofuranos, así como en los pacientes con deficiencia de la G6PD (ver sección de Contraindicaciones).

Neuropatía periférica: Se han presentado neuropatía periférica y susceptibilidad a la neuropatía periférica, que pueden tornarse graves o irreversibles, en los pacientes tratados con nitrofurantoína. Esta condición puede ser potencialmente mortal. Por lo tanto, el tratamiento debe interrumpirse ante los primeros signos de afección neural (parestesia).

La existencia de anemia previa aumenta el riesgo de neuropatía periférica potencialmente fatal.

Reacciones pulmonares: Se han observado reacciones pulmonares agudas, subagudas y crónicas en pacientes tratados con nitrofurantoína.

En general, las reacciones pulmonares agudas se presentan dentro de la primera semana de tratamiento y se revierten con la interrupción del tratamiento. Las reacciones pulmonares agudas comúnmente se manifiestan mediante fiebre, escalofríos, tos, dolor torácico, disnea, infiltración pulmonar con consolidación o derrame pleural en las radiografías de tórax y eosinofilia. En las reacciones pulmonares subagudas, la fiebre y la eosinofilia se presentan con menor frecuencia que en las reacciones agudas.

Las reacciones pulmonares crónicas (fibrosis pulmonar y neumonitis intersticial difusa) se pueden presentar de manera insidiosa y son más comunes en los pacientes de edad avanzada. Se han presentado alteraciones en los ECG asociadas a reacciones pulmonares. Los síntomas menores, como fiebre, escalofríos, tos y disnea, pueden ser significativos. Rara vez se han informado colapso y cianosis. La gravedad de las reacciones pulmonares crónicas y el grado de resolución parecen estar relacionados con la duración del tratamiento después de la aparición de los primeros signos clínicos. Es importante reconocer los síntomas tan pronto como sea posible. La función pulmonar puede verse afectada de manera permanente, incluso después de interrumpir la terapia.

Hepatotoxicidad: Las reacciones hepáticas, incluyendo hepatitis, hepatitis autoinmune, ictericia colestásica, hepatitis crónica y necrosis hepática, pueden ocurrir de manera esporádica. Se han reportado muertes. La aparición de la hepatitis activa crónica puede ser insidiosa, y los pacientes deben ser monitoreados periódicamente para detectar cambios en las pruebas bioquímicas que podrían indicar una lesión hepática. Si el paciente llegará a presentar hepatitis, el medicamento deberá retirarse de inmediato y se deberán tomar las medidas adecuadas.

Función renal: Existe una relación lineal entre el porcentaje de excreción y la depuración de la creatinina, por lo tanto la filtración glomerular (GFR) de los pacientes debe ser monitoreada.

El medicamento está contraindicado en pacientes con anuria, oliguria o con la función renal disminuida (ver sección de Contraindicaciones).

Colitis pseudomembranosa: Se han presentado informes esporádicos de colitis pseudomembranosa con el uso de nitrofurantoína. Los síntomas de colitis pseudomembranosa pueden aparecer durante el tratamiento antimicrobiano o después de finalizarlo.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Dada la posibilidad de anemia hemolítica debido a la inmadurez de los sistemas de enzimas eritrocitarias (inestabilidad del glutatión), el fármaco está contraindicado en las pacientes embarazadas a término (38-42 semanas de gestación), durante el parto y el trabajo de parto, o cuando el inicio del parto es inminente, debido al posible riesgo de hemólisis en los glóbulos rojos inmaduros de los bebés (ver sección de Contraindicaciones).

Lactancia: Se han detectado vestigios de nitrofurantoína en la leche materna humana. Debido a la posibilidad de que se presenten reacciones adversas graves a la nitrofurantoína, el medicamento está contraindicado en los neonatos menores de un mes de edad. Por lo tanto, la nitrofurantoína está contraindicada en las mujeres en período de lactancia con neonatos menores de un mes de edad, pero además, durante la lactancia de bebés con deficiencia de enzimas eritrocitarias conocida o sospechada (ver la sección Contraindicaciones).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La nitrofurantoína no fue carcinogénica cuando se administró a ratas Holtzman hembras por 44.5 semanas o ratas Sprague-Dawley por 75 semanas. Se realizaron dos pruebas biológicas utilizando ratones suizos, en un ratón hembra se mostró actividad carcinogénica con una incidencia incrementada de adenomas tubulares, tumores benignos mixtos y tumores de células granulosas del ovario. En una rata macho se observó una incidencia incrementada de neoplasias de células tubulares del riñón, osteosarcomas de hueso y neoplasias de tejido subcutáneo. La administración de altas dosis de nitrofurantoína en ratas causó disminución transitoria espermatogénica reversible al descontinuar el fármaco. Dosis mayores de 10 mg/Kg al día en humanos masculinos sanos podrían producir una leve a moderada disminución en la cantidad de esperma.

Se han realizado varios estudios de reproducción en conejos y ratas con nitrofurantoína a dosis mayores a 6 veces la dosis recomendada en humanos y se ha evidenciado que no ha habido deterioro en la fertilidad o daño del feto. En un estudio en ratones en el que se administró nitrofurantoína a dosis mayores de 25 veces la dosis recomendada en humanos, no se observaron malformaciones. No obstante, los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos.

Fertilidad: No hay datos disponibles sobre la fertilidad en humanos. Los datos preclínicos indican que las dosis elevadas de nitrofurantoína disminuyen la cantidad de esperma.

REACCIONES SECUNDARIAS O ADVERSAS:

Trastornos gastrointestinales:

• Náuseas, anorexia, vómitos, dolor abdominal, diarrea, sialadenitis, pancreatitis, colitis seudomembranosa.

Trastornos hepatobiliares:

• Hepatitis (inclusive ictericia colestásica y hepatitis activa).

• Hepatitis autoinmune

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

• Tos, dolor torácico, disnea, infiltración pulmonar (con consolidación o derrame pleural) y eosinofilia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

• Anemia hemolítica, granulocitopenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, anemia megaloblástica y anemia aplásica.

Trastornos del sistema nervioso:

• Confusión, depresión, neuritis óptica, dolor de cabeza, mareos, nistagmo, somnolencia, vértigo y neuropatía periférica, aumento benigno de la presión intracraneal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

• Dermatitis exfoliativa, eritema multiforme (inclusive síndrome de Stevens-Johnson), erupción maculopapular, erupción eritematosa o eczema, prurito, urticaria o angioedema, alopecia, síndrome pseudolupus y DRESS (síndrome de reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos)

Trastornos del sistema inmune:

• Vasculitis cutánea.

• Reacciones alérgicas de la piel, edema angioneurótico y anafilaxis.

Trastornos renales y urinarios:

• Nefritis intersticial.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de la administración:

• Astenia, fiebre, escalofríos, malestar general y artralgia.

Trastornos psiquiátricos:

• Síntomas psiquiátricos y sobre la conducta.

CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINARIA: Se debe advertir a los pacientes que se han informado reacciones adversas tales como confusión, mareos, somnolencia, vértigo, neuritis óptica, reacciones psicóticas. Por lo tanto, se debe recomendar precaución al conducir un vehículo o al operar maquinarias.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Antiácidos: Los antiácidos que contienen trisilicato de magnesio reducen la absorción del medicamento cuando se administran concomitantemente con MACRODANTINA®.

Agentes uricosúricos: Los agentes uricosúricos, como el probenecid, pueden inhibir la secreción tubular renal de nitrofurantoína y aumentar la toxicidad debido al aumento de los niveles séricos. La disminución de los niveles urinarios puede afectar la eficacia del tratamiento.

Quinolonas: La nitrofurantoína antagoniza la acción antibacteriana in vitro de las quinolonas (ácido nalidíxico, norfloxacina, ácido oxolínico) y pierde la efectividad antiinfecciosa.

Anticonceptivos: La nitrofurantoína, al igual que otros antibacterianos, disminuye el nivel de estradiol o su efecto al alterar la flora intestinal (solo con las formas orales de la hormona). Existe un ligero riesgo de fracaso de los anticonceptivos.

Vacuna activa contra la fiebre tifoidea: La nitrofurantoína disminuye los efectos de la vacuna activa contra la fiebre tifoidea mediante antagonismo farmacodinámico. La combinación tiene altas probabilidades de causar interacciones graves o potencialmente mortales. La vacuna antibacteriana activa debe administrarse después de completar la terapia.

La nitrofurantoína no es compatible con las siguientes soluciones: Cloruro de amonio, anfotericina B, fosfato de codeína, dextrosa en solución Ringer lactato, soluciones de dextrosa con ácido ascórbico y complejo B, cloruro de calcio y clorhidrato de tetraciclina, polimixina B, meperidina, vancomicina, kanamicina, alcohol etílico, ácido nalidíxico.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO: La nitrofurantoína puede causar una reacción falso positiva o valores elevados de bilirrubina, nitrógeno ureico en sangre, nitrógeno no proteico, así como valores elevados en la determinación de creatina y creatinina, glucosa (técnica de Benedict), fosfatasa alcalina, cefalina colesterol, turbidez del timol, AST y ALT.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral

Adultos:

• No superar una dosis de 400 mg/día.

Mujeres embarazadas:

• Dada la posibilidad de anemia hemolítica debido a la inmadurez de los sistemas de enzimas eritrocitarias (inestabilidad del glutatión), el fármaco está contraindicado en las pacientes embarazadas a término (38-42 semanas de gestación), durante el parto y el trabajo de parto, o cuando el inicio del parto es inminente (ver la sección Contraindicaciones).

• No superar una dosis de 400 mg/día.

Adolescentes

• MACRODANTINA® cápsulas está contraindicada en los niños menores de 12 años.

• No superar la dosis de 7 mg/kg/día o de 400 mg/día en adolescentes.

Método de administración:

• Para uso oral únicamente. Administrar junto con las comidas para mejorar la absorción e incrementar la tolerancia gastrointestinal. Es muy importante completar el tratamiento recomendado, y respetar la dosis y la duración; omitir dosis o no completar el tratamiento puede disminuir la eficacia del tratamiento y aumentar la probabilidad de desarrollar resistencia.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Los signos y síntomas de sobredosis incluyen irritación gástrica, náuseas y vómitos. En general, los casos de sobredosis aguda causan vómitos.

Terapia: En caso de sobredosis, el tratamiento debe interrumpirse e iniciarse medidas de apoyo generales, según corresponda. No existe un antídoto específico, pero se recomienda ingerir abundante líquido para promover la excreción a través de la orina. La nitrofurantoína se puede hemodializar en los casos de ingestión reciente.

Se recomienda monitorear los recuentos sanguíneos completos, la función hepática y la función pulmonar.

PRESENTACIONES: Caja con 40 cápsulas de 50 mg. Caja con 40 cápsulas de 100 mg.

Recomendaciones para el almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN: Literatura exclusiva para médicos. Dosis la que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio:

Hecho en México por: BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S. A. DE C. V.

Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocan,

C.P. 16090. Xochimilco, Ciudad de México, México

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