COMPOSICIÓN: Cada vial de Meropenem 1 g polvo estéril para solución inyectable, contiene:

Meropenem trihidrato 1.14 g equivalente a 1 g de Meropenem.

Excipiente(s) con efecto conocido: Cada vial contiene 207 mg de carbonato de sodio que equivalen a aproximadamente 3.9 mmol de sodio (aproximadamente 89.8 mg).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Meropenem está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños mayores de 3 meses:

• Neumonía grave, incluyendo neumonía adquirida en el hospital y asociada a ventilación.

• Infecciones broncopulmonares en fibrosis quística.

• Infecciones complicadas del tracto urinario.

• Infecciones complicadas intra-abdominales.

• Infecciones intra- y post-parto.

• Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos.

• Meningitis bacteriana aguda.

Meropenem puede emplearse en el tratamiento de pacientes neutropénicos con fiebre que se sospecha debida a infección bacteriana.

Tratamiento de pacientes con bacteremia que se produce en asociación con, o que se sospecha que se asocia con, cualquiera de las infecciones anteriormente mencionadas.

Deben tenerse en cuenta las guías oficiales para el uso apropiado de agentes antibacterianos.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: antibacterianos de uso sistémico, carbapenemes, Código ATC: J01DH02.

Mecanismo de acción: Meropenem ejerce su acción bactericida inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana en bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, ligándose a las proteínas de unión a penicilina (PBPs).

Relación farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD): De manera similar a otros agentes antibacterianos betalactámicos, se ha mostrado que el tiempo que las concentraciones de Meropenem exceden la CIM (T>CIM) se correlaciona mejor con la eficacia. En modelos preclínicos, Meropenem demostró actividad cuando las concentraciones en plasma excedieron la CIM de los organismos infectantes durante aproximadamente el 40% del intervalo de dosis. Este objetivo no se ha establecido clínicamente.

Mecanismo de resistencia: La resistencia bacteriana a Meropenem puede aparecer como resultado de: (1) el descenso de la permeabilidad de la membrana externa de las bacterias Gram-negativas (debido a la disminución de la producción de porinas), (2) la reducción de la afinidad de las PBPs diana, (3) el aumento de la expresión de los componentes de las bombas de eflujo, y (4) la producción de betalactamasas que pueden hidrolizar los carbapenemes.

En la Unión Europea se han notificado colonias localizadas de infecciones debidas a bacterias resistentes a carbapenem.

No hay resistencia cruzada basada en la diana entre Meropenem y agentes de las clases quinolona, aminoglicósido, macrólido y tetraciclina. Sin embargo, las bacterias pueden mostrar resistencia a más de una clase de agentes antibacterianos cuando el mecanismo involucrado incluye impermeabilidad y/o bomba(s) de eflujo.

Puntos de corte: A continuación, se indican los puntos de corte clínicos para la determinación de la CIM según el EUCAST (“European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing”)

Para las especies seleccionadas, la prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo, y es deseable una información local sobre dicha resistencia, particularmente cuando se tratan infecciones graves. Según sea necesario, se debe buscar asesoramiento experto cuando la prevalencia local de la resistencia sea tal que la utilidad del agente sea cuestionable en al menos algunos tipos de infecciones.

La siguiente tabla de patógenos se deriva de la experiencia clínica y de las guías terapéuticas.

Especies frecuentemente sensibles

Aerobias Gram-positivas

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (sensible a meticilina)≤

Especies de Staphylococcus (sensible a meticilina) incluyendo Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (Grupo B)

Grupo de Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, y S. intermedius)

Streptococcus pneumonia

Streptococcus pyogenes (Grupo A)

Aerobias Gram-negativas

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobias Gram-positivas

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Especies de Peptostreptococcus (incluyendo P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Anaerobias Gram-negativas

Bacteroides caccae

Grupo de Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Especies para las que una resistencia adquirida puede ser un problema

Aerobias Gram-positivas

Enterococcus faecium$†

Aerobias Gram-negativas

Especies de Acinetobacter

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Organismos inherentemente resistentes

Aerobios Gram-negativos

Stenotrophomonas maltophilia

Especies deLegionella

Otros microorganismos

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

$Especies que muestran sensibilidad natural intermedia

≤Todos los estafilococos resistentes a meticilina son resistentes a Meropenem

†Tasa de resistencia50% en uno o más de los países de la UE. Muermo (enfermedad infecciosa equina transmisible a humanos) y melioidosis: El uso de Meropenem en humanos se basa en datos de sensibilidad in vitro a B.mallei y B.pseudomallei y en datos limitados en humanos. El médico prescriptor debe referirse a documentos consensuados nacionales y/o internacionales sobre el tratamiento de muermo y melioidosis.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: En individuos sanos la semivida media plasmática es aproximadamente 1 hora; el volumen de distribución medio es aproximadamente 0,25l/kg (11-27 l) y el aclaramiento medio es 287mL/min a 250 mg, cayendo a 205mL/min a 2 g. Dosis de 500, 1000 y 2000 mg en perfusión durante 30 minutos, dan unos valores de Cmax media de aproximadamente 23, 49 y 115µg/mL respectivamente, siendo los valores del AUC correspondientes 39,3, 62,3 y 153µg.h/mL. Los valores de Cmax después de la perfusión durante 5 minutos son 52 y 112µg/mL tras dosis de 500 y 1000 mg respectivamente. Cuando se administran dosis múltiples cada 8 horas a individuos con función renal normal, no hay acumulación de Meropenem.

Un estudio en 12 pacientes a los que se administró 1000 mg de Meropenem cada 8 horas tras cirugía para infecciones intraabdominales, mostró una Cmax y semividas comparables a individuos normales, pero un mayor volumen de distribución de 27 l.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas promedio de Meropenem fue aproximadamente del 2% e independiente de la concentración. Tras una administración rápida (5 minutos o menos) la farmacocinética es biexponencial, pero es mucho menos evidente tras 30 minutos de perfusión. Se ha mostrado que Meropenem penetra de forma adecuada en algunos fluidos y tejidos corporales: incluyendo pulmón, secreciones bronquiales, bilis, fluido cerebroespinal, tejidos ginecológicos, piel, fascia, músculo y exudados peritoneales.

Metabolismo o biotransformación; Meropenem se metaboliza por hidrólisis del anillo betalactámico, generando un metabolito microbiológicamente inactivo.In vitro, Meropenem muestra una sensibilidad reducida a la hidrólisis por la dehidropeptidasa-I humana (DHP-I) en comparación con imipenem, y no se requiere la co-administración de un inhibidor de la DHP-I.

Eliminación: Meropenem se excreta inalterado principalmente a través de los riñones; aproximadamente el 70% (50-75%) de la dosis se excreta inalterada en 12 horas. Se recupera un 28% adicional como el metabolito microbiológicamente inactivo. La eliminación fecal representa sólo aproximadamente el 2% de la dosis. El aclaramiento renal determinado y el efecto de probenecid muestran que Meropenem sufre tanto filtración como secreción tubular.

Insuficiencia renal: Una insuficiencia renal da lugar a un AUC en plasma mayor y una semivida más prolongada para Meropenem. Existieron aumentos del AUC de 2,4 veces en pacientes con una insuficiencia moderada (CrCL 33-74mL/min), de 5 veces en una insuficiencia grave (CrCL 4-23mL/min) y de 10 veces en pacientes hemodializados (CrCL<2mL/min), en comparación con individuos sanos (CrCL>80mL/min). En pacientes con insuficiencia renal, el AUC del metabolito con el anillo abierto microbiológicamente inactivo aumentó también considerablemente. Se recomienda el ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.

Meropenem se elimina por hemodiálisis, siendo el aclaramiento aproximadamente 4 veces mayor durante la hemodiálisis que en pacientes anúricos.

Insuficiencia hepática: Un estudio en pacientes con cirrosis alcohólica no muestra efecto de la enfermedad hepática sobre la farmacocinética de Meropenem tras dosis repetidas.

Pacientes adultos: Estudios de farmacocinética realizados en pacientes, no han mostrado diferencias farmacocinéticas significativas frente a individuos sanos con función renal equivalente. Un modelo de población desarrollado a partir de datos en 79 pacientes con infección intraabdominal o neumonía, mostró que el volumen central depende del peso, y la eliminación del aclaramiento de creatinina y la edad.

Población pediátrica: En niños con infección, la farmacocinética a dosis de 10, 20 y 40 mg/kg mostró valores de Cmax aproximados a aquellos en adultos tras dosis de 500, 1000 y 2000 mg respectivamente. La comparación mostró una farmacocinética consecuente entre las dosis y las semividas similar a aquellas observadas en los adultos, en todos salvo en los individuos más jóvenes (<6 meses t1/2 1,6 horas). Los valores medios de eliminación de Meropenem fueron 5,8mL/min/kg (6-12 años), 6,2mL/min/kg (2-5 años), 5,3mL/min/kg (6-23meses) y 4,3mL/min/kg (2-5 meses). Aproximadamente el 60% de la dosis se excreta en orina durante 12 horas como Meropenem, con un 12% adicional como metabolito. Las concentraciones de Meropenem en el LCR de niños con meningitis son aproximadamente el 20% de los niveles plasmáticos simultáneos, aunque hay una variabilidad interindividual significativa.

La farmacocinética de Meropenem en neonatos que necesitan tratamiento anti-infeccioso mostró una eliminación mayor en neonatos con mayor edad cronológica o gestacional, con una semivida promedio global de 2,9 horas. La simulación de Montecarlo basada en un modelo de población de FC mostró que un régimen de dosis de 20 mg/kg cada 8 horas alcanzó un 60%T>CIM paraP. aeruginosaen el 95% de los neonatos prematuros y en el 91% de los neonatos a término.

Geriatría: Estudios de farmacocinética en individuos sanos de edad avanzada (65-80 años) han mostrado una reducción en el aclaramiento plasmático, que se corresponde con una reducción del aclaramiento de creatinina asociado a la edad, y una reducción menor en la eliminación no renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes geriátricos, excepto en casos de insuficiencia renal moderada a grave.

CONTRAINDICACIONES:

— Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

— Hipersensibilidad a cualquier otro agente antibacteriano carbapenem.

— Hipersensibilidad grave (por ejemplo, reacción anafiláctica, reacción cutánea grave) a cualquier otro tipo de agente antibacteriano beta-lactámico (por ejemplo, penicilinas o cefalosporinas).

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: En la selección de Meropenem para tratar a un paciente, se debe tener en cuenta la idoneidad de utilizar un agente antibacteriano carbapenem basándose en factores tales como la gravedad de la infección, la prevalencia de la resistencia a otros agentes antibacterianos adecuados y el riesgo de selección de bacterias resistentes a carbapenem.

Resistencia de Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter spp.

La resistencia de Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. a los penemes varía a lo largo de la Unión Europea. Se recomienda a los prescriptores tener en cuenta la prevalencia local de la resistencia de estas bacterias a los penemes.

Reacciones de hipersensibilidad: Como con todos los antibióticos betalactámicos, se han comunicado reacciones de hipersensibilidad, graves y ocasionalmente fatales.

Los pacientes con historial de hipersensibilidad a los carbapenemes, penicilinas u otros antibióticos betalactámicos también pueden ser hipersensibles a Meropenem. Antes de iniciar el tratamiento con Meropenem, se debe realizar un cuidadoso estudio sobre reacciones previas de hipersensibilidad a antibióticos betalactámicos.

Si tiene lugar una reacción alérgica grave, se debe interrumpir el medicamento y tomar las medidas adecuadas.

Colitis asociada a antibióticos: Con casi todos los agentes antibacterianos, incluido Meropenem, se ha comunicado colitis asociada a antibióticos y colitis pseudomembranosa, pudiendo oscilar en gravedad desde leve hasta amenazante para la vida. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea durante o tras la administración de Meropenem. Se debe tener en cuenta la interrupción del tratamiento con Meropenem y la administración de un tratamiento específico paraClostridium difficile. No deben administrarse medicamentos que inhiban la peristalsis.

Convulsiones: Durante el tratamiento con carbapenemes, incluido Meropenem, se han notificado con poca frecuencia convulsiones.

Monitorización de la función hepática: Debido al riesgo de toxicidad hepática (disfunción hepática con colestasis y citolisis), durante el tratamiento con Meropenem debe monitorizarse la función hepática estrechamente.

Uso en pacientes con enfermedad hepática: Durante el tratamiento con Meropenem, se debe monitorizar la función hepática de los pacientes con trastornos hepáticos preexistentes. No es necesario el ajuste de dosis.

Seroconversión del test de antiglobulina (test de Coombs) directo: Durante el tratamiento con Meropenem puede desarrollarse test de Coombs positivo, directo o indirecto.

Uso concomitante con ácido valproico / valproato de sodio / valpromida

No se recomienda el uso concomitante de Meropenem y ácido valproico / valproato de sodio / valpromida.

Población pediátrica:

Meropenem está autorizado para niños mayores de 3 meses. No hay evidencia de un mayor riesgo de una reacción adversa al medicamento en niños, en base a los limitados datos disponibles. Todas las notificaciones recibidas fueron consistentes con los efectos observados en la población adulta.

Meropenem contiene sodio

Este medicamento contiene 207 mg de carbonato de sodio equivalente a aproximadamente 3.9 mmol de sodio (aproximadamente 89.8 mg) por cada dosis de 1,0g, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos suficientes, o son limitados, sobre la utilización de Meropenem en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos respecto a toxicidad reproductiva. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Meropenem durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si Meropenem se excreta en la leche humana. Meropenem se detecta a concentraciones muy bajas en leche materna en animales. Se debe decidir si interrumpir la lactancia o si se interrumpe / evita el tratamiento con Meropenem, teniendo en cuenta el beneficio de la terapia para la mujer.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, durante la conducción o uso de máquinas, se debe tener en cuenta que se ha notificado dolor de cabeza, parestesia y convulsiones para Meropenem.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: En una revisión de 4.872 pacientes con 5.026 exposiciones a tratamiento con Meropenem, las reacciones adversas relacionadas con el fármaco comunicadas más frecuentemente fueron diarrea (2,3%), rash (1,4%), náuseas / vómitos (1,4%) e inflamación en el lugar de la inyección (1,1%). Los acontecimientos adversos de laboratorio relacionados con Meropenem comunicados más frecuentemente fueron trombocitosis (1,6%) y aumento de las enzimas hepáticas (1,5-4,3%).

Riesgos tabulados de reacciones adversas: En la tabla posterior se recogen todas las reacciones adversas por órgano y sistema y frecuencia: muy frecuentes (=1/10); frecuentes (=1/100a<1/10);poco frecuentes(=1/1.000a<1/100);raras (=1/10.000a<1/1.000); muy raras (<1/10.000).Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Población pediátrica: Meropenem está autorizado para niños mayores de 3 meses. No hay evidencia de un mayor riesgo de una reacción adversa al medicamento en niños,en base a los limitados datos disponibles. Todas las notificaciones recibidas fueron consistentes con los efectos observados en la población adulta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras suautorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio / riesgo del medicamento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios específicos de interacción con medicamentos, con la excepción de probenecid. Éste compite con Meropenem en la secreción tubular activa y, por tanto, inhibe su excreción renal, con el consiguiente aumento de la vida media de eliminación y concentración plasmática del mismo. Si se co-administra probenecid con Meropenem, se requiere precaución.

No se ha estudiado el efecto potencial de Meropenem sobre la unión a proteínas de otros medicamentos o el metabolismo. Sin embargo, la unión a proteínas es tan baja que no serían de esperar interacciones con otros compuestos en base a este mecanismo.

Se han notificado descensos en los niveles sanguíneos del ácido valproico cuando se ha co-administrado con agentes carbapenemes, dando lugar en unos dos días a una disminución de un 60-100% en los niveles de dicho ácido. Debido al rápido inicio y al amplio descenso, la co-administración de ácido valproico / valproato de sodio / valpromida con agentes carbapenemes no se considera manejable, y por tanto debe evitarse.

Anticoagulantes orales: La administración simultánea de antibióticos con warfarina puede aumentar sus efectos anticoagulantes. Ha habido muchas notificaciones de aumentos de los efectos anticoagulantes de agentes anticoagulantes administrados oralmente, incluyendo warfarina, en pacientes que han recibido concomitantemente agentes antibacterianos. El riesgo puede variar con la infección subyacente, edad y estado general del paciente, de manera que es difícil de evaluar la contribución del antibiótico al incremento en el INR (“International Normalized Ratio”). Se recomienda que el INR debe monitorizarse frecuentemente, durante y justo al terminar la co-administración de antibióticos con agentes anticoagulantes orales.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología: Las tablas a continuación aportan recomendaciones generales para el tratamiento.

La dosis administrada de Meropenem y la duración del tratamiento deben tener en cuenta el tipo de infección a tratar, incluyendo su gravedad y la respuesta clínica.

Cuando se traten algunos tipos de infecciones, como las infecciones debidas a especies de bacterias menos sensibles (por ejemplo, Enterobacteriaceae,Pseudomonas aeruginosa,Acinetobacterspp.), o infecciones muy graves, puede ser particularmente apropiada una dosis de hasta 2 g tres veces al día en adultos y adolescentes, y una dosis de hasta 40 mg/kg tres veces al día en niños.

Se necesitan consideraciones adicionales en cuanto a la dosis cuando se traten pacientes con insuficiencia renal (para más información ver a continuación).

Adultos y adolescentes:

Meropenem se administra normalmente por perfusión intravenosa durante aproximadamente 15 a 30 minutos.

Alternativamente, se pueden administrar dosis de hasta 1 g mediante inyección intravenosa en bolus durante aproximadamente 5 minutos. Se dispone de datos limitados sobre seguridad para avalar la administración de una dosis de 2 g en adultos mediante inyección intravenosa en bolus.

Insuficiencia renal: En adultos y adolescentes con aclaramiento de creatinina inferior a 51 mL/min, la dosis debe ser ajustada, tal y como se indica a continuación. Los datos para avalar la aplicación de estos ajustes de dosis para una unidad de dosis de 2 g son limitados.

Meropenem se elimina por hemodiálisis y hemofiltración. Se debe administrar la dosis necesaria tras la finalización del ciclo de hemodiálisis.

No hay recomendaciones establecidas de dosis para pacientes que reciben diálisis peritoneal.

Insuficiencia hepática: No es necesario ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Dosis en pacientes geriátricos: No se requiere ajuste de dosis en individuos de edad avanzada con función renal normal o con valores de aclaramiento de creatinina superiores a 50 mL/min.

Población pediátrica:

Niños menores de 3 meses: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Meropenem en niños menores de 3 meses y no se ha identificado el régimen óptimo de dosis. Sinembargo, los limitados datos de farmacocinética sugieren que 20 mg/kg cada 8 horas puede ser un régimen apropiado.

Niños desde 3 meses hasta 11 años y con un peso de hasta 50 kg

En la siguiente tabla se indican los regímenes de dosis recomendados:

Niños con un peso superior a 50 kg

Se debe administrar dosis de adultos. No hay experiencia en niños con insuficiencia renal.

Forma de administración:

Meropenem se administra normalmente por perfusión intravenosa durante aproximadamente 15 a 30 minutos. Alternativamente, se pueden administrar dosis de Meropenem de hasta 20 mg/kg mediante un bolus intravenoso durante aproximadamente 5 minutos. Se dispone de datos limitados sobre seguridad para avalar la administración de una dosis de 40 mg/kg en niños mediante inyección intravenosa en bolus.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Puede ser posible una sobredosis relativa en pacientes con insuficiencia renal si la dosis no se ajusta. La experiencia post-comercialización limitada indica que si se producen reacciones adversas tras una sobredosificación, éstas son consecuentes con el perfil de reacción adversa, son generalmente leves en cuanto a gravedad y desaparecen con la retirada o la reducción de la dosis. Se deben considerar tratamientos sintomáticos.

En individuos con función renal normal, se producirá una rápida eliminación renal.

La hemodiálisis eliminará Meropenem y su metabolito.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase: Vial de vidrio de 10 mL, cierre con tapón de caucho de bromobutilo y tapa flip off, con etiqueta adhesiva, caja por 10 viales.

Registro de producto No.:

Panamá: 92309.

Honduras: Medicamento huérfano.

Nicaragua: Medicamento huérfano.

Código ATC: J01DH02.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Almacénese protegido de la luz en su envase y empaque original a temperatura inferior a 30°C.

VESALIUS PHARMA

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