COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Tartrato de vinorelbina 20 mg

Para una cápsula blanda

Para ver la lista completa de excipientes, ver la sección Lista de Excipientes.

Excipientes con efecto conocido: Etanol.

FORMA FARMACÉUTICA: Cápsula blanda color café claro/marrón con N20 impreso.

PROPIEDADES DE FARMACOCINÉTICA: Los paramétros famacocinéticos de vinorelbina fueron evaluados en la sangre.

• Absorción:

Después de la administración oral, la vinorelbina es absorbida rápidamente y el T_max se alcanza entre 1.5 a 3 h con un pico de concentración en sangre (C_max) de aproximadamente 130 ng/ml después de una dosis de 80 mg/m2.

La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 40% y la ingesta simultánea de los alimentos no altera la exposición a la vinorelbina.

La vinorelbina oral a 60 y 80 mg/m2 conduce a una exposición en la sangre comparable a la que se logra con la vinorelbina intravenosa a 25 y 30 mg/m2, respectivamente de la forma IV.

La exposición de vinorelbina incrementa proporcionalmente con la dosis hasta 100 mg/m2. La variabilidad interindividual de la exposición es similar después de la administración por vías intravenosa y oral.

• Distribución:

El volumen de distribución en equilibrio es mayor, en promedio 21.2 1Kg-1 (índice. 7.5-39.7 1.Kg-1), lo cual indica distribución extensa del tejido.

La unión a las proteínas del plasma es débil (13.5%), sin embargo, Vinorelbina se une con fuerza a los glóbulos sanguíneos y especialmente a las plaquetas (78%).

Hay una captación significativa de vinorelbina en los pulmones, según lo valorado por las biopsias quirúrgicas pulmonares que muestran una concentración hasta de 300 veces más grande que en el suero. No se ha detectado NAVELBINE® en el sistema nervioso central.

• Biotransformación:

Todos los metabolitos de vinorelbina están formados por la isoforma CYP 3ª4 de citocromos P450,excepto 4- O-deacetilvinorelbina que es probable que se forme debido a las carboxilesterasas. La 4-O-deacetilvinorelbina es el único metabolito activo, y el principal observado en sangre.

No se encontraron ni sulfato, ni conjugados glucorónidos.

• Eliminación:

La vida terminal de la vinorelbina es aproximadamente 40 horas. La depuración de la sangre es alta, acercándose al flujo sanguíneo hepático, y es 0.71 1/h/kg (rango: 0.32-1.26 1/h/kg).

La eliminación renal es baja (< 5% de la dosis administrada) y consiste principalmente del compuesto original. La excreción biliar es la vía de eliminación predominante tanto de la vinorelbina sin cambio, que es el compuesto principal recuperado, y sus metabolitos.

Poblaciones especiales:

— Insuficiencia renal y hepática:

No se han estudiado los efectos de la disfunción renal en la farmacocinética de la vinorelbina. Sin embargo, la reducción de la dosis en caso de que la función renal se reduzca, no está indicada con vinorelbina debido al bajo nivel de eliminación renal.

La farmacocinética de la vinorelbina oralmente administrada no se modificó después de la administración de 60 mg/m2 en pacientes con trastorno hepático leve (bilirrubina <1.5 x ULN, y ALT y/o AST de 1.5 a 2.5 x ULN), y de 50 m/m2 en pacientes con insuficiencia renal moderada (bilirrubina de 1.5 a 3 x ULN, cualquier que sean los niveles de ALT y AST). No existen datos disponibles para pacientes con trastorno hepático grave, por lo tanto no se recomienda el uso de NAVELBINE® (ver las secciones Posología y modo de administración y Advertencias Especiales y precauciones de uso).

Pacientes ancianos: Un estudio con vinorelbina oral en pacientes mayores (≥ 70 años) con NSCLC demostró que la farmacocinética de la vinorelbina no tiene que ver con la edad. Sin embargo, debido a que los pacientes de edad avanzada son frágiles, se deberá tener precaución cuando se incremente la dosis de NAVELBINE® cápsulas blandas. (Ver sección Posología y modo de administración).

Relaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas: Se ha demostrado una fuerte relación entre la exposición en la sangre y la reducción drástica de leucocitos o PMNs.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Cáncer de pulmón en células no pequeñas y cáncer de mama avanzado.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Lista de excipientes:

Solución del relleno: Etanol anhidro, agua purificada, glicerol, Macrogol 400.

Cubierta de la cápsula: Gelatina, gliceron 85% anidrisob 85/70 (D-sorbitol y 1,4 sorbitan), agente colorante E 171 y E 172 (rojo y /o amarillo de acuerdo a cada concentración),triglicéridos de cadena media, PHOSAL 53 MCT (fosfatidilcolina, glicéridos, etanol).

Tinta de Impresión comestible: E 120, hipromelosa, propilenglicol.

Incompatibilidades: No Aplicable.

Tiempo de Vida útil: 3 años.

Precauciones particulares para su conservación: Almacenar entre 2°C y 8°C (en el refrigerador). Almacenar en su envase original.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo Farmacoterápeutico: Alcaloides Vinca y análogos.

Código ATC: L01C A04

Mecanismo de acción: NAVELBINE® es un medicamento antineoplásico de la familia de los vinca-alcaloides pero, a diferencia de los demás vinca-alcaloides, la porción de catarantina de la vinorelbina se ha modificado estructuralmente. En el nivel molecular, actúa en el equilibrio dinámico de la tubulina en el aparato microtubular de la célula. Inhibe la polimerización de la tubulina y se une preferentemente a microtúbulos mitóticos, afectando los microtúbulos axonales sólo en concentraciones altas. La inducción de la espiralización de la tubulina es menor que la producida por la vincristina.

NAVELBINE® bloquea la mitosis en G2-M, causando la muerte de células en la interfase o en la siguiente mitosis. La seguridad y eficacia de NAVELBINE® en pacientes pediátricos no se ha establecido. Los datos clínicos a partir de dos estudios Fase II en un solo brazo, utilizando vinorelbina intravenosa en 33 y 46 pacientes pediátricos con tumores sólidos rrecurrentes, incluyendo rabdomiosarcoma, otro sarcoma de tejido blando, sarcoma de Ewing, liposarcoma, sarcoma sinovial, fibrosarcoma, cáncer del sistema nervioso central, osteosarcoma, neuroblastoma en dosis de 30 a 33.75 mg/m2 D1 D8 cada 3 semanas o una vez a la semana por seis semanas cada ocho semanas, no mostraron ninguna actividad clínica significativa. El perfil de toxicidad fue similar al que se reportó para pacientes adultos (ver sección Posología y modo de administración).

CONTRAINDICACIONES:

— Hipersensibilidad conocida a la vinorelbina y otros vinca-alcaloides, o alguno de los componentes.

— Padecimientos que afecten significativamente la absorción.

— Resección quirúrgica significativa previa del estómago o intestino delgado.

— Recuento de neutrófilos < 1,500/mm3 o infección severa actual o reciente (durante de 2 semanas).

— Recuento de plaquetas < 100000/mm3

— Lactancia (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia).

— Pacientes que requieren terapia de oxígeno a largo plazo.

— En combinación con la vacuna de la fiebre amarilla (ver sección Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES DE USO:

• Advertencias especiales:

NAVELBINE® debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de la quimioterapia.

— Si el paciente mastica o chupa la cápsula por error, el líquido es irritante.

Proceder con enjuagues bucales con agua, preferentemente con una solución salina normal. En caso de que la cápsula se corte o se dañe, el contenido líquido es irritante, por lo que puede causar daño si entra en contacto con la piel, mucosas u ojos. Las cápsulas dañadas no deberán tragarse, y se devolverán a la farmacia o al médico para que sean destruidas adecuadamente. Si ocurre algún contacto, inmediatamente deberá lavarse bien con agua, o de preferencia con solución salina.

En caso de vomitar unas cuantas horas después de ingerir el medicamento, nunca repita la administración de está dosis. El tratamiento de apoyo, como los antagonistas 5HT3 (p. ej., ondasetrón, granisetrón) pueden reducir la incidencia de éste. (Ver sección Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

NAVELBINE® cápsula suave está asociado con una mayor incidencia de nausea/vomito que la formulación IV. Se recomienda una profilaxis primaria con antieméticos.

Debido al contenido de sorbitol, el paciente con problemas hereditarios raros con intolerancia a la fructosa no deberá tomar las cápsulas.

Este medicamento contiene pequeñas cantidades de etanol (alcohol), menos de 100 mg por dosis.

El cierre del monitoreo hematológico se debe llevar a cabo durante el tratamiento (determinación del nivel de hemoglobina y de los conteos de leucocitos, neutrófilos y plaquetas en el día de cada nueva administración).

• La condición hematológica determinará la dosificación:

— Si el recuento de neutrófilos es menor que 1500/mm3 y/o el recuento de plaquetas está por debajo de 100,000/mm3, entonces el tratamiento debe retrasarse hasta la recuperación.

— Para el escalamiento de la dosis de 60 a 80 mg/m2 por semana, después de la tercera administración. (Ver sección Posología y modo de administración).

— Para las administraciones dadas de 80 mg/m2, si el recuento de neutrófilos es menor que 500/mm3 o más de una vez entre 500 y 1,000/mm3, la administración no sólo debe retrasarse, sino también reducirse a 60 mg/m2 por semana. Es posible volver a escalar la dosis de 60 a 80 mg/m2 por semana. (Ver sección Posología y modo de administración).

Durante los ensayos clínicos donde los tratamientos se iniciaron en 80 mg/m2, algunos pacientes desarrollaron excesivas complicaciones relacionadas con neutropenia. Por lo tanto, se recomienda que la dosis inicial debe ser de 60 mg/m2 escalando a 80 mg/m2 si la dosis es tolerada. (Ver sección Posología y modo de administración).

Si los pacientes presentan signos o síntomas que sugieren infección, debe realizarse una investigación inmediata.

• Precauciones de uso:

— Se deberá tener especial cuidado cuando se prescriba para los pacientes:

— con antecedentes de cardiopatía isquémica (ver sección Efectos adversos),

— con estado general deficiente.

NAVELBINE® no se deberá administrar simultáneamente con radioterapia si el campo de tratamiento incluye el hígado.

Este producto está específicamente contraindicado con la vacuna de la fiebre amarilla y su uso simultáneo con otras vacunas vivas atenuadas no está recomendado. Se debe tener precaución cuando se combine NAVELBINE® con inhibidores o inductores de CYP3A4 (ver sección Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción), y su combinación con fenitoína (como todos los citotóxicos) y con itraconazol (como todos los alcaloides vinca) no está recomendada.

NAVELBINE® vía oral fue estudiado en pacientes con insuficiencia hepática a las siguientes dosis:

— 60 mg/m2 en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina < 1.5 x ULN, y ALAT y/o ASAT de 1.5 a 2.5 x ULN);

— 50 mg/m2 en pacientes con deficiencia hepática moderada (bilirrubina de 1.5 a 3 x ULN, cualquiera de los niveles de ALA y ASAT.

La seguridad y farmacocinética de la vinorelbina no fueron modificadas en estos pacientes a las dosis probadas. NAVELBINE® oral no fue estudiado en pacientes con deficiencia hepática severa, por lo tanto su uso no se recomienda en estos pacientes (ver secciones Posología y modo de administración y Propiedades de farmacocinética).

Como hay un nivel bajo de excreción renal, no hay motivos farmacocinéticos para reducir la dosis de las cápsulas de NAVELBINE® en pacientes con función renal deteriorada. (ver sección Posología y modo de administración y Propiedades de farmacocinética).

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: No hay suficientes datos disponibles sobre el uso de la vinorelbina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado embriotoxicidad y teratogenicidad (ver sección Datos de seguridad pre-clínica). Basado en los resultados de los estudios con animales y al acción farmacológica del medicamento, existe un riesgo potencial de anormalidades embrionarias y fetales.

Por lo tanto, NAVELBINE® no deberá utilizarse durante el embarazo, a menos que el beneficio individual esperado claramente supere los riesgos potenciales. Si el embarazo ocurre durante el tratamiento, se deberá informar al paciente acerca de los riesgos para que el feto sea monitoreado cuidadosamente. Se deberá considerar la posibilidad de asesoramiento genético.

Mujeres potenciales en edad fértil: Las mujeres potenciales en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y hasta 3 meses después de éste.

Lactancia: Se desconoce si la vinorelbina es excretada por la leche materna.

La excreción de vinorelbina en la leche no ha sido estudiada en animales.

No puede excluirse el riesgo en el lactante, por lo tanto se debe descontinuarse el amamantamiento antes de iniciar el tratamiento con NAVELBINE® (ver sección Contraindicaciones).

Fertilidad: Los hombres que están siendo tratados con NAVELBINE® son advertidos de no procrear hijos durante, y mínimo 3 meses después del tratamiento (ver sección Contraindicaciones). Antes de la asesoría sobre el tratamiento se buscará conservar esperma debido a la posibilidad de infertilidad reversible como consecuencia del tratamiento con vinorelbina.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y UTILIZAR MAQUINARIA: No se han realizado estudios sobre los efectos en la habilidad de conducir y utilizar maquinaria, pero con base en el perfil farmacodinámico de la vinorelbina, no afecta la habilidad para manejar y utilizar maquinaria sin embargo, es necesario tomar precauciones en pacientes tratados con vinorelbina considerando algunos efectos adversos del fármaco (ver sección Efectos adversos).

EFECTOS ADVERSOS: La frecuencia general reportada de efectos adversos se determinó a partir de estudios clínicos en 315 pacientes (132 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y 184 pacientes con cáncer de mama) quienes recibieron el régimen recomendado de NAVELBINE® (primeras tres administraciones con 60 mg/m2 /semana, seguido por 80 mg/m2/semana).

La reacciones adversas reportadas se listan abajo, por órganos del Sistema y por frecuencia.

Se han agregado otras reacciones adversas a partir de la experiencia post-comercialización, de acuerdo a la clasificación de MedDRA, con la frecuencia Desconocida.

Las reacciones fueron descritas utilizando los criterios comunes de toxicidad NCI.

• Efectos adversos reportados con NAVELBINE® cápsula blanda:

Experiencia pre-marketing: Las reacciones medicamentosas adversas reportadas más frecuentemente son la depresión de la médula ósea con neutropenia, anemia y trombocitopenia, toxicidad gastrointestinal con nausea, vómito, diarrea, estomatitis y estreñimiento. También se reportaron muy frecuentemente fatiga y fiebre.

Experiencia post-comercialización: NAVELBINE® cápsula suave se utiliza como agente único o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos como por ejemplo el cisplatino o capecitabina.

Las clases de órganos del Sistema que están más frecuente involucrados durante la experiencia post- comercialización son “Trastornos de la sangre y del sistema linfático” “Trastornos gastrointestinales” y “trastornos generales y condiciones del sitio de administración.” Esta información es consistente con la experiencia pre-comercialización.

• Infecciones e infestaciones:

— Muy comunes: Infecciones virales, bacterianas o micóticas, sin neutropenia en diferentes sitios G1-4: 12.7%; G3-4: 4.4%.

— Comunes: Infecciones virales, bacterianas o micóticas, que resultan de la supresión de la médula ósea y/o alteraciones del sistema inmunológico (infecciones neutropénicas) que son usualmente reversibles con tratamiento apropiado.

Infecciones neutropénicas G3-4:3.5%.

— No conocido: Sepsis neutropénica.

Septicemia complicada y algunas veces fatal.

• Alteraciones de la sangre y sistema linfático:

— Muy comunes: Supresión de la médula ósea que resulta en neutropenia G1-4: 71.5%; G3: 21.8%;G4: 25.9%, es reversible, y es toxicidad limitante de la dosis.

Leucopenia G1-4: 70.6%; G3: 24.7%; G4: 6% Anemia G1-4; 67.4%; G3-4: 3.8% Trombocitopenia G1-2: 10.8%,

— Comunes: Neutropenia G4 asociada con fiebre de 38oC o incluyendo neutropenia febril: 2.8%.

• Alteraciones del metabolismo y nutrición:

— No conocidos: Hiponatremia severa.

• Alteraciones psiquiátricas:

— Comunes: Insomnio G1-2: 2.8%.

• Alteraciones del Sistema Nervioso Central:

— Muy comunes: Alteraciones neurosensoriales G1-2: 11.1% generalmente limitado a pérdida del Reflejo flexor del tendón, infrecuentemente severo.

— Comunes: Alteraciones neuromotoras G1-4: 9.2%; G3-4: 1.3%.

Cefalea: G1-4: 4.1%, G3-4: 0.6% Mareo: G1-4: 6%; G3-4: 0.6% Alteraciones del gusto G:1-2: 3.8%.

— No comunes: Ataxia G: 3, 0.3%.

• Alteraciones oculares:

— Comunes: Alteraciones visuales G1-2: 1-3%.

• Alteraciones cardiacas:

— No comunes: Falla del corazón con arritmias.

— No conocidas: Infarto al miocardio en pacientes con historia médica cardiaca o con factores de riesgo cardiacos.

• Alteraciones vasculares:

— Comunes: Hipertensión G1-4: 2.5%; G3-4: 0.3% Hipotensión G1-4: 2.2%; G3-4: 0.6%.

• Alteraciones en tórax, mediastino o sistema respiratorio:

— Comunes: Disnea G1-4: 2.8%; G3-4: 0.3% Tos: G1-2: 2.8%.

• Alteraciones gastro-intestinales:

— Muy comunes: Náusea G1-4: 74.7%; G3-4: 7.3%

Vómito G1-4: 54.7%; G3-4: 6.3%, el tratamiento de soporte son setrones puede disminuir la náusea y/o vómito.

Diarrea G1-4: 49.7%; G3-4: 5.7% Anorexia G1-4: 38.6%; G3-4: 4.1% Estomatitis G1-4: 10.4%; G3-4: 0.9% Dolor abdominal: G1-4: 14.2% Estreñimiento G1-4: 19%; G3-4: 0.9%.

Se recomienda el uso concomitante con laxantes en pacientes con historia de constipación o en aquellos con terapia con morfina o derivados de la morfina.

• Alteraciones gástricas: G1-4: 11.7%

— Comunes: Esofagitis G1-3: 3.8%; G3: 0.3%

— Disfagia: G1-2: 2.3%

— No comunes: Ileo paralítico G3-4: 0.9% (excepcionalmente fatal) el tratamiento se puede reanudar después de la recuperación de la movilidad normal del intestino.

— No conocidos: Sangrado gastro-intestinal.

• Alteraciones hepato-biliares:

— Comunes: Alteraciones hepáticas G1-2: 1.3%.

• Alteraciones en piel y tejido celular subcutáneo:

— Muy comunes: Alopecia usualmente moderada puede ocurrir G1-2: 29.4%

— Comunes: Reacciones en la piel G1-2: 5.7%

• Alteraciones en sistema músculo-esquelético:

— Comunes: Artralgias, incluido el dolor de mandíbula.

Mialgia G1-4: 7%; G3-4: 0.3%

• Alteraciones en sistema genito-urinario:

— Comunes: Disuria G1-2: 1.6%

Otras alteraciones genito-urinarias G1-2: 1.9%.

• Alteraciones generalizadas y derivadas del sitio de aplicación:

— Muy comunes: Fatiga/malestar G1-4: 36.7%; G3-4: 8.5%

Fiebre G1-4: 13%; G3-4; 12.1%.

— Comunes: Dolor en el sitio del tumor G1-4: 3.8%; G3-4: 0.6%

Escalofrío: G1-2: 3.8%

• En investigación:

— Muy comunes: Pérdida de peso G1-4: 25%, G3-4: 0.3%

— Común: Aumento de peso G1-2: 1.3%

Efectos adversos con NAVELBINE®, concentrado para infusión: Se observaron algunos efectos adversos con NAVELBINE®, concentrado para infusión, durante la pre- y post comercialización, los cuales no fueron informados con la cápsula suave de NAVELBINE®. Con el fin de proporcionar información completa y promover la seguridad del uso de NAVELBINE® cápsula blanda, estos efectos se presentan a continuación:

• Infecciones e Infestaciones:

— Poco frecuente: Septicemia (muy raramente fatal).

• Trastornos del Sistema inmunológico:

— Desconocido: Reacciones alérgicas sistémicas como anafilaxia, choque anafiláctico o reacciones de tipo anafilactoide.

• Trastornos endócrinos:

— Desconocido: Secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

• Trastornos vasculares:

— Poco Frecuente: Enrojecimiento y frialdad periférica.

— Muy esporádico: Hypotension grave, colapso.

• Trastronos del Sistema respiratorio, torácico y mediastínico

— Poco frecuente: Pueden ocurrir broncoespasmos como con otros alcaloides vinca.

— Muy esporádico: Se ha reportado neumopatía intersticial específicamente en pacientes tratados con NAVELBINE® junto con mitomicina.

• Trastornos gastrointestinales:

— Muy esporádico: Pancreatitis.

REPORTE DE SOSPECHA DE REACCIONES ADVERSAS: Es importante reportar las sospechas de reacciones adversas después de la autorización de este medicamento. Esto permite continuar monitoreando el balance beneficio/riesgo del medicamento. Se le pide a los profesionales de la salud reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través del sistema de farmacovigilancia local.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Interacciones comunes a todos los citotóxicos: Debido al aumento de riesgo trombótico en caso de enfermedades tumorales, es frecuente que se utilice un tratamiento anticoagulante. La alta variabilidad de la capacidad de coagulación en cada individuo durante las enfermedades y la eventualidad de interacción entre los anticoagulantes orales y la quimioterapia contra el cáncer que se requieren, si se decide tratar al paciente con anticoagulantes orales, deberá incrementar la frecuencia del monitoreo de INR (Relación Normalizada Internacional).

• Uso simultaneo contraindicado:

— Vacuna contra fiebre amarilla: Riesgo de enfermedad generalizada mortal por vacuna.

• Uso simultáneo no recomendado:

— Vacunas atenuadas vivas (vacuna para fiebre amarilla, ver uso simultáneo contraindicado): Riesgo de enfermedad generalizada por vacuna, posiblemente fatal. Este riesgo se incrementa en pacientes que ya son inmunodeprimidos por su enfermedad base. Se recomienda el uso de una vacuna inactiva cuando exista (poliomelitis).

— Fenitoína: Riesgo de exacerbación de convulsiones como resultado de la disminución de la absorción digestiva de la fenitoína mediante el medicamento citotóxico o por la pérdida de la eficacia del medicamento citotóxico debido al incremento de fenitoína en el metabolismo hepático.

• Uso simultáneo para tomar en cuenta:

— Ciclosporina, tacrolimus: Inmunosupresión excesiva con riesgo de linfoproliferación.

Interacciones específicas con alcaloides vinca:

• Uso simultáneo no recomendado:

— Itraconazol: Aumento de la neurotoxicidad de los alcaloides vinca debido a la disminución de su metabolismo hepático.

• Uso simultáneo para tomar en cuenta:

— Mitomicina C: Se incrementa el riesgo de broncoespasmos y dificultades respiratorias, en raros casos se observó una neumonitis intersticial.

• Debido a que los alcaloides vinca se conocen como sustratos para P-glicoproteína, y en ausencia de un estudio específico, se deberá tener precaución cuando se combine NAVELBINE® con moduladores concentrados de este transportador de membrana.

Interacciones específicas a la vinorelbina: La combinación de NAVELBINE® con otros medicamentos con toxicidad conocida en la medula ósea puede agravar los efectos adversos mielosupresores.

La combinación de NAVELBINE® con otros medicamentos con cisplatino en diversos ciclos de tratamiento. Sin embargo, la incidencia de granulocitopenia asociada con NAVELBINE® en combinación con el cisplatino fue mayor a la asociada con un solo agente de NAVELBINE®.

No se observa ninguna interacción farmacocinético significativa cuando se combina con NAVELBINE® con otros agentes quimioterapéuticos (paclitaxel, docetaxel, capacitabina y ciclofosfamida oral).

Ya que el CYP3A4 está principalmente involucrado en el metabolismo de la vinorelbina, la combinación con inhibidores potentes de esta isoenzima (p. ej., ketoconazol, itraconazol) podría incrementar las concentraciones de vinorelbina en sangre , y la combinación con inductores potentes de esta isoenzima (p. ej., rifampicina, fenitoína) podría disminuir las concentraciones de vinorelbina en sangre.

Los medicamentos anti-eméticos como los antagonistas 5HT3 (p. ej., ondansetrón, granisetrón) no modifican la farmacocinética del NAVELBINE® cápsulas blandas (ver sección Advertencias especiales y precauciones de uso).

Se ha sugerido un aumento de ¾ en el grado de incidencia de la neutropenia cuando la vinorelbina intravenosa y el lapatinib estuvieran asociados en la fase I de un estudio clínico. En este estudio, la dosis recomendada de la forma intravenosa de vinorelbina en un horario de 3 semanas en el dia 1 y el día 8 fue 22.5 mg/m2 cuando se combinó con lapatinib diario de 1000 mg. Este tipo de combinación deberá administrarse con precaución.

La ingesta de alimentos no modifica la farmacocinética de vinorelbina.

DATOS DE SEGURIDAD PRE-CLÍNICA: Se ha demostrado una fuerte relación entre la exposición en la sangre y la reducción drástica de leucocitos o PMNs.

La vinorelbina indujo daños cromosómicos que no fueron mutagénicos en la prueba de Ames.

Se asume que la vinorelbina puede causar efectos mutagénicos (inducción aneuploidía y poliploidía) en hombres.

En estudios de reproducción en animales, la vinorelbina fue embrio-feto-letal y teratogénica.

No se encontraron efectos hemodinámicos en perros que recibieron vinorelbina en la dosis máxima tolerada, sólo se encontraron algunas alteraciones de repolarización menores no significativas, como con otros alcaloides vinca probados.

No se observó ningún efecto sobre el Sistema Cardiovascular en primates que recibieron dosis repetidas de vinorelbina por más de 39 semanas.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL EMPAQUE EXTERIOR: Blíster de PVC/PVDC/aluminio que abra con sólo hacer presión.

Tamaño del envase: 1 cápsula.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN:

• Posología:

En pacientes adultos:

— Cómo agente único:

El régimen recomendado es:

— Primeras tres administraciones: 60 mg/m2 del área de superficie del cuerpo, administrado una vez a la semana.

— Administraciones subsecuentes: Después de la tercera administración, se recomienda aumentar la dosis de las cápsulas de NAVELBINE® a 80 mg/m2 una vez a la semana excepto en aquellos pacientes a quienes el recuento de neutrófilos disminuyó una vez a menos de 500/mm3 o más de una vez entre 500 y 1,000/mm3 durante las primeras tres administraciones de 60 mg/m2.

Modificación de Dosis: Para cualquier administración que se planee dar de 80 mg/m2, si el recuento de neutrófilos está debajo de 500/mm3,o más de una vez entre 500 y 1000 mm/3 la administración debe retrasarse hasta la recuperación y la dosis debe reducirse de 80 a 60 mg/m2 por semana durante las 3 siguientes administraciones

Es posible volver a escalar la dosis de 60 a 80 mg/m2 por semana si el recuento de neutrófilos no disminuyó a menos de 500/mm3 o más de una vez entre 500 y 1,000/mm3 durante 3 administraciones dadas de 60 mg/m2 de acuerdo con las reglas previamente definidas para las primeras 3 administraciones.

— En terapia combinada, la dosis y el horario se adaptarán al protocolo de tratamiento:

Basándose en estudios clínicos, se demostró que la dosis oral de 80 mg/m2 corresponde a 30 mg/m2 de la forma intravenosa y 60 mg/m2 a 25 mg/m2.

Esta ha sido la base para los esquemas combinados alternando las formas intravenosa y oral mejorando así la comodidad del paciente.

Para regímenes combinados, la dosis y el horario se adaptarán al protocolo del tratamiento.

Incluso para pacientes con ASC ≥ 2 m2, la dosis total nunca excederá de 120 mg por semana de 60 mg/m2 y 160 mg por semana de 80 mg/m2.

•Vía de administración:

NAVELBINE® debe ser administrado estrictamente por vía oral.

NAVELBINE® debe ser tragado con agua sin masticar ni chupar la cápsula. Se recomienda la administración previa de algún alimento. (Ver sección Precauciones especiales para el uso).

• Administración en los ancianos:

La experiencia clínica no ha detectado ninguna diferencia significativa en pacientes de edad avanzada en relación con el rango de respuesta, sin embargo, una mayor sensibilidad en algunos de estos pacientes no puede ser excluida. La edad no modifica la farmacocinética de NAVELBINE® oral (ver sección Propiedades de farmacocinética).

• Administración en niños:

La eficacia y seguridad en niños no ha sido establecida, por lo que la administración no está recomendada (ver sección Propiedades farmacodinamicas).

• Administración en pacientes con insuficiencia hepática:

NAVELBINE® puede ser administrado en la dosis estándar de 60 mg/m²/semana en pacientes con trastorno hepático leve (bilirrubina < 1.5 x ULN, y ALT y / o AST entre 1.5 y 2.5 x ULN). En pacientes con trastorno hepático moderado (bilirrubina entre 1.5 y 3 x ULN, independientemente de ALT y AST), NAVELBINE® necesita suministrarse en una dosis de 50 mg/m²/semana. No se recomienda la administración de NAVELBINE® a pacientes con trastorno hepático severo ya que no hay datos suficientes en esta población para determinar la farmacocinética, eficacia y seguridad (ver sección Advertencias especiales y precauciones de uso y Propiedades de Farmacocinética).

• Administración en pacientes con insuficiencia renal:

Dada la excreción renal menor, no hay justificación farmacocinética para reducir la dosis de NAVELBINE® en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección Advertencias especiales y precauciones de uso y Propiedades de Farmacocinética).

Se deben observar instrucciones específicas para la administración de NAVELBINE® (ver sección Precauciones particulares de eliminación y de manipulación).

SOBREDOSIS:

Síntomas: La sobredosis con NAVELBINE® cápsulas blandas podría producir hipoplasia de la médula ósea asociada algunas veces con infección, fiebre, íleo paralítico y trastornos hepáticos.

Manejo: Las medidas generales de apoyo, junto con la transfusión de sangre, factores de crecimiento, y terapia antibiótica de amplio espectro se deberán establecer si el médico lo considera necesario. Se recomienda un monitoreo de cerca de la función hepática.

Antídoto: No se conoce ningún antídoto para la sobredosis de NAVELBINE®.

PRECAUCIONES PARTICULARES DE ELIMINACIÓN Y DE MANIPULACIÓN: Cualquier producto no utilizado o material de desecho deberá de eliminarse conforme a los requisitos locales. Instrucciones de uso/manipulación

Para abrir el empaque:

1. Cortar el blíster a lo largo de la línea negra punteada.

2. Quitar la hoja de plástico suave.

3. Empujar la cápsula a través de la hoja de aluminio.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

1. Hoja Técnica principal de la Compañía (CCDS), versión No. 1, Fecha Septiembre 2013

Titular de la autorizacion para comercializacion titular: Pierre Fabre Medicament

45, Place Abel Gance, 92100 Boulogne, Francia

Acondicionador:

Pierre Fabre Medicament Production

Aquitaine Pharm International (PFMP/API) Avenue du Béarn, 64320 Idron, France

Fabricante:

Catalent Germany Eberbach GmbH

Gammelsbacher Strasse 2-69412 EBERBACH/BADEN Alemania