CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS:

Incompatibilidades: No aplicable.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO con película de 30 mg de PRILIGY® contiene: 30 mg de dapoxetina base (como sal de clorhidrato).

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO con película de 60 mg de PRILIGY® contiene: 60 mg de dapoxetina base (como sal de clorhidrato).

El nombre químico es clorhidrato de (+)-(S)-N, N-dimetil-(á)- [2-(1-naftaleniloxi) etil]- benceno-metanamina.

FORMA FARMACÉUTICA: Los comprimidos recubiertos con película de PRILIGY® son redondos, convexos y con película de recubrimiento.

30 mg: Comprimidos recubiertos con película gris claro marcadas con “30” dentro de un triángulo en uno de los lados.

60 mg: Comprimidos recubiertos con película de color gris marcadas con “60” dentro de un triángulo en uno de los lados.

FARMACOCINÉTICA EN POBLACIONES ESPECIALES:

Raza: El análisis de los estudios de farmacología clínica de dosis única, usando 60 mg de dapoxetina, indicaron que no hubo diferencias estadísticamente significativas entre caucásicos, negros, hispanos, y asiáticos. Un estudio clínico realizado para comparar la farmacocinética de dapoxetina en sujetos caucásicos y japoneses, mostró niveles plasmáticos en un 10% a 20% más elevados (AUC y concentraciones pico) de dapoxetina en sujetos japoneses, debido al menor peso corporal. No se espera que la exposición ligeramente más elevada, tenga un efecto clínico importante.

Ancianos (edad 65 años y mayores): El análisis de un estudio de farmacología clínica de dosis única, usando 60 mg de dapoxetina, no mostró diferencias significativas en los parámetros de farmacocinética (Cmáx, AUCinf, Tmáx) entre hombres ancianos sanos y hombres adultos jóvenes sanos.

Insuficiencia renal: En un estudio de farmacología clínica de dosis única, usando 60 mg de dapoxetina, no hubo correlación entre la depuración de creatinina y la Cmáx o AUCinf de dapoxetina, en sujetos con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina de 50 a 80 mL/min), moderada (depuración de creatinina de 30 a <50 mL/min) y severa (depuración de creatinina <30 mL/min). En todos estos sujetos, únicamente una pequeña fracción (< 1%) de dapoxetina fue recuperada en la orina en forma intacta, en los siguientes 3 a 4 días. No fue necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, pero se recomienda precaución. La farmacocinética de dapoxetina no ha sido evaluada en pacientes que requieren de diálisis renal. Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa. Los pacientes con insuficiencia renal severa pueden tener potencial de mala tolerabilidad o mayor variabilidad en la exposición; por lo tanto no está recomendado el uso de PRILIGY® en pacientes con insuficiencia renal severa.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve, la Cmáx de dapoxetina libre se reduce un 28% y AUC libre se mantiene sin cambios. La Cmáx libre y AUC de la fracción activa (la suma de la exposición libre de dapoxetina y desmetildapoxetina) fueron disminuidos en un 30% y 5% respectivamente. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la Cmáx de dapoxetina libre se mantiene esencialmente sin cambio (disminución de 3%) y el AUC libre se ve disminuida en un 66%. La Cmáx libre y AUC de la fracción activa se mantienen esencialmente sin cambio y es el doble, respectivamente.

En pacientes con insuficiencia hepática severa, la Cmáx de dapoxetina libre se ve disminuida en un 42% pero la AUC libre aumenta aproximadamente un 22.3%. La Cmáx y AUC de la fracción activa tuvieron cambios similares.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Propiedades de farmacodinamia:

— Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes urológicos.

— Código ATC: G04BX.

Nota: Código temporal; código permanente a ser solicitado después de la aprobación.

Mecanismo de acción: Se considera que el mecanismo de acción de dapoxetina en la eyaculación precoz, está relacionado a la inhibición de la recaptura neuronal de serotonina y la subsecuente potenciación de la acción del neurotransmisor en los receptores pre y postsinápticos.

La eyaculación humana está primariamente mediada por el sistema nervioso simpático. La vía eyaculatoria se origina a partir del centro reflejo espinal, mediado por el tallo encefálico, el cual es influenciado inicialmente por una serie de núcleos en el cerebro (núcleo medial preóptico y núcleo paraventricular). En la rata, dapoxetina inhibe el reflejo de expulsión eyaculatoria al actuar a nivel supraespinal en el núcleo paragigantocelular (LPGi), como una estructura cerebral necesaria para el efecto. Las fibras post-ganglionares simpáticas que inervan las vesículas seminales, los vas deferens, próstata, músculos bulbouretrales y el cuello de la vejiga, hacen que se pongan en contacto de manera coordinada, para alcanzar la eyaculación. Dapoxetina modula este reflejo eyaculatorio en las ratas, causando un incremento en la latencia de la descarga del reflejo motoneuronal en los pudendos (PMRD) y una reducción de la duración del PMRD.

Estudios clínicos: La eficacia de PRILIGY® en el tratamiento de la eyaculación prematura ha sido establecida en 5 estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo, en los cuales fueron distribuidos aleatoriamente un total de 6081 sujetos. Los sujetos tenían 18 años de edad o mayores y con historia de EP en la mayoría de las experiencias de relación sexual en los últimos 6 meses previos a su inclusión en el estudio. Adicionalmente, en cuatro de los cinco estudios los sujetos tenían un tiempo de latencia eyaculatoria intravaginal (IELT; tiempo desde la penetración vaginal al momento de eyaculación intravaginal) de <2 minutos en un mínimo del 75% de los eventos evaluables de relaciones sexuales, durante el período basal. Los sujetos con otras formas de disfunción sexual, incluyendo disfunción eréctil, o aquellos que utilizan otras formas de farmacoterapia para el tratamiento de la EP, fueron excluidos de todos los estudios. En cuatro de los cinco estudios, el punto final primario del promedio del IELT fue medido usando un cronómetro durante cada episodio de relación sexual.

Los resultados de todos los estudios aleatorizados fueron consistentes. En un estudio representativo con la duración de tratamiento más prolongada (24 semanas), 1162 sujetos fueron aleatorizados, 385 hacía placebo, 388 hacía PRILIGY® 30 mg según fuese necesario, y 389 hacía PRILIGY® 60 mg según fuese necesario. El promedio del IELT en el registro basal y en el punto final del estudio de todos los grupos de tratamiento, se muestra en la Figura 1. Los incrementos en el promedio del IELT en el punto final a las 24 semanas, fue estadísticamente significativo (p<0.001) en ambos grupos de PRILIGY® versus placebo. La magnitud de la prolongación del IELT estuvo relacionada al IELT basal y fue variable entre sujetos individuales.

La relevancia clínica de los efectos del tratamiento con PRILIGY® se describe abajo, en términos de tasas de respuesta reportadas por los pacientes.

Figura 1: Promedio (+/- SE) en la media del IELT (min) durante el curso del Tiempo, en el estudio R096769-PRE-3001

Grupo de tratamiento:

--O: Placeb —◊:DPX 30 mg PRN —¤: DPX 60 mg PRN

Punto final (Tx Sem 12) = LPOCF a la Semana 12.

Punto final (Tx Sem 24) = LPOCF a la Semana 24.

LPOCF es la última observación post-basal realizada prospectivamente. PRN = Por razón necesaria.

Adicionalmente al punto final primario de la media del IELT, se demostró un beneficio significativo del tratamiento en los pacientes del estudio de arriba, usando una definición de respuesta al tratamiento, consistente en la combinación de por lo menos el aumento en 2 categorías del control sobre la eyaculación, más por lo menos la disminución en 1 categoría de malestar relacionado a la eyaculación.

Un porcentaje mayor en forma estadísticamente significativa de los sujetos que respondieron a cada grupo de tratamiento con PRILIGY® versus placebo, se inició en la semana 4 y hasta o incluyendo la semana 24 (p=0.003 para dapoxetina 30 mg versus placebo en la semana 16, todas las otras comparaciones p<0.001). También se observó la disminución significativa del malestar del sujeto y la mejoría significativa en la satisfacción del individuo con la relación sexual.

Las mejorías en las semanas 12 y 24 en los puntos finales secundarios clave, se presentan en la Tabla 3.

Otros puntos finales secundarios de evolución reportados por el paciente (PRO) fueron evaluados en los estudios clínicos, incluyendo la escala clínica global de impresión de cambio en la afección, CGIC (Clinical Global Impression of Change), una medida comúnmente utilizada en la cual los pacientes evalúan el estado de su afección.

Se solicitó a los pacientes que compararan su eyaculación prematura desde el inicio del estudio, con las opciones de respuesta que estuvieron en el rango desde mucho mejor hasta mucho peor. Los puntos finales para la calificación del CGIC mostraron mejoras estadísticamente significativas en comparación con placebo, cuando se probaron a un nivel de significancia nominal de 0.05 (prueba de 2 laterales). Los resultados de la CGIC por grupo de tratamiento reportados al final del estudio anterior, se muestran en la Tabla 4.

Los efectos de retiro del tratamiento posteriores a la administración crónica diaria y según fuese necesario con la dosis de 60 mg PRILIGY® en el tratamiento de la eyaculación prematura, fueron evaluados en un estudio doble ciego, controlado con placebo, en grupos paralelos, en el cual fueron aleatorizados 1238 sujetos. Los sujetos recibieron placebo o 60 mg de PRILIGY® ya fuese una vez al día o según fuese necesario durante 62 días, seguido por un período de evaluación del retiro, de 7 días adicionales al tratamiento con PRILIGY® o placebo. Los efectos después del retiro abrupto de la terapia, fueron medidos usando la Escala de Signos y Síntomas Emergentes por la Descontinuación (DESS), una escala de apreciación del médico que interroga los signos y síntomas asociados con la descontinuación del tratamiento con un inhibidor de la recaptura de serotonina. En cada sujeto, se definió el síndrome de descontinuación como el incremento semanal en la calificación de la escala DESS, en por lo menos 4 puntos desde el Día 63 hasta el Día 70. En este estudio no hubo una clara evidencia de síndrome de descontinuación (retiro) al suspender abruptamente la terapia con PRILIGY®. De manera consistente con la ausencia de síndrome de descontinuación con base en la escala DESS, los datos de los eventos adversos mostraron poca evidencia de síntomas de retiro. Se observaron resultados similares en un segundo estudio clínico doble ciego con una fase de tratamiento de 24 semanas con dosis de 30 y 60 mg según fuese necesario, seguido de un período de evaluación del retiro de 1 semana.

Propiedades de farmacocinética:

Absorción: Dapoxetina se absorbe rápidamente, produciendo concentraciones máximas en plasma (Cmáx) aproximadamente 1 hora después de la ingestión del comprimido. La biodisponibilidad absoluta es del 42% (rango 15%-76%; variabilidad inter-sujeto 38%, variabilidad intra-sujeto 14%). Después de la administración de dosis orales únicas de 30 mg y 60 mg en estado de ayuno, las concentraciones pico en plasma de dapoxetina fueron de 297 ng/ml después de 1.01 horas y de 498 ng/ml después de 1.27 horas, respectivamente.

La ingestión de una comida rica en grasas, redujo modestamente la Cmáx (en 10%) y ligeramente incrementó el AUC (en 12%) de dapoxetina y ligeramente retrasó el tiempo en que dapoxetina alcanzó sus concentraciones pico; sin embargo, la extensión de la absorción no fue afectada por el consumo de alimento rico en grasas. Estos cambios no son clínicamente significativos. PRILIGY® puede ser ingerido con o sin alimento.

Distribución: Más del 99% de dapoxetina se une in vitro a las proteínas séricas humanas. Dapoxetina parece tener una rápida distribución con un promedio de volumen de distribución en el estado plasmático estable, de 162 I. Después de la administración intravenosa en humanos, el promedio de los valores iniciales, intermedios y terminales de la vida media de dapoxetina, fueron de 0.10, 2.19, y 19.3 horas, respectivamente.

Biotransformación: Los estudios in vitro sugieren que dapoxetina es depurada por múltiples sistemas enzimáticos en el hígado y riñones, principalmente por las isoenzimas CYP2D6, CYP3A4 y la monooxigenasa de flavina (FMOl). después de la administración oral en un estudio clínico diseñado para explorar el metabolismo de C-dapoxetina, dapoxetina fue extensamente metabolizada hacia múltiples metabolitos, principalmente a través de las siguientes vías de biotransformación: N-oxidación, N-desmetilación, nafatil-hidroxilación, glucuronidación y sulfación. Hubo evidencia de un metabolismo de primer paso presistémico, después de la administración oral.

La dapoxetina intacta y la N-óxido dapoxetina fueron las principales especies circulantes en el plasma. Los metabolitos adicionales incluyen a la desmetil-dapoxetina, que es equipotente con dapoxetina, y la didesmetil-dapoxetina, que tiene aproximadamente un 50% de la potencia de dapoxetina. Tomando en consideración la potencia y las concentraciones libres en plasma, sólo la desmetil-dapoxetina puede contribuir al efecto de dapoxetina in vivo.

Eliminación: Dapoxetina fue eliminada primariamente en la orina, principalmente como metabolitos conjugados; no se detectó el fármaco inalterado en la orina. Dapoxetina fue rápidamente eliminada, como fue evidente por la baja concentración (menor del 5% del valor pico) a las 24 horas después de la administración. Hubo mínima acumulación de dapoxetina después de la administración diaria. La vida media terminal es de 19 horas, después de la administración oral. La vida media de la desmetil-dapoxetina es similar a la de dapoxetina.

CONTRAINDICACIONES: PRILIGY® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de dapoxetina o a cualquiera de los excipientes.

PRILIGY® está contraindicado para tratamiento concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) o dentro de los 14 días de suspender el tratamiento con un IMAO. Del mismo modo, un IMAO no debe ser administrado dentro de los 7 días posteriores a que PRILIGY® haya sido suspendido (véase Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

PRILIGY® está contraindicado para tratamiento concomitante con tioridazina o dentro de los 14 días de suspendido el tratamiento con este medicamento. Del mismo modo, la tioridazina no debe ser administrado dentro de los 7 días posteriores a que PRILIGY® haya sido suspendido (véase Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

PRILIGY® está contraindicado para tratamiento concomitante con inhibidores de la recaptación de serotonina [inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs), inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRIs), antidepresivos tricíclicos (ADTs)] o productos medicinales herbolarios con efectos serotoninérgicos [tales como L-triptófano, triptanos, tramadol, linezolida, litio, Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)] o dentro de los 14 días de suspendido dicho tratamiento. Del mismo modo, estos productos medicinales herbolarios no deben ser administrados dentro de los 7 días posteriores a que PRILIGY® haya sido suspendido (véase Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

PRILIGY® está contraindicado para tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, netazadona, nelfinavir, atazinavir, etc. (Véase Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO:

Generales: PRILIGY® está indicado únicamente en hombres con EP. No se ha establecido la seguridad en hombres que no padecen eyaculación precoz ni se dispone de información sobre efectos de retraso de la eyaculación en hombres sin EP.

Los pacientes deben ser advertidos de no usar PRILIGY® en combinación con drogas recreativas, debido a que se desconocen los efectos y pueden presentarse efectos adversos graves.

Uso con drogas recreacionales: Los pacientes no deben utilizar PRILIGY® en combinación con drogas recreacionales. Drogas recreacionales con actividad serotoninérgica como ketamina, metilendioximetanfetamina (MDMA) y dietilamida de ácido lisérgico (LSD) pueden llevar a reacciones potencialmente graves si se combinan con PRILIGY®. Estas reacciones incluyen, pero no están limitadas a: Arritmia, hipertermia, y síndrome serotoninérgico. El uso de PRILIGY® con drogas de recreación con propiedades sedativas como narcóticos o benzodiacepinas pueden aumentar la somnolencia y el mareo.

Alcohol: Combinar alcohol con PRILIGY® puede aumentar los efectos neurocognitivos asociados al alcohol y los eventos adversos neurocardiogénicos como síncope aumentando el riesgo de accidentes; por lo tanto, los pacientes deben evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con PRILIGY®.

Síncope: La frecuencia de síncope caracterizado por pérdida de conciencia en el programa de desarrollo clínico de PRILIGY®, varió dependiendo la población estudiada y se encontró en el rango desde 0.06% (30 mg) hasta 0.23% (60 mg) en sujetos que participaron en los estudios clínicos de Fase 3 controlados con placebo, hasta 0.64% en los estudios de Fase 1 realizados en voluntarios sanos sin EP.

Los casos de síncope observados en los estudios clínicos, fueron considerados de etiología vasovagal y la mayoría ocurrieron durante las primeras 3 horas después de la administración, después de la primera dosis o asociados con procedimientos relacionados con el estudio dentro del marco clínico (tales como extracción de sangre y maniobras ortostáticas y mediciones de la presión sanguínea). Los síntomas prodrómicos posibles, tales como náuseas, vértigo, aturdimiento, palpitaciones, astenia, confusión y diaforesis, generalmente ocurrieron dentro de las primeras 3 horas posteriores a la administración y frecuentemente precedieron al síncope. Los pacientes deben tener conocimiento de que pueden experimentar síncope en cualquier momento, con o sin síntomas prodrómicos durante su tratamiento con PRILIGY®.

El médico prescriptor deberá recomendar a los pacientes la conveniencia de mantener una adecuada hidratación y la manera como reconocer los signos y síntomas prodrómicos, para disminuir la probabilidad de lesiones graves producidas por caídas debidas a la pérdida de conciencia. Si el paciente experimenta síntomas prodrómicos posibles, el paciente debe inmediatamente recostarse, de tal manera que su cabeza esté más abajo que su cuerpo o sentado con su cabeza entre las rodillas, hasta que los síntomas desaparezcan y debe tener precaución de evitar situaciones donde pueda producirse lesiones, tales como el conducir vehículos o manejar máquinas peligrosas si se llega a presentar el síncope u otros efectos del SNC (Sistema Nervioso Central) (véase Efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas).

Pacientes con factores de riesgo cardiovascular: Los sujetos con enfermedad cardiovascular subyacente, fueron excluidos de los estudios clínicos de Fase 3. El riesgo de efectos adversos cardiovasculares que deriven en síncope (síncope cardíaco o síncope por otras causas), está incrementado en pacientes con enfermedad cardiovascular estructural subyacente (tales como obstrucción documentada del flujo de eyección, enfermedad valvular cardiaca, estenosis carotídea y cardiopatía isquémica). No existen suficientes datos para determinar si el riesgo incrementado de síncope vasovagal, se extiende a pacientes con enfermedad subyacente.

Hipotensión ortostática: Se ha reportado hipotensión ortostática en los estudios clínicos. El médico prescriptor debe informar con anticipación al paciente, que si experimenta posibles síntomas prodrómicos tales como mareos poco después de ponerse de pie, deberá inmediatamente recostarse de tal manera que su cabeza esté más abajo que su cuerpo o sentarse con su cabeza entre las rodillas, hasta que desaparezcan los síntomas. El médico prescriptor también debe informar al paciente que no se levante rápidamente después de permanecer mucho tiempo en posición acostada o sentada. Adicionalmente, PRILIGY® debe ser prescrito con precaución en pacientes que toman medicamentos con acción vasodilatadora (tales como antagonistas de los receptores alfa adrenérgicos, nitratos, inhibidores de la 5-PDE), debido a la posible disminución de la tolerabilidad ortostática (véase Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Inhibidores moderados de CYP3A4: La dosis está restringida a 30 mg cuando se usa de manera concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4 como eritromicina, claritromicina, fluconazol, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, verapamilo y diltiazem entre otros y se recomienda precaución.

Inhibidores potentes de CYP2D6: Se recomienda precaución con aumentos de dosis a 60 mg en pacientes utilizando inhibidores potentes CYP2D6 o si se aumenta la dosis a 60 mg en pacientes que son conocidos pobres metabolizadores por CYP2D6, pues pueden aumentar los niveles de exposición, que resulta en una mayor incidencia y severidad de eventos adversos dependientes de la dosis.

Ideas/Intentos suicidas: Los antidepresivos, incluyendo SSRIs, incrementaron el riesgo en comparación con placebo, de ideas suicidas e intentos suicidas en estudios a corto plazo en niños y adolescentes con Trastorno Depresivo Mayor y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un incremento en el riesgo de intentos suicidas con antidepresivos, en comparación con placebo en adultos mayores de 24 años de edad. En los estudios clínicos con PRILIGY® para el tratamiento de la eyaculación precoz, no hubo una clara indicación de intentos suicidas surgidos durante el tratamiento.

Manía: PRILIGY® no debe ser utilizado en pacientes con historia de manía/hipomanía o trastorno bipolar y debe ser suspendido en todo paciente que desarrolle síntomas de estas enfermedades.

Crisis convulsivas: Debido al potencial de los SSRIs para disminuir el umbral de las convulsiones, PRILIGY® debe ser suspendido en todo paciente que desarrolle crisis convulsivas y ser evitado en pacientes con epilepsia inestable. Los pacientes con epilepsia controlada deben ser vigilados cuidadosamente.

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad: PRILIGY® no debe ser usado en individuos menores de 18 años de edad.

Depresión comórbida y enfermedades psiquiátricas: PRILIGY® no debe ser usado en hombres con trastornos psiquiátricos tales como esquizofrenia ni en aquellos afectados con depresión comórbida, debido a que no puede excluirse el empeoramiento de los síntomas asociados con la depresión. Esto puede ser el resultado de trastornos psiquiátricos subyacentes o podría ser un resultado de la terapia con los medicamentos. Los médicos deben solicitar a los pacientes que reporten cualquier pensamiento o sensaciones inquietantes en cualquier momento.

Hemorragia: Han existido reportes de anormalidades de sangrado con el uso de SSRIs. Se recomienda precaución en pacientes que reciben PRILIGY®, particularmente durante el uso concomitante con fármacos que se sabe que afectan la función plaquetaria (tales como antipsicóticos atípicos y fenotiazinas, ácido acetil salicílico, antiinflamatorios no esteroides [AINE], agentes antiplaquetarios) o anticoagulantes (tales como warfarina), así como en pacientes con historia de trastornos de la coagulación o hemorragias (véase Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Insuficiencia renal: PRILIGY® no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia renal severa y se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (véase Posología y método de administración y Propiedades de farmacocinética).

Insuficiencia hepática: PRILIGY® no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática severa y se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (véase Posología y método de administración y propiedades de farmacocinética).

Efectos de retiro: Se ha reportado que la suspensión abrupta de SSRIs administrados crónicamente para el tratamiento de trastornos depresivos crónicos, resulta en los siguientes síntomas: Estado de ánimo disfórico, irritabilidad, agitación, vértigo, alteraciones sensitivas (por ejemplo parestesias con sensaciones de choque eléctricos), ansiedad, confusión, cefalea, letargia, labilidad emocional, insomnio, hipomanía.

Sin embargo, un estudio clínico doble ciego en sujetos con EP, diseñado para evaluar los efectos de retiro de 62 días de administración diaria o uso según fuese necesario con PRILIGY® en tabletas de 60 mg, no mostró evidencia de síndrome de abstinencia y solo se reportó poca evidencia de síntomas de retiro en sujetos que cambiaron hacia placebo después de la administración diaria (véase Propiedades de farmacodinamia: Estudios clínicos). Se observaron resultados consistentes en un segundo estudio clínico doble ciego con una fase de tratamiento de 24 semanas con dosis de 30 y 60 mg según fuese necesario, seguida de un período de 1 semana de retiro.

Desórdenes oculares: Como con otros SSRIs, el uso de PRILIGY® ha sido asociado con efectos oculares como midriasis y dolor en los ojos. PRILIGY® debe utilizarse con precaución en pacientes con presión intraocular elevada o en aquellos con riesgo de glaucoma de ángulo cerrado.

EMBARAZO Y LACTANCIA: PRILIGY® no está indicado en mujeres.

Uso durante el embarazo: No existe evidencia de teratogenicidad, embriotoxicidad ni fetotoxicidad en ratas o conejas que recibieron dosis hasta de 100 mg/kg (ratas) o 75 mg/kg (conejas).

No hubo evidencia que sugiera que la exposición a dapoxetina tenga un efecto sobre los embarazos de parejas de sujetos que reciben el medicamento, de acuerdo a los registros observacionales limitados de la base de datos de estudios clínicos. No existen estudios adecuados y bien controlados de dapoxetina en mujeres embarazadas.

Uso durante la lactancia: Se desconoce si dapoxetina o sus metabolitos son secretados en la leche materna humana.

EFECTOS INDESEABLES:

Datos de estudios clínicos: Se evaluó la seguridad de PRILIGY® en 4224 sujetos con eyaculación prematura quienes participaron en cinco estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo. De los 4224 sujetos, 1616 recibieron PRILIGY® 30 mg según fuese necesario y 2608 recibieron 60 mg según fuese necesario o una vez al día.

En los estudios clínicos se ha reportado síncope caracterizado por pérdida de conciencia y está considerado como relacionado con el medicamento. La mayoría de los casos ocurrieron durante las primeras 3 horas después de la administración, después de la primera dosis o asociados a los procedimientos del estudio en el marco clínico (tales como la obtención de muestras de sangre y maniobras ortostáticas y mediciones de la presión sanguínea). Los síntomas prodrómicos con frecuencia precedieron al síncope (véase Advertencias y precauciones especiales para su uso).

La hipotensión ortostática ha sido reportada en los estudios clínicos (véase Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Las reacciones adversas al fármaco más comunes (>5%) reportadas durante los estudios clínicos, fueron cefalea, vértigo, náuseas, diarrea, insomnio y fatiga. Los eventos más frecuentes que condujeron a la discontinuación, fueron la náusea (2.2% de los sujetos tratados con PRILIGY®) y vértigo (1.2% de los sujetos tratados con PRILIGY®).

Las reacciones adversas al fármaco, reportadas en el estudio de extensión a largo plazo en diseño abierto, fueron consistentes con aquellas reportadas en los estudios clínicos doble ciego y no se reportaron reacciones adversas adicionales al fármaco.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Interacción potencial con inhibidores de la monoaminooxidasa: Se han reportado que en pacientes que reciben un SSRI en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO), efectos adversos graves y en ocasiones fatales, que incluyen hipertermia, rigidez, mioclonos, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas en los signos vitales y cambios en el estado mental que incluyen agitación extrema y progresiva hacia delirio y coma. Estas reacciones también han sido reportadas en pacientes que han suspendido recientemente un SSRI y han iniciado con un IMAO. Algunos casos se presentaron con características que asemejan al síndrome neuroléptico maligno. Los datos de estudios en animales sobre los efectos del uso combinado de un SSRI y un IMAO, sugieren que estos fármacos pueden actuar sinérgicamente para elevar la presión sanguínea y evocar excitación conductual. Por lo tanto, PRILIGY® no debe ser usado en combinación con un IMAO ni dentro de los 14 días de suspendido el tratamiento con un IMAO. Del mismo modo, un IMAO no debe ser administrado dentro de los 7 días después que haya sido suspendido PRILIGY® (véase Contraindicaciones).

Potencial de interacción con tioridazina: La administración de tioridazina sola produce prolongación del intervalo QTc, lo cual ha sido asociado a arritmias ventriculares graves. Los medicamentos tales como PRILIGY® que inhiben a la isoenzima CYP2D6, parecen inhibir el metabolismo de la tioridazina y es de esperarse que los niveles elevados resultantes de tioridazina, aumenten la prolongación del intervalo QTc. PRILIGY® no debe ser usado en combinación con tioridazina ni dentro de los 14 días de suspendido el tratamiento con este último. Del mismo modo, no deberá administrarse tioridazina dentro de los 7 días posteriores a que PRILIGY® haya sido suspendido (véase Contraindicaciones).

Medicamentos activos en el SNC: No ha sido sistemáticamente evaluado el uso de PRILIGY® en combinación con medicamentos activos en el SNC, en pacientes con eyaculación precoz. Consecuentemente, se recomienda precaución si se requiere la administración concomitante de PRILIGY® y dichos medicamentos.

Productos medicinales y herbolarios con efectos serotoninérgicos: Como sucede con otros SSRIs, la co-administración con productos medicinales/herbolarios con acción serotoninérgica (incluyendo IMAOs, L-triptófano, triptanos, tramadol, linezolid, SSRIs, SNRIs, sales de litio y preparaciones de infusión con Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)), pueden conducir a efectos asociados con la serotonina. PRILIGY® no debe ser usado en combinación con otros SSRIs, IMAOs ni productos medicinales/herbolarios con acción serotoninérgica ni dentro de los 14 días de suspendido el tratamiento con estos agentes medicinales o herbolarios. Del mismo modo, estos últimos no deben administrarse dentro de los 7 días después de que PRILIGY® haya sido suspendido (véase Contraindicaciones).

Efectos de la co-administración de productos medicinales sobre el clorhidrato de dapoxetina: Los estudios in vitro en hígado, riñón y microsomas intestinales humanos, indican que dapoxetina es metabolizada primariamente por las isoenzimas CYP2D6, CYP3A4 y la monooxigenasa 1 de flavina (FMOl). Por lo tanto, los inhibidores de estas enzimas pueden reducir la depuración de dapoxetina.

Inhibidores potentes de la CYP2D6: La Cmáx y AUCinf de dapoxetina (dosis única de 60 mg) se incrementaron en 50% y 88%, respectivamente, en presencia de fluoxetina (60 mg/día durante 7 días). Por lo tanto, el uso concomitante de PRILIGY® e inhibidores potentes de la CYP2D6, puede aumentar las concentraciones sanguíneas de dapoxetina. No se espera que esto resulte en interacciones clínicamente significativas.

Inhibidores potentes de la CYP3A4: La administración de ketoconazol (200 mg dos veces al día durante 7 días) aumentó la Cmáx y AUCinf de dapoxetina (dosis única de 60 mg) en 35% y 99%, respectivamente. Por lo tanto, el uso concomitante de PRILIGY® e inhibidores potentes de la CYP3A4, puede aumentar las concentraciones sanguíneas de dapoxetina. No se espera que esto resulte en interacciones clínicamente significativas.

Inhibidores de la 5-PDE: Se evaluó la farmacocinética de dapoxetina (60 mg) en combinación con tadalafil (20 mg) y sildenafil (100 mg) en un estudio cruzado de dosis única. Tadalafil no afectó la farmacocinética de dapoxetina. Sildenafil causó ligeros cambios en la farmacocinética de dapoxetina (incremento del 22% en AUCinf y aumento del 4% en la Cmáx), lo cual no se espera que sea clínicamente significativo. Sin embargo, PRILIGY® debe ser prescrito con precaución en pacientes que usan inhibidores de la 5- PDE, debido a que es posible que se reduzca la tolerabilidad ortostática (véase Advertencias y precauciones especiales de uso).

Efectos del clorhidrato de dapoxetina sobre la co-administración de medicamentos:

Tamsulosina: La administración concomitante de dosis únicas o múltiples de 30 mg o 60 mg de PRILIGY® a pacientes que reciben dosis diarias de tamsulosina, no produjo cambios en la farmacocinética de tamsulosina. La adición de PRILIGY® a tamsulosina no produjo cambios en el perfil ortostático y no hubo diferencias en los efectos ortostáticos entre tamsulosina combinada ya fuese con 30 o 60 mg de PRILIGY® y tamsulosina sola; sin embargo, PRILIGY® debe ser prescrito con precaución en pacientes que usan antagonistas de receptores alfa-adrenérgicos, debido a la posible reducción de la tolerabilidad ortostática (véase Advertencias y Precauciones especiales de uso).

Fármacos metabolizados por la CYP2D6: La administración de dosis múltiples de PRILIGY® (60 mg/día durante 6 días), seguido por una dosis única de 50 mg de desipramina, incrementó el promedio de la Cmáx y AUCinf de desipramina en aproximadamente 11% y 19%, respectivamente, en comparación con desipramina administrada sola. Dapoxetina puede dar lugar a un incremento similar en las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados por la isoenzima CYP2D6. La relevancia clínica es probable que sea pequeña. Fármacos metabolizados por la CYP3A4: La administración de dosis múltiples de PRILIGY® (60 mg/día durante 6 días) disminuyeron la AUCinf de midazolam (dosis única de 8 mg), en aproximadamente 20% (rango -60 a +18%). Es probable que la relevancia clínica sea pequeña.

Fármacos metabolizados por la CYP2C 19: La administración de dosis múltiples de PRILIGY® (60 mg/día durante 6 días), no afectó la farmacocinética de omeprazol administrado en dosis única de 40 mg. Es improbable que dapoxetina afecte la farmacocinética de otros sustratos de la CYP2C9.

Fármacos metabolizados por la CYP2C9: La administración de dosis múltiples de PRILIGY® (60 mg/día durante 6 días), no afectó la farmacocinética ni farmacodinamia de gliburida, administrada en una dosis única de 5 mg. Es improbable que dapoxetina afecte la farmacocinética de otros sustratos de la CYP2C9. Inhibidores de la 5-PDE: En un estudio cruzado de dosis única, dapoxetina (60 mg) no afectó la farmacocinética de tadalafil (20 mg) ni sildenafil (100 mg).

Warfarina: No existen datos que evalúen el efecto del uso crónico de warfarina con PRILIGY®; por lo tanto se recomienda precaución cuando se use PRILIGY® en pacientes que toman warfarina crónicamente (véase Advertencias y precauciones especiales para su uso: Hemorragias). En un estudio de farmacocinética, dapoxetina (60 mg/día durante 6 días) no afectó la farmacocinética ni farmacodinamia de la warfarina (TP o INR), después de la administración de una dosis única de 25 mg.

Etanol: La co-administración de una dosis única de etanol, 0.5 g/kg (aproximadamente 2 copas), no afectó la farmacocinética de dapoxetina (dosis única de 60 mg); sin embargo, PRILIGY® en combinación con etanol incrementó la somnolencia y disminuyó significativamente el estado de alerta auto-evaluado.

Las mediciones de farmacodinamia de la alteración cognitiva (velocidad digital de estado de vigilia, prueba de substitución de símbolos digitales) también demostró un efecto aditivo cuando se co-administró PRILIGY® con etanol. La co-administración de dapoxetina no afectó la farmacocinética del etanol. El uso concomitante de alcohol y PRILIGY® incrementa la probabilidad o severidad de reacciones adversas tales como vértigo, somnolencia, lentitud de reflejos, o alteración del juicio. Los pacientes deben ser advertidos acerca del incremento potencial de efectos relacionados con el alcohol, cuando combinen alcohol con PRILIGY®.

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA: Dapoxetina no fue carcinogénico en ratas que recibieron diariamente la administración durante aproximadamente dos años, en dosis hasta de 225 mg/kg/día, produciendo aproximadamente dos veces la exposición (AUC) observada en hombres humanos que recibieron la Dosis Máxima Recomendada para el Humano (MRHD) de 60 mg. Dapoxetina tampoco causó tumores en ratones Tg.rasH2 cuando se les administraron dosis posiblemente máximas de 100 mg/kg durante 6 meses y 200 mg/kg durante 4 meses.

La administración tópica diaria durante 6 meses a ratones transgénicos, en niveles de 375, 750, o 1500 mg/kg/día, produjo cierta actividad promotora tumoral (papilomas en el sitio de aplicación) con dosis de 750 mg/kg/día o mayores. La exposición sistémica al producto medicinal, medido por medio del AUC de dapoxetina y de sus principales metabolitos en el humano, fue aproximadamente 1 a 2 veces la exposición en hombres que recibieron la Dosis Máxima Recomendada en el Humano (MRHD) de 60 mg. El modelo de exposición tópica no es relevante para los productos medicinales que se administran por vía oral.

Dapoxetina y su principal metabolito, no fueron mutagénicos en el ensayo de Ames in vitro en bacterias ni en la prueba de mutación prospectiva en células de linfoma de ratón. Dapoxetina no fue clastogénico en la prueba de aberración cromosómica in vitro, en células de ovario de hámster chino ni en el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo.

Con base en los datos del estudio de carcinogenicidad en ratas a 2 años, al estudio de carcinogenicidad en ratones Tg.rasH2 durante 6 meses y a los estudios de toxicidad genética, no se espera que dapoxetina tenga riesgo de carcinogenicidad.

No hubo efectos sobre la fertilidad, el desempeño reproductivo ni la morfología de órganos reproductivos femeninos o masculinos, ni signos adversos de embriotoxicidad o fetotoxicidad en la rata ni el conejo.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN:

Uso oral: Los comprimidos recubiertos con película deben ser deglutidos completos. Se recomienda tomar los comprimidos recubiertos con película con al menos un vaso completo de agua.

Hombres adultos (18 a 64 años de edad): La dosis recomendada es de 30 mg, tomados según se necesite aproximadamente 1 a 3 horas antes de la actividad sexual. Si el efecto de 30 mg es insuficiente y los efectos secundarios aceptables, la dosis puede ser incrementada hasta la dosis máxima recomendada de 60 mg. La frecuencia de administración de la dosis máxima recomendada, es de una vez cada 24 horas, PRILIGY® puede ser tomado con o sin alimento (véase Propiedades de Farmacocinética).

El médico que elija usar PRILIGY® para el tratamiento de la eyaculación precoz, debe evaluar los riesgos y beneficios reportados para el paciente, después de las primeras cuatro semanas de tratamiento o después de recibir 6 dosis, para determinar la relación de riesgo-beneficio para el paciente y determinar los esquemas futuros de terapia.

Ancianos (65 años de edad y mayores): La seguridad y eficacia de PRILIGY® no ha sido establecida en pacientes de 65 años y mayores, debido a que se dispone de datos limitados en esta población (véase Propiedades de Farmacocinética).

Niños y adolescentes: PRILIGY® no debe ser utilizado por individuos menores de 18 años de edad.

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere de ajuste en la dosis, pero se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, PRILIGY® no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal severa (véase Propiedades de Farmacocinética).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere de ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, sin embargo se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. PRILIGY® no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática severa (Clase B y C de Child-Pugh) (véase Propiedades de farmacocinética).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y USAR MÁQUINAS: En sujetos que recibieron dapoxetina en los estudios clínicos, se reportó vértigo, alteraciones de la atención, síncope, visión borrosa y somnolencia. Por lo tanto, los pacientes deben ser advertidos de evitar situaciones que pudiesen resultar en lesiones, incluyendo el conducir u operar maquinaria peligrosa, debido a que pueden presentarse síncope u otros efectos del SNC.

Los efectos del alcohol pueden ser incrementados si se toma con PRILIGY®, por lo que los pacientes deben ser advertidos acerca de su capacidad para conducir y usar máquinas, mientras usan PRILIGY® en combinación con alcohol.

SOBREDOSIS: No existieron reportes de sobredosis durante los estudios clínicos.

No hubo eventos adversos inesperados en un estudio de farmacología clínica de PRILIGY® con dosis diarias hasta de 240 mg (dos dosis de 120 mg administradas con 3 horas de diferencia). En general, los síntomas de sobredosis con SSRIs incluyen a reacciones adversas mediadas por la serotonina tales como somnolencia, alteraciones gastrointestinales tales como náusea y vómito, taquicardia, tremor, agitación y vértigo.

En caso de sobredosis, deben adoptarse medidas convencionales de apoyo, según sea necesario.

Debido a la elevada unión a las proteínas y al extenso volumen de distribución del clorhidrato de dapoxetina, es improbable que sea de utilidad la diuresis forzada y los procedimientos de diálisis, hemoperfusión y transfusión de intercambio. No se conocen antídotos específicos para PRILIGY®.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:

Indicaciones terapéuticas: PRILIGY® está indicado para el tratamiento de la eyaculación precoz (EP) en hombres de 18 a 64 años de edad, quienes presentan todo lo siguiente:

— Un tiempo de latencia eyaculatoria intravaginal (TLEI) de menos de 2 minutos; y

— Eyaculación persistente o recurrente con mínima estimulación sexual antes o poco después de la penetración y antes del deseo del paciente; y

— Marcado malestar personal o dificultad interpersonal como consecuencia de la EP; y

— Mal control de la eyaculación.

PRESENTACIONES: Caja con 3 comprimidos recubiertos con película.

PRILIGY® Comprimido recubierto con película 30 mg.

PRILIGY® Comprimido recubierto con película de 60 mg.

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30 °C y en lugar seco.

Manténgase en su empaque original.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

— Su venta requiere receta médica.

— Léase instructivo anexo.

— No se deje al alcance de los niños.

— No se administre en menores de 18 años.

Responsable de la fabricación:

Janssen Ortho LLC

Road 933, KM 0.1, Marney Ward, Gurabo - Puerto Rico, USA

Responsable del acondicionamiento primario y secundario:

Janssen Cilag SpA

04100 Borgo San Michele, Via Constant Janssen - Latina, Italia

Titular de la autorización de comercialización:

Laboratorios Menarini, S.A., España

®Marca registrada