COMPOSICIÓN CUALICUANTITATIVA:

Cada TABLETA recubierta de REMERON 30 mg contiene: 30 mg de mirtazapina.

Excipientes:

Cada TABLETA recubierta 30 mg contiene 217 mg de lactosa (como monohidrato).

Para una lista completa de excipientes, ver Datos Farmacéuticos, Listado de excipientes.

FORMA FARMACÉUTICA: Tableta recubierta.

Tableta recubierta de 30 mg: Ovalado, biconvexo, marrón rojizo, ranurado y grabado con ‘Organon’ en una cara y un código en la otra (TZ/5).

El comprimido puede ser dividido en mitades iguales.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de los episodios de depresión mayor.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Listado de excipientes:

— Núcleo del comprimido:

• Almidón de maíz.

• Hiprolosa.

• Estearato de magnesio.

• Sílice anhidra coloidal.

• Lactosa monohidrato.

— Cobertura del comprimido:

• Hipromelosa.

• Macrogol 8000.

• Dióxido de titanio (E171).

• Óxido de hierro amarillo (E172).

• Óxido de hierro rojo (E172).

Incompatibilidades: No aplicable.

Período de estabilidad: 3 años.

Precauciones especiales de almacenamiento: REMERON deberá conservarse a no más de 30 °C.

Conservar en el estuche original con el fin de protegerlo de la luz y la humedad.

Naturaleza y contenido del envase: Las tabletas recubiertas de REMERON 30 mg vienen envasados en blísteres fabricados en película de cloruro de polivinilo blanco opaco y papel de aluminio, que tienen una cobertura termosellada en la cara que está en contacto con los comprimidos. Se presentan en blísteres que contienen 10 comprimidos recubiertos.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos, código ATC: N06AX11

La mirtazapina es un antagonista de los receptores presinápticos α2 que actúa a nivel central y aumenta la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica central. La intensificación de la neurotransmisión serotoninérgica está mediada específicamente por los receptores 5-HT1, porque la mirtazapina bloquea los receptores 5-HT2 y 5-HT3. Se presume que los dos enantiómeros de la mirtazapina contribuyen a la actividad antidepresiva, el enantiómero S(+) mediante el bloqueo de los receptores α2 y 5-HT2 y el enantiómero R(-) mediante el bloqueo de los receptores 5-HT3.

La actividad antagonista de los receptores histaminérgicos H1 de la mirtazapina está asociada con sus propiedades sedantes. Carece prácticamente de actividad anticolinérgica y, en dosis terapéuticas, casi no tiene efectos sobre el sistema cardiovascular.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Después de la administración oral de REMERON la sustancia activa mirtazapina se absorbe en forma rápida y adecuada (biodisponibilidad ˜50%), y alcanza niveles plasmáticos máximos después de alrededor de 2 horas. La unión de la mirtazapina a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 85%. La vida media de eliminación promedio es de 20-40 horas; ocasionalmente se han registrado vidas medias más prolongadas, de hasta 65 horas, y en hombres jóvenes se han observado vidas medias más cortas. La vida media de eliminación es suficiente para justificar una sola administración diaria. El estado constante se alcanza después de 3-4 días, luego de lo cual ya no se produce acumulación. La mirtazapina exhibe farmacocinética lineal dentro del rango de dosis recomendado. La ingesta de alimentos no afecta la farmacocinética de la mirtazapina.

La mirtazapina es metabolizada extensamente y eliminada a través de la orina y las heces en pocos días. Las principales vías de biotransformación son desmetilación y oxidación, seguidas por conjugación. Los datos in vitro de microsomas hepáticos humanos indican que las enzimas CYP2D6 y CYP1A2 del citocromo P450 están involucradas en la formación del metabolito 8-hidroxi de la mirtazapina, mientras que se considera que la CYP3A4 es la responsable de la formación de los metabolitos N-demetil y N-óxido. El metabolito demetil es farmacológicamente activo y parece tener el mismo perfil farmacocinético que el compuesto madre.

El clearance de la mirtazapina puede estar disminuido como resultado de insuficiencia renal o hepática.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Uso concomitante de mirtazapina con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) (ver Interacción con otros puntos medicinales y otras formas de interacción).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO:

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad: No se deberá utilizar REMERON en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. En los estudios clínicos se observaron conductas suicidas (intento de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, conducta de oposición e ira) con mayor frecuencia en niños y adolescentes tratados con antidepresivos en comparación con los tratados con placebo. Si no obstante, sobre la base de una necesidad clínica, se toma una decisión de tratar, el paciente deberá ser monitoreado cuidadosamente para detectar la aparición de síntomas suicidas. Además, se carece de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes con respecto a crecimiento, maduración y desarrollo cognitivo y conductual.

Suicidio/pensamientos suicidas o agravamiento clínico: La depresión está asociada con un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, daño autoinfligido y suicidio (eventos relacionados con suicidio). Este riesgo persiste hasta que ocurre una remisión significativa. Debido a que durante las primeras semanas o más de tratamiento puede no observarse una mejoría, los pacientes deberán ser monitoreados estrictamente hasta que se produzca dicha mejoría. De la experiencia clínica general se desprende que el riesgo de suicidio puede aumentar durante las primeras etapas de la recuperación.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de eventos relacionados con el suicidio, los que presentan un grado significativo de ideación suicida antes de iniciar el tratamiento tienen mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, y deberán ser monitoreados estrictamente durante el tratamiento. Un metaanálisis de estudios clínicos controlados con placebo de antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos reveló un aumento del riesgo de conducta suicida con los antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años de edad.

El tratamiento con antidepresivos deberá acompañarse de una cuidadosa vigilancia de los pacientes y en particular de los de alto riesgo, en especial al inicio del tratamiento y luego de cambios en la dosis. Se deberá alertar a los pacientes (y a los cuidadores de los pacientes) acerca de la necesidad de monitorear la aparición de cualquier agravamiento clínico, conducta o pensamientos suicidas y buscar asesoramiento médico de inmediato si se presentan estos síntomas.

Con respecto a la posibilidad de suicidio, en particular al inicio del tratamiento, solo se deberá proporcionar una cantidad limitada de REMERON comprimidos recubiertos al paciente.

Depresión de la médula ósea: Durante el tratamiento con REMERON se ha informado depresión de la médula ósea, la cual usualmente se presenta como granulocitopenia o agranulocitosis. Rara vez se ha informado agranulocitosis reversible en los estudios clínicos con REMERON. En el período posmarketing con REMERON muy rara vez se ha informado agranulocitosis, en la mayoría de los casos reversible, pero en algunos casos fatal. Los casos fatales involucraron en su mayoría pacientes mayores de 65 años de edad. El médico deberá estar alerta ante síntomas como fiebre, dolor de garganta, estomatitis u otros signos de infección; ante la aparición de dichos síntomas, se deberá interrumpir el tratamiento y realizar un hemograma.

Ictericia: En el caso de ictericia, el tratamiento deberá ser discontinuado.

Condiciones que necesitan supervisión:

Se requiere una dosificación cuidadosa, así como también un monitoreo regular y estricto, en pacientes con:

Epilepsia y síndrome orgánico cerebral; aunque la experiencia clínica indica que las crisis epilépticas son raras durante el tratamiento con mirtazapina, al igual que con otros antidepresivos, REMERON deberá ser instituido con cuidado en pacientes con antecedentes de convulsiones. En cualquier paciente que desarrolle convulsiones, o donde la frecuencia de las mismas aumente, se deberá discontinuar el tratamiento.

— Deterioro hepático: Luego de una sola dosis oral de 15 mg de mirtazapina, el clearance de mirtazapina disminuyó aproximadamente un 35% en pacientes con deterioro hepático leve a moderado, en comparación con sujetos con función hepática normal. La concentración plasmática promedio de mirtazapina aumentó alrededor de un 55%.

— Deterioro renal: Luego de una sola dosis oral de 15 mg de mirtazapina en pacientes con deterioro renal moderado (10 ml/min ≤ clearance de creatinina <40 ml/min) y severo (clearance de creatinina <10 ml/min), el clearance de mirtazapina disminuyó alrededor de un 30% y un 50%, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. La concentración plasmática promedio de mirtazapina aumentó alrededor de un 55% y un 115%, respectivamente. No se hallaron diferencias significativas en pacientes con deterioro renal leve (40 ml/min ≤ clearance de creatinina <80 ml/min) en comparación con el grupo de control.

— Cardiopatías como trastornos de la conducción, angina de pecho e infarto de miocardio reciente, casos en los cuales se deberán tomar las precauciones normales y administrar cuidadosamente medicación concomitante.

— Hipotensión.

— Diabetes mellitus: En pacientes con diabetes, los antidepresivos pueden alterar el control glucémico. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de insulina y/o del hipoglucemiante oral y se recomienda un control estricto.

Al igual que con otros antidepresivos, se deberá tener en cuenta lo siguiente:

— Puede ocurrir agravamiento de los síntomas psicóticos cuando se administran antidepresivos a pacientes con esquizofrenia u otros trastornos sicóticos; los pensamientos paranoides pueden intensificarse.

— Cuando se trata la fase depresiva del trastorno bipolar, ésta puede transformarse en fase maníaca. Los pacientes con antecedentes de manía/hipomanía deberán ser monitoreados estrictamente. En cualquier paciente que ingrese a una fase maníaca se deberá discontinuar la mirtazapina.

— Si bien REMERON no produce adicción, la experiencia posmarketing muestra que la interrupción abrupta del tratamiento después de la administración a largo plazo a veces puede causar síntomas de abstinencia. En su mayoría, las reacciones de abstinencia son leves y autolimitantes. Entre los diversos síntomas de abstinencia informados, los más frecuentes son mareos, agitación, ansiedad, cefalea y náuseas. Aunque se han informado como síntomas de abstinencia, se deberá tener en cuenta que estos síntomas pueden estar relacionados con la enfermedad subyacente. De acuerdo con Posología y modo de administración, se recomienda discontinuar el tratamiento con mirtazapina en forma gradual.

— Se deberá tener cuidado en pacientes con trastornos miccionales, como p. ej., hipertrofia prostática, y en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho agudo y presión intraocular elevada (aunque la posibilidad de problemas con REMERON es baja debido a su actividad anticolinérgica muy débil).

Acatisia/inquietud psicomotora: El uso de antidepresivos estuvo asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una sensación subjetiva de inquietud desagradable o angustiante y la necesidad de moverse, frecuentemente acompañada de incapacidad para sentarse o mantenerse quieto. Es más probable que ocurra dentro de las primeras semanas de tratamiento. En los pacientes que desarrollan estos síntomas, aumentar la dosis puede ser perjudicial.

Hiponatremia: Muy rara vez se ha informado hiponatremia, probablemente causada por secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), con el uso de mirtazapina. Se deberá tener cuidado en pacientes de riesgo, como p. ej., pacientes ancianos o pacientes tratados simultáneamente con medicamentos conocidos por causar hiponatremia.

Síndrome serotoninérgico: Interacción con sustancias serotoninérgicas activas: Puede ocurrir síndrome serotoninérgico cuando se administran inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) junto con otras sustancias serotoninérgicas activas (ver Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción). Los síntomas de síndrome serotoninérgico pueden ser hipertermia, rigidez, mioclono, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales, cambios en el estado mental que incluyen confusión, irritabilidad y agitación extrema que progresan a delirio y coma. De la experiencia posmarketing se desprende que el síndrome serotoninérgico es muy raro en pacientes tratados con REMERON solo (ver Efectos no deseados).

Pacientes ancianos: Con frecuencia los pacientes ancianos son más sensibles, especialmente con respecto a los efectos no deseados de los antidepresivos. Durante las investigaciones clínicas con REMERON, no se informaron efectos no deseados más frecuentes en ancianos que en otros grupos etarios.

Lactosa: Este producto medicinal contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deberán tomar este medicamento.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Los datos limitados sobre el uso de mirtazapina en mujeres embarazadas no indican un aumento del riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios en animales no revelaron ningún efecto teratogénico de relevancia clínica, aunque se ha observado toxicidad del desarrollo (ver Datos preclínicos de seguridad). Se deberá tener cuidado cuando se lo prescribe a mujeres embarazadas. Si se usa REMERON hasta el nacimiento o poco antes del mismo, se recomienda control postnatal del neonato para detectar posibles efectos de la discontinuación.

Los estudios en animales y los limitados datos en humanos demostraron que la mirtazapina se excreta sólo en muy pequeñas cantidades en la leche materna. La decisión de continuar/discontinuar la lactancia materna o de continuar/discontinuar el tratamiento con REMERON deberá tomarse teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento con REMERON para la mujer.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MAQUINARIA: REMERON tiene un efecto menor a moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. REMERON puede deteriorar la concentración y el estado de alerta (particularmente en la fase inicial del tratamiento). Los pacientes deberán evitar realizar tareas potencialmente peligrosas que requieran alerta y buena concentración, como conducir un vehículo u operar maquinaria, en cualquier momento que se vean afectados.

EFECTOS NO DESEADOS: Los pacientes con depresión presentan varios síntomas que están asociados con la enfermedad en sí. Por lo tanto, a veces es difícil discernir cuáles síntomas son un resultado de la enfermedad en sí y cuáles son el resultado del tratamiento con REMERON.

Las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia, que ocurrieron en más del 5% de los pacientes tratados con REMERON en los estudios aleatorizados controlados con placebo (ver más adelante) son somnolencia, sedación, sequedad bucal, aumento de peso, aumento del apetito, mareos y fatiga.

Se evaluaron todos los estudios aleatorizados controlados con placebo realizados en pacientes (que incluían otras indicaciones aparte del trastorno depresivo mayor) para detectar reacciones adversas de REMERON. El metaanálisis consideró 20 estudios, con una duración planificada del tratamiento de hasta 12 semanas, con 1501 pacientes (134 pacientes años) que recibieron mirtazapina en dosis de hasta 60 mg y 850 pacientes (79 pacientes años) que recibieron placebo. Se excluyeron las fases de extensión de estos estudios para mantener la comparabilidad frente al tratamiento con placebo.

La Tabla 1 muestra la incidencia por categoría de las reacciones adversas que ocurrieron en los estudios clínicos con una frecuencia significativamente mayor desde el punto de vista estadístico durante el tratamiento con REMERON que con placebo, además de las reacciones adversas de notificación espontánea. Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas espontáneamente se basan en la tasa de notificación de estos eventos en los estudios clínicos. La frecuencia de eventos adversos de notificación espontánea para los cuales no se observaron casos en los estudios aleatorizados controlados con placebo de mirtazapina realizados en pacientes fue clasificada como ‘desconocida’.

Tabla 1. Reacciones adversas de REMERON

En los análisis de laboratorio realizados en los estudios clínicos se observaron aumentos transitorios de las transaminasas y la gamma-glutamiltransferasa (aunque no se informaron eventos adversos asociados con una frecuencia significativamente mayor desde el punto de vista estadístico con REMERON que con placebo).

INTERACCIÓN CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Interacciones farmacodinámicas:

— La mirtazapina no deberá ser administrada junto con inhibidores de la MAO ni dentro de las dos semanas de la discontinuación del tratamiento con inhibidores de la MAO. A la inversa, deberán transcurrir alrededor de dos semanas antes de que los pacientes tratados con mirtazapina reciban tratamiento con inhibidores de la MAO (ver Contraindicaciones).

Además, al igual que con los ISRSs, la coadministración con otras sustancias serotoninérgicas activas (L-triptofano, triptanos, tramadol, linezolid, ISRSs, venlafaxina, litio y preparados que contienen Hierba de San Juan – Hypericum perforatum –) puede causar efectos asociados con la serotonina (síndrome serotoninérgico, ver Advertencias y precauciones especiales de uso). Se deberá recomendar cuidado y se requiere un control clínico más estricto cuando se combinan estas sustancias activas con mirtazapina.

— La mirtazapina puede potenciar los efectos sedantes de las benzodiazepinas y otros sedantes (en particular la mayoría de los antipsicóticos, antagonistas histaminérgicos H1, opioides). Se deberá tener cuidado al prescribir estos fármacos junto con mirtazapina.

— La mirtazapina puede potenciar el efecto depresor del alcohol sobre el SNC. Por lo tanto, se deberá recomendar a los pacientes que eviten el consumo de bebidas alcohólicas mientras toma mirtazapina.

— La mirtazapina administrada en dosis de 30 mg una vez al día causó un aumento pequeño aunque estadísticamente significativo de la relación internacional normalizada (RIN) en pacientes tratados con warfarina. Debido a que no puede excluirse un efecto más pronunciado con una dosis más alta de mirtazapina, es conveniente monitorear la RIN en el caso de tratamiento concomitante con warfarina y mirtazapina.

Interacciones farmacocinéticas:

— La carbamazepina y la fenitoína, inductores de la CYP3A4, aumentaron el clearance de mirtazapina alrededor del doble, lo cual dio como resultado una disminución del en la concentración plasmática promedio del 60% y del 45%, respectivamente. Cuando se agrega carbamazepina u otro inductor del metabolismo hepático (como la rifampicina) al tratamiento con mirtazapina, puede ser necesario aumentar la dosis de mirtazapina. Si se discontinúa el tratamiento con dicho producto medicinal, puede ser necesario disminuir la dosis de mirtazapina.

— La coadministración de ketoconazol, un inhibidor potente de la CYP3A4, aumentó los niveles plasmáticos máximos y el AUC de mirtazapina en aproximadamente un 40% y 50% respectivamente.

— Cuando se la administra con cimetidina (un inhibidor débil de la CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4) con mirtazapina, la concentración plasmática media de la mirtazapina puede aumentar más del 50%. Se deberá actuar con cautela y puede ser necesaria una reducción de la dosis cuando se coadministra mirtazapina con inhibidores potentes de la CYP3A4, inhibidores de la proteasa del VIH, antimicóticos azólicos, eritromicina, cimetidina o nefazodona.

— Los estudios de interacciones no indicaron ningún efecto farmacocinético relevante sobre el tratamiento concurrente con mirtazapina y paroxetina, amitriptilina, risperidona o litio.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD: Los datos preclínicos no revelan peligros especiales en el hombre sobre la base de estudios convencionales de farmacología, toxicidad con dosis repetidas, carcinogenicidad o genotoxicidad.

En estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas y en conejos no se observaron efectos teratogénicos. Con una exposición sistémica dos veces mayor que la exposición terapéutica máxima en humanos, se observó aumento de las pérdidas postimplantación, disminución del peso de las crías al nacer, y reducción de la sobrevida de las crías durante los primeros tres días de lactancia en ratas.

La mirtazapina no fue genotóxica en una serie de pruebas de mutación genética y daño cromosómico y del ADN. Los tumores de la glándula tiroides hallados en un estudio de carcinogenicidad en ratas y las neoplasias hepatocelulares halladas en un estudio de carcinogenicidad en ratones son considerados especie-específicos, respuestas no genotóxicas asociadas con el tratamiento a largo plazo con dosis elevadas de inductores de las enzimas hepáticas.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos: La dosis diaria efectiva usualmente es de 15 a 45 mg; la dosis inicial es de 15 o 30 mg. En general, la mirtazapina comienza a ejercer su efecto después de 1-2 semanas de tratamiento. El tratamiento con una dosis adecuada deberá producir una respuesta positiva dentro de las 2-4 semanas. Con una respuesta insuficiente, la dosis puede ser aumentada hasta la dosis máxima. Si no se observa respuesta en otras 2-4 semanas, entonces se deberá interrumpir el tratamiento.

Ancianos: La dosis recomendada es idéntica a la de los adultos. En pacientes ancianos, el aumento de la dosis deberá ser realizado bajo estricta supervisión para lograr una respuesta satisfactoria y segura.

Niños y adolescentes menores de 18 años de edad: REMERON no deberá ser usado en niños y adolescentes menores de 18 años. (Ver Advertencias y precauciones especiales de uso).

Deterioro renal: El clearance de la mirtazapina puede estar disminuido en pacientes con deterioro renal moderado a severo (clearance de creatinina <40 ml/min). Esto deberá tenerse en cuenta al prescribir REMERON a esta categoría de pacientes (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).

Deterioro hepático: El clearance de la mirtazapina puede estar disminuido en pacientes con deterioro hepático. Esto deberá tenerse en cuenta al prescribir REMERON a esta categoría de pacientes, particularmente con deterioro hepático severo, porque no se han evaluado pacientes con deterioro hepático severo (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).

La mirtazapina tiene una vida media de eliminación de 20-40 horas y por lo tanto REMERON es adecuado para una sola administración diaria. Preferentemente se deberá tomar en una sola dosis nocturna antes de acostarse. REMERON también puede ser administrado en dos dosis divididas (una vez por la mañana y otra vez por la noche, la dosis más alta deberá tomarse por la noche).

Las tabletas deberán ser tomados por vía oral, con líquido, e ingeridos sin masticar.

Los pacientes con depresión deberán ser tratados durante un período suficiente de por lo menos 6 meses para asegurarse de que no tienen síntomas.

Se recomienda discontinuar el tratamiento con mirtazapina gradualmente para evitar los síntomas de abstinencia (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).

SOBREDOSIS: La experiencia actual con respecto a la sobredosis con REMERON solo indica que usualmente los síntomas son leves. Se ha informado depresión del sistema nervioso central con desorientación y sedación prolongada, junto con taquicardia e hipertensión o hipotensión leve. Sin embargo, existe la posibilidad de resultados más serios (incluida la muerte) en dosis muy superiores a la dosis terapéutica, especialmente con sobredosis mixtas.

Los casos de sobredosis deberán recibir tratamiento sintomático y de apoyo apropiado para las funciones vitales. También se deberá considerar el uso de carbón activado o lavado gástrico.

PRESENTACIÓN: Las tabletas recubiertas de 30 mg en blísteres están disponibles en las siguientes presentaciones: 10 (1x10) tabletas recubiertas.

Precauciones especiales de eliminación y otro tipo de manipulación.

Sin requisitos especiales.

Si requiere mayor información solicítela a la Dirección Médica al Teléfono: (507) 282-7200