INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

REXULTI® está indicado para:

• Uso como terapia adyuvante a los antidepresivos para el tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor (TDM) [véase Estudios Clínicos(14.1)]

• Tratamiento de la Esquizofrenia [véaseEstudiosClínicos(14.2)].

CONTRAINDICACIONES:

REXULTI® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de sus componentes. Las reacciones pueden consistir en exantema, hinchazón facial, anafilaxia.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Aumento de mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia:

Los pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia tratados con fármacos antipsicóticos, están en riesgo aumentado de muerte. El análisis de 17 estudios controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que estaban tomando agentes antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en los pacientes tratados con fármaco de entre 1.6 a 1.7 veces el riesgo de muerte observado en los pacientes que recibieron placebo. Durante el curso de un estudio controlado típico de 10 semanas, la tasa de muerte en los pacientes tratados con fármaco fue de aproximadamente 4.5% en comparación con la tasa de aproximadamente 2.6% en el grupo placebo.

No obstante que las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecían ser ya fuese de origen cardiovascular (p. ej., insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosas (p. ej., neumonía). REXULTI® no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia [véase el recuadro de Advertencias y Precauciones (5.3)].

Pensamientos y conductas suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes:

En los análisis concentrado de los estudios controlados de medicamentos antidepresivos (ISRS y otras clases de antidepresivos) con placebo, que incluyeron aproximadamente 77,000 pacientes adultos y más de 4,400 pacientes pediátricos, la incidencia de pensamientos y conductas suicidas en pacientes de 24 años o menores, fue mayor en pacientes tratados con antidepresivos que en pacientes tratados con placebo. En la Tabla 3 se muestran diferencias entre el medicamento y el placebo en el número de casos de pensamientos y conductas suicidas por cada 1000 pacientes tratados.

No ocurrieron suicidios en ninguno de los estudios pediátricos. Hubo suicidios en los estudios de adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a ninguna conclusión sobre el efecto del medicamento antidepresivo sobre el suicidio.

Tabla 3: Diferencias de riesgo del número de pacientes con pensamientos o comportamientos suicidas en los estudios concentrados controlados con placebo, de antidepresivos en pacientes pediátricos y adultos

Se desconoce si el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes se extiende al uso a más largo plazo, es decir, más allá de los cuatro meses. Sin embargo, existe evidencia sustancial de estudios de mantenimiento controlados con placebo en adultos con TDM de que los antidepresivos retrasan la recurrencia de la depresión.

Vigilar a todos los pacientes tratados con antidepresivos ante la aparición de empeoramiento clínico y la aparición de pensamientos y comportamientos suicidas, especialmente durante los primeros meses de terapia farmacológica y en momentos de cambios en la dosificación. Aconsejar a los miembros de la familia o cuidadores de pacientes, que vigilen los cambios en el comportamiento y que avisen al profesional de la salud. Considere cambiar el régimen terapéutico incluida la posible interrupción de REXULTI®, en pacientes cuya depresión es persistentemente peor o que experimentan pensamientos o comportamientos suicidas emergentes.

Reacciones adversas cerebrovasculares que incluyen a la enfermedad vascular cerebral en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia:

En estudios controlados con placebo en sujetos ancianos con demencia, los pacientes aleatorizados hacia risperidona, aripiprazol y olanzapina tuvieron una mayor incidencia de eventos cerebrovasculares y de crisis isquémica transitoria, incluidos los eventos cerebrovasculares con desenlace fatal. REXULTI® no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada a demencia [véase el recuadro de Advertencias y Precauciones(5.1)].

Síndrome neuroléptico maligno(SNM):

Un complejo de síntomas potencialmente mortales a veces referido como síndrome neuroléptico maligno (SNM), ha sido reportado en asociación con la administración de los medicamentos antipsicóticos, incluido REXULTI®.

Las manifestaciones clínicas de SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autonómica. Otros signos pueden consistir en niveles elevados de creatina fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda.

Si se sospecha de SNM, suspender inmediatamente REXULTI® y proporcionar tratamiento sintomático intensivo y monitoreo.

Discinesia tardía:

La discinesia tardía, un síndrome que consiste en movimientos discinéticos, involuntarios, potencialmente irreversibles, se puede desarrollar con los medicamentos antipsicóticos. El riesgo parece ser el más alto entre los adultos mayores, especialmente las mujeres de edad avanzada, pero no es posible predecir qué pacientes tienen probabilidad de desarrollar el síndrome. Se desconoce si los medicamentos antipsicóticos difieren en su potencial para causar discinesia tardía.

El riesgo de discinesia tardía y la probabilidad de que se vuelva irreversible aumentan con la duración del tratamiento y la dosis acumulada. El síndrome puede desarrollarse después de un período de tratamiento relativamente breve, incluso con dosis bajas. También puede ocurrir después de la interrupción del tratamiento.

Discinesia tardía puede remitir, parcial o completamente, si se interrumpe el tratamiento con antipsicóticos. Sin embargo, el tratamiento antipsicótico en sí mismo puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome, posiblemente enmascarando el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que la supresión sintomática tiene sobre el curso a largo plazo de la discinesia tardía.

Teniendo en cuenta estas consideraciones, REXULTI® se debe prescribir de una manera que tenga mayor probabilidad de reducir el riesgo de discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico generalmente debe reservarse para los pacientes: (1) que sufren de una enfermedad crónica que se sabe que responde a los medicamentos antipsicóticos; y (2) para quienes los tratamientos alternativos, efectivos, pero potencialmente menos dañinos no están disponibles o no son apropiados. En pacientes que requieren tratamiento crónico, usar la dosis más baja y la duración más corta del tratamiento necesaria para producir una respuesta clínica satisfactoria. Periódicamente reevaluar la necesidad de continuar con el tratamiento.

Si aparecen los signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente en tratamiento con REXULTI®, se debe considerar la interrupción del medicamento. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con REXULTI® a pesar de la presencia del síndrome.

Cambios metabólicos:

Los medicamentos antipsicóticos atípicos, incluido REXULTI®, han causado cambios metabólicos como hiperglucemia, diabetes mellitus, dislipidemia y aumento de peso corporal. Aunque se ha demostrado que todos los medicamentos de la clase farmacológica a la fecha producen algunos cambios metabólicos, cada medicamento tiene su propio perfil de riesgo específico.

Hiperglucemia y diabetes mellitus:

La hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, ha sido reportada en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Se han reportado casos de hiperglucemia en pacientes tratados con REXULTI® [véase Reacciones Adversas (6.1)]. Evalúe la glucemia en ayunas antes o poco después del inicio del medicamento antipsicótico y monitorear periódicamente durante el tratamiento a largo plazo.

Trastorno Depresivo Mayor (TDM):

En los estudios clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas de duración en pacientes con TDM, las proporciones de pacientes con cambios en la glucosa en ayunas de niveles normales (<100 mg/dL) a niveles altos (≥126 mg/dL) y de limítrofes (≥100 y <126 mg/dL) a niveles altos, fueron similares en pacientes tratados con REXULTI® y placebo.

En los estudios de depresión abiertos a largo plazo, el 5% de los pacientes con niveles normales de glucosa basal en ayunas experimentaron un cambio a niveles altos, mientras tomaban REXULTI® más el tratamiento antidepresivo (TAD); el 25% de los sujetos con glucosa en ayunas al límite experimentaron cambios a niveles altos. Combinados, el 9% de los sujetos con niveles normales o en límite de glucosa en ayunas, experimentaron cambios hacia niveles altos de glucosa en ayunas durante los estudios de depresión a largo plazo.

Esquizofrenia:

En los estudios clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas de duración en pacientes con esquizofrenia, las proporciones de pacientes con cambios en la glucosa en ayunas de niveles normales (<100 mg/dL) a niveles altos (≥126mg/dL) o de limítrofes (≥100 y <126 mg/dL) hacia niveles altos, fueron similares en pacientes tratados con REXULTI® y placebo.

En los estudios abiertos a largo plazo en esquizofrenia, el 8% de los pacientes con niveles normales de glucosa basal en ayunas experimentaron un cambio de los niveles normales a altos mientras tomaban REXULTI®; el 17% de los sujetos con glucosa en ayunas en el límite, experimentaron cambios desde niveles limítrofes hacia niveles altos. Combinados, el 10% de los sujetos con niveles normales o limítrofes de glucosa en ayunas experimentaron cambios hacia niveles altos de glucosa en ayunas durante los estudios a largo plazo en esquizofrenia.

Dislipidemia:

Los antipsicóticos atípicos causan alteraciones adversas en los lípidos. Antes o poco después del inicio de la medicación antipsicótica, obtener un perfil de lípidos en ayunas en el registro basal y vigilarlo periódicamente durante el tratamiento.

Trastorno Depresivo Mayor (TDM):

En los estudios clínicos controlados con placebo, de dosis fijas, de 6 semanas de duración, en pacientes con TDM, los cambios en el colesterol total, colesterol LDL y colesterol HDL en ayunas fueron similares en los pacientes tratados con REXULTI® y los que recibieron placebo. La Tabla 4 muestra las proporciones de pacientes con cambios en los triglicéridos en ayunas.

Tabla 4: Cambio en los triglicéridos en ayunas en los estudios de dosis fija, controlados con placebo, de 6 semanas de duración en TDM

* denota n/N donde N = el número total de sujetos que tuvieron una medición en el valor basal y al menos un resultado posterior al valor basal.

n = el número de sujetos con cambio.

En los estudios abiertos a largo plazo en depresión, los cambios en los niveles de colesterol basal en ayunas de normal a alto fueron reportados en el 9% (colesterol total), 3% (colesterol LDL) y se reportaron cambios desde el registro basal de normal hacia abajo en el 14 % (Colesterol HDL) de pacientes que recibieron REXULTI®. De los pacientes con triglicéridos basales normales, el 17% experimentaron cambios hacia niveles altos y el 0.2% experimentaron cambios hacia niveles muy altos. Combinados, el 0.6% de los sujetos con niveles normales o limítrofes de triglicéridos en ayunas, experimentaron cambios hacia niveles muy altos de triglicéridos en ayunas durante los estudios de depresión a largo plazo.

Esquizofrenia:

En los estudios clínicos de 6 semanas, controlados con placebo, de dosis fijas en pacientes con esquizofrenia, los cambios en el colesterol total, colesterol LDL y colesterol HDL en ayunas, fueron similares en los pacientes tratados con REXULTI® y placebo. La Tabla 5 muestra las proporciones de pacientes con cambios en los triglicéridos en ayunas.

Tabla 5: Cambio en los triglicéridos en ayunas en los estudios de esquizofrenia de dosis fija, controlados con placebo, de 6 semanas de duración

* denota n/N donde N = el número total de sujetos que tuvieron una medición en el valor basal y al menos un resultado posterior al valor basal.

n = el número de sujetos con cambio.

En los estudios abiertos a largo plazo en esquizofrenia, los cambios en los niveles de colesterol basal en ayunas de normal hacia alto, fueron reportados en el 6% (colesterol total), 2% (colesterol LDL) y se informaron cambios respecto al valor basal de normal hacia abajo en el 17% (colesterol HDL) de pacientes que recibieron REXULTI®. De los pacientes con triglicéridos basales normales, el 13% experimentó cambios en los triglicéridos hacia niveles altos y el 0.4% experimentó cambios hacia niveles muy altos. Combinados, el 0.6% de los sujetos con niveles normales o en límite de triglicéridos en ayunas, experimentó cambios hacia niveles muy altos de triglicéridos en ayunas durante los estudios a largo plazo en esquizofrenia.

Aumento de peso:

Se ha observado aumento de peso en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido REXULTI®. Registrar el peso corporal al iniciar el tratamiento y con frecuencia a partir de entonces.

Trastorno Depresivo Mayor (TDM):

La Tabla 6 muestra los datos de aumento de peso en la última visita y el porcentaje de pacientes adultos con un aumento de ≥7% en el peso corporal en la visita final, en los estudios clínicos controlados con placebo, de dosis fijas, de 6 semanas de duración, en pacientes con TDM.

Tabla 6: Aumento en el peso corporal en los estudios de dosis fija, controlados con placebo, de 6 semanas de duración, en TDM

* N = el número total de sujetos que tuvieron una medición en el valor basal y al menos un resultado posterior al valor basal.

n = el número de sujetos con cambio ≥7%.

En los estudios abiertos a largo plazo en depresión, el 4% de los pacientes interrumpieron debido al aumento de peso. REXULTI® se asoció con un cambio medio desde el valor basal en el peso corporal de 2.9 kg en la Semana 26 y 3.1 kg en la Semana 52. En los estudios abiertos a largo plazo en depresión, el 30% de los pacientes demostraron un aumento de ≥7% en el peso corporal y el 4% demostró una disminución de ≥7% en el peso corporal.

Esquizofrenia:

La Tabla 7 muestra los datos de aumento de peso en la última visita y el porcentaje de pacientes adultos con un aumento de ≥7% en el peso corporal en visita final de los estudios clínicos controlados con placebo, de dosis fijas, de 6 semanas de duración, en pacientes con esquizofrenia.

Tabla 7: Aumento en el peso corporal en los estudios de dosis fija, controlados con placebo, de 6 semanas de duración, en esquizofrenia

* denota n/N donde N = el número total de sujetos que tuvieron una medición en el valor basal y al menos un resultado posterior al valor basal.

n = el número de sujetos con cambio ≥7%.

En los estudios abiertos a largo plazo en esquizofrenia, el 0.6% de los pacientes descontinuaron debido al aumento de peso. REXULTI® se asoció con el cambio medio desde el valor basal en el peso corporal, de 1.3 kg a la Semana 26 y 2.0 kg a la Semana 52. En los estudios abiertos a largo plazo en esquizofrenia, el 20% de los pacientes demostraron un aumento de ≥7% en el peso corporal y 10% tuvo una disminución ≥7% en el peso corporal.

Ludopatía y otros comportamientos compulsivos:

Los informes de casos posteriores a la comercialización sugieren que los pacientes pueden experimentar impulsos intensos, particularmente para apostar y la incapacidad de controlar estos impulsos mientras toman REXULTI®. Otros impulsos compulsivos, reportados con menor frecuencia, consisten en: deseos sexuales, hacer compras, comilonas o atracones, así como otras conductas impulsivas o compulsivas. Debido a que los pacientes pueden no reconocer estos comportamientos como anormales, es importante que los médicos prescriptores pregunten a los pacientes o sus cuidadores específicamente sobre el desarrollo de impulsos de juego, deseos sexuales compulsivos, compras compulsivas, atracones o comidas compulsivas u otros impulsos mientras están siendo tratados con REXULTI®. En algunos casos, aunque no en todos, se reportó que los impulsos se detuvieron cuando la dosis se redujo o se suspendió el medicamento. Los comportamientos compulsivos pueden provocar daños al paciente y a otros si no se los reconoce. Considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender el medicamento si un paciente desarrolla tales impulsos.

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis:

Se han reportado casos de leucopenia y neutropenia durante el tratamiento con agentes antipsicóticos. Se ha informado agranulocitosis (incluidos casos mortales) con otros agentes de esta clase farmacológica.

Los posibles factores de riesgo para la leucopenia y la neutropenia incluyen un bajo recuento de glóbulos blancos (leucocitos) preexistente o un recuento absoluto de neutrófilos (CAN) y antecedentes de leucopenia o neutropenia inducida por medicamentos. En pacientes con una cuenta de leucocitos o CAN bajos preexistentes o un historial de leucopenia o neutropenia inducida por medicamentos, realizar una biometría hemática completa (BHC) con frecuencia durante los primeros meses de tratamiento. En tales pacientes considerar la interrupción de REXULTI® ante el primer signo de una disminución clínicamente significativa de los leucocitos en ausencia de otros factores causales.

Monitorear a los pacientes con neutropenia clínicamente significativa para detectar fiebre u otros síntomas o signos de infección y tratar con prontitud si aparecen tales síntomas o signos. Interrumpir REXULTI® en pacientes con recuento absoluto de neutrófilos <1000/mm3 y hacer seguimiento de su cuenta de leucocitos hasta la recuperación.

Hipotensión ortostática y síncope:

Los antipsicóticos atípicos causan hipotensión ortostática y síncope. En general, el riesgo es mayor durante la escalación gradual e inicial de la dosis y al aumentar la dosis.

En los estudios clínicos controlados con placebo a corto plazo de REXULTI® +TAD en pacientes con TDM, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con hipotensión ortostática en pacientes tratados con REXULTI® + TAD en comparación con pacientes tratados con placebo +TAD incluyó: mareos (2% versus 2%) e hipotensión ortostática (0.1% versus 0%). En los estudios clínicos controlados con placebo a corto plazo, de REXULTI® en pacientes con esquizofrenia, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con hipotensión ortostática en los pacientes tratados con REXULTI® en comparación con pacientes que recibieron placebo, fue: mareos (2% versus 2%), hipotensión ortostática (0.4% versus 0.2%) y síncope (0.1% versus 0%).

Los signos vitales ortostáticos deben ser controlados en pacientes que son vulnerables a la hipotensión (por ejemplo, pacientes ancianos, pacientes con deshidratación, hipovolemia, tratamiento concomitante con medicamentos antihipertensivos), pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca o anomalías de la conducción) y pacientes con enfermedad vascular cerebral. REXULTI® no ha sido evaluado en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o enfermedad cardiovascular inestable. Dichos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos previos a la comercialización.

Caídas:

Los antipsicóticos, incluido REXULTI®, pueden causar somnolencia, hipotensión postural e inestabilidad motora y sensorial, lo que puede provocar caídas y en consecuencia, fracturas u otras lesiones. En los pacientes que presentan enfermedades, afecciones o que reciben medicamentos que podrían agravar estos efectos, completar las evaluaciones de riesgo de caídas al iniciar el tratamiento antipsicótico y de forma recurrente en los pacientes que reciben terapia antipsicótica a largo plazo.

Convulsiones:

Al igual que otros medicamentos antipsicóticos, REXULTI® puede causar convulsiones. El riesgo es mayor en pacientes con antecedentes de convulsiones o con condiciones que disminuyen el umbral de convulsión.Las condiciones que disminuyen el umbral de convulsión pueden ser más frecuentes en pacientes de mayor edad.

Desregulación de la temperatura corporal:

Los antipsicóticos atípicos pueden alterar la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central. Pueden contribuir a una elevación en la temperatura corporal central el ejercicio extenuante, exposición al calor extremo, deshidratación y los medicamentos anticolinérgicos; usar REXULTI® con precaución en pacientes que pueden experimentar estas condiciones.

Disfagia:

La alteración de la motilidad esofágica y la aspiración se han asociado conla administración de medicamentos antipsicóticos. Los medicamentos antipsicóticos, incluido REXULTI®, deben usarse con precaución en pacientes con riesgo de aspiración.

Potencial de deterioro cognitivo y motor:

REXULTI®, al igual que otros antipsicóticos, tiene el potencial de afectar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras. En los estudios clínicos controlados con placebo de 6 semanas de duración en pacientes con TDM, la somnolencia (que incluye sedación e hipersomnia) se reportó en el 4% de los pacientes tratados con REXULTI® + TAD en comparación con el 1% de los pacientes tratados con placebo + TAD.

En los estudios clínicos controlados con placebo 6 semanas de duración en pacientes con esquizofrenia, se informó somnolencia (que incluye sedación e hipersomnia) en el 5% de los pacientes tratados con REXULTI®, en comparación con el 3% de los pacientes tratados con placebo.

Se debe advertir a los pacientes acerca de la operación de maquinaria peligrosa, incluidos los vehículos de motor, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia con REXULTI® no les afecta negativamente.

REACCIONES ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas se analizan con más detalle en las secciones de la información para prescribir:

• Aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia [véase el recuadro de Advertencias y Precauciones(5.1)].

• Pensamientos y comportamientos suicidas en adolescentes y adultos jóvenes [véase el recuadro de Advertencias y Precauciones(5.2)].

• Reacciones adversas cerebrovasculares que incluyen enfermedad vascular cerebral en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia [véase Advertencias y Precauciones(5.3)]

• Síndrome neuroléptico maligno (SNM) [véase Advertencias y Precauciones (5.4)]

• Discinesia tardía [véase Advertencias y Precauciones (5.5)]

• Cambios metabólicos [véase Advertencias y Precauciones (5.6)]

• Ludopatía y otras conductas compulsivas [véase Advertencias y Precauciones (5.7)]

• Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis [véase Advertencias y Precauciones (5.8)]

• Hipotensión ortostática y síncope [véase Advertencias y Precauciones (5.9)]

• Caídas [véase Advertencias y Precauciones (5.10)]

• Convulsiones [véase Advertencias y Precauciones (5.11)]

• Desregulación de la temperatura corporal [véase Advertencias y Precauciones (5.12)]

• Disfagia [véase Advertencias y Precauciones (5.13)]

• Potencial de deterioro cognitivo y motor [véase Advertencias y Precauciones (5.14)]

Experiencia de los estudios clínicos:

Debido a que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento, no se pueden comparar directamente con las tasas encontradas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Trastorno Depresivo Mayor (TDM):

Se evaluó la seguridad de REXULTI®en 1054 pacientes (18 a 65 años de edad) con diagnóstico de TDM que participaron en dos estudios controlados con placebo, de dosis fija, de 6 semanas de duración, en pacientes con Trastorno Depresivo Mayor (TDM), en los que REXULTI®se administró en dosis de 1 mg a 3 mg al día como tratamiento complementario a la terapia antidepresiva continua; los pacientes en el grupo placebo continuaron recibiendo la terapia antidepresiva [véase los Estudios Clínicos (14.1)].

Reacciones adversas reportadas como motivos para la interrupción del tratamiento:

Un total de 3% (17/643) de los pacientes tratados con REXULTI® y el 1% (3/411) de los pacientes tratados con placebo, interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas.

Reacciones Adversas Comunes:

En la Tabla 8 se muestran las reacciones adversas asociadas con el uso adyuvante de REXULTI® (incidencia del 2% o mayor y REXULTI® adyuvante con una incidencia mayor al placebo adyuvante) que se produjeron durante el tratamiento agudo (hasta 6 semanas en pacientes con TDM).

Tabla 8: Concentración de reacciones adversas reportadas en los estudios controlados con placebo, de dosis fija, de 6 semanas de duración, en TDM (Estudios 1 y 2)*

* Reacciones adversas que ocurrieron en ≥2% de los pacientes tratados con REXULTI® y con mayor incidencia que en los pacientes tratados con placebo.

Reacciones Adversas Relacionadas con la Dosis en los Estudios de TDM:

En los Estudios 1 y 2, entre las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia ≥2% en los pacientes tratados con REXULTI® + TAD, la incidencia de acatisia e inquietud aumentó con el aumento de la dosis.

Esquizofrenia:

Se evaluó la seguridad de REXULTI® en 852 pacientes (18 a 65 años de edad) con diagnóstico de esquizofrenia, quienes participaron en dos estudios controlados con placebo, de dosis fija, de 6 semanas de duración, en los que se administró REXULTI® en dosis diarias de 1 mg, 2 mg y 4 mg [véase Estudios Clínicos (14.2)].

Reacciones Adversas Comunes:

En la Tabla 9 se muestran las reacciones adversas asociadas con REXULTI® (incidencia del 2% o mayor y REXULTI®con incidencia mayor que el placebo) durante los estudios a corto plazo (hasta 6 semanas), en pacientes con esquizofrenia.

Tabla 9: Concentración de reacciones adversas en estudios controlados con placebo, de dosis fija, de 6 semanas de duración, en pacientes con esquizofrenia (Estudios 3 y 4)*

* Reacciones adversas que ocurrieron en ≥2% de los pacientes tratados con REXULTI® y con una incidencia mayor que en los pacientes tratados con placebo.

Síntomas extrapiramidales:

Trastorno Depresivo Mayor (TDM):

La incidencia de reacciones adversas relacionadas con síntomas extrapiramidales (SEP), excluyendo la acatisia, fue del 6% en los pacientes tratados con REXULTI® + TAD versus 3% en los pacientes tratados con placebo + TAD. La incidencia de eventos de acatisia en los pacientes tratados con REXULTI® + TAD fue del 9% versus 2% en los pacientes tratados con placebo + TAD.

En los estudios controlados con placebo, de 6 semanas de duración en TDM, los datos se recolectaron objetivamente por medio de la Escala de Evaluación de Simpson Angus (SAS) para SEP, la Escala de Evaluación de Acatisia de Barnes (BARS) para la acatisia y la escala de Movimientos Involuntarios Anormales (AIMS) para la discinesia.El cambio medio desde el valor basal en la última visita de los pacientes tratados con REXULTI® + TAD en las escalas SAS, BARS y AIMS, fue comparable al de los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que cambiaron de normal a anormal fue mayor en los pacientes tratados con REXULTI® + TAD versus los pacientes tratados con placebo + TAD en las escalas BARS (4% versus 0.6%) y SAS (4% versus 3%).

Esquizofrenia:

La incidencia de reacciones adversas relacionadas con SEP informadas, excluyendo la acatisia, fue del 5% en los pacientes tratados con REXULTI® versus 4% en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia en los pacientes tratados con REXULTI®, fue del 6% versus 5% en los pacientes tratados con placebo.

En los estudios de dosis fija, controlados con placebo, de 6 semanas de duración en esquizofrenia, los datos se recolectaron objetivamente por medio de la Escala de Evaluación de Simpson Angus (SAS) para SEP, la Escala de Evaluación de la Acatisia de Barnes (BARS) para la acatisia y la Escala de Movimientos Involuntarios Anormales (AIMS) para la discinesia. El cambio medio desde el valor basal en la última visita de los pacientes tratados con REXULTI® en las escalas SAS, BARS y AIMS, fue comparable al de los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que cambiaron de normal a anormal fue mayor en los pacientes tratados con REXULTI® versus placebo en las escalas BARS (2% versus 1%) y SAS (7% versus 5%).

Distonía:

Los síntomas de distonía pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas de distonía incluyen: espasmo de los músculos del cuello, que en ocasiones evolucionan hacia una opresión en la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y/o protrusión de la lengua. No obstante que estos síntomas pueden ocurrir con dosis bajas, ocurren con mayor frecuencia y con mayor severidad con el uso de medicamentos antipsicóticos de primera generación de alta potencia y en dosis más altas. Un elevado riesgo de distonía aguda se observa en los hombres y los grupos de edad más jóvenes.

Otras Reacciones Adversas Observadas Durante la Evaluación Previa a la Comercialización de REXULTI®:

A continuación se muestran otras reacciones adversas (con una frecuencia ≥1% y mayor que el placebo) en los estudios a corto plazo, controlados con placebo, en pacientes con Trastorno Depresivo Mayor (TDM) y esquizofrenia. La siguiente lista no incluye reacciones adversas: 1) ya listadas en las tablas anteriores o en otro lugar en la información para prescribir, 2) para las que una causa del medicamento era remota, 3) que fueron tan generales como para ser poco informativas, 4) que se consideró que no tuvieron implicaciones clínicas significativas, o 5) que ocurrieron con una incidencia igual o menor que el placebo.

Trastornos oculares:Visión borrosa.

Trastornos gastrointestinales: Náuseas, boca seca, hipersecreción salival, dolor abdominal, flatulencia.

Infecciones e infestaciones: Infección de vías urinarias.

Pruebas complementarias: Aumento de prolactina en sangre.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Mialgia.

Trastornos psiquiátricos: Sueños anormales, insomnio.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Hiperhidrosis.

Experiencia en la post comercialización:

Se ha identificado la siguiente reacción adversa durante el uso del REXULTI® después de su aprobación. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos del sistema nervioso: Síndrome Neuroléptico Maligno.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Fármacos que tienen interacciones clínicamente importantes con REXULTI®:

Tabla 10: Interacciones medicamentosas clínicamente importantes con REXULTI®

* En los estudios clínicos que examinaron la administración adyuvante de REXULTI® en el tratamiento del TDM, no se ajustó la dosis en los pacientes que recibieron inhibidores potentes del CYP2D6 (p. ej., paroxetina, fluoxetina). Por lo tanto, las consideraciones del CYP ya se tienen en cuenta en las recomendaciones generales de dosificación y REXULTI® puede administrarse sin ajustar de dosis en pacientes con TDM.

Medicamentos que no tienen interacciones clínicamente importantes con REXULTI®:

De acuerdo con los estudios de farmacocinética, no se requiere ajustar la dosis de REXULTI® cuando se administra concomitantemente con inhibidores del CYP2B6 (p. ej., ticlopidina) o modificadores del pH gástrico (p. ej., omeprazol). Adicionalmente, no se requiere ajustar la dosis para sustratos del CYP2D6 (por ej., dextrometorfano), CYP3A4 (p. ej., lovastatina), CYP2B6 (p. ej., bupropión), BCRP (p. ej., rosuvastatina)o P-gp (p. ej., fexofenadina) cuando se administren concomitantemente con REXULTI®.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

Mecanismo de acción:

Se desconoce el mecanismo de acción del brexpiprazol en el tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor (TDM) o la esquizofrenia. Sin embargo, la eficacia de brexpiprazol puede estar mediada por una combinación de la actividad agonista parcial de los receptores de serotonina 5-HT1A y dopamina D2, y la actividad antagonista de receptores de serotonina 5-HT2A.

Farmacodinámica:

Brexpiprazol tiene afinidad (expresada como Ki) por múltiples receptores monoaminérgicos que incluyen serotonina 5-HT1A(0.12 nM), 5-HT2A (0.47 nM), 5-HT2B (1.9 nM), 5-HT7 (3.7 nM) dopamina D2 (0.30 nM), D3 (1.1 nM) y receptores noradrenérgicos α1A (3.8 nM), α1B (0.17 nM), α1D (2.6 nM) y α2C (0.59 nM). Brexpiprazol actúa como un agonista parcial de los receptores 5-HT1A, D2, y D3 y como un antagonista de los receptores 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7, α1A, α1B, α1D, y α2C. Brexpiprazol también muestra afinidad por el receptor de la histamina H1 (19 nM) y por el receptor muscarínico M1 (67% de inhibición a 10 μM).

Electrofisiología cardíaca:

A una dosis 3 veces mayor que la dosis máxima recomendada en el humano (DMRH) en el tratamiento de la esquizofrenia y 4 veces mayor que la DMRH para el terapia adyuvante de los antidepresivos en el tratamiento del TDM, REXULTI® no prolonga el intervalo QTc en ningún grado clínicamente relevante.

Farmacocinética:

Absorción:

Después de la administración de una dosis única de REXULTI® comprimidos recubiertos, las concentraciones plasmáticas máximas de brexpiprazol ocurrieron dentro de las 4 horas posteriores a la administración, asimismo la biodisponibilidad oral absoluta fue del 95%. Las concentraciones de brexpiprazol en el estado de equilibrio se alcanzaron a los 10 a 12 días posteriores a la administración.

REXULTI® puede ser administrado con o sin alimentos. La administración de un comprimido recubierto de 4 mg de REXULTI® con una comida estándar rica en grasas, no afectó significativamente la Cmax o el ABC de brexpiprazol. Tras la administración de dosis únicas y múltiples una vez al día, la exposición a brexpiprazol (Cmax y AUC) aumenta de forma proporcional a la dosis administrada. Los estudios in vitro de brexpiprazol no indican que brexpiprazol sea un sustrato de transportadores de flujo de salida como MDRI (P-gp) y BCRP.

Distribución:

El volumen de distribución de brexpiprazol tras la administración intravenosa es alto (1.56±0.42 L/kg), lo que indica una distribución extravascular. Brexpiprazol está altamente unido a las proteínas en el plasma (superior al 99%), a la albúmina sérica y la glicoproteína ácida α1 y su unión a proteínas no se ve afectada por la insuficiencia renal o hepática. Con base en los resultados de estudios in vitro, la unión a proteínas de brexpiprazol no se ve afectada por la warfarina, diazepam o digitoxina.

Eliminación:

Metabolismo:

Basado en estudios de metabolismo de brexpiprazol in vitro utilizando citocromo P450 recombinante humano (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4), se mostró que el metabolismo de brexpiprazol está mediado principalmente por las CYP3A4 y CYP2D6.

Brexpiprazol se metaboliza in vivo principalmente mediante las enzimas CYP3A4 y CYP2D6. Después de administraciones de dosis únicas y múltiples, brexpiprazol y su principal metabolito, el DM-3411, fueron las moléculas farmacológicas predominantes en la circulación sistémica. En el estado de equilibrio, el DM-3411 representa del 23% al 48% de la exposición a brexpiprazol (ABC) en el plasma. Por lo tanto, se considera que DM-3411 no contribuye a los efectos terapéuticos de brexpiprazol.

Con base en los datos in vitro, brexpiprazol mostró poca o ninguna inhibición de las isoenzimas del CYP450.

Excreción:

Después de la administración de una dosis oral única de brexpiprazol marcado con [14C], aproximadamente el 25% y el 46% de la radioactividad administrada se recuperó en la orina y las heces, respectivamente. Menos del 1% del brexpiprazol inalterado fue excretado en la orina y aproximadamente el 14% de la dosis oral se recuperó inalterado en las heces. La depuración oral aparente de un comprimido recubierto de brexpiprazol por vía oral después de la administración una vez al día, es de 19.8 (±11.4) mL/h/kg. Después de la administración múltiple una vez al día de REXULTI®, las vidas medias de eliminación terminal de brexpiprazol y su principal metabolito DM-3411, fueron de 91 horas y 86 horas, respectivamente.

Estudios en Poblaciones Específicas:

Las exposiciones a brexpiprazol en poblaciones específicas se resumen en la Figura 1. El análisis de farmacocinética de la población (PK) indicó que la exposición a brexpiprazol en pacientes con insuficiencia renal moderada, fue mayor en comparación con pacientes con función renal normal.

Figura 1: Efectos de los Factores Intrínsecos en la Farmacocinética de Brexpiprazol

Estudios de interacciones medicamentosas:

En la Figura 2 se resumen los efectos de otros medicamentos sobre la exposición a brexpiprazol. Con base en la simulación, se espera un aumento de 5.1 veces en los valores del ABC en el estado de equilibrio cuando se administran metabolizadores rápidos del CYP2D6 con inhibidores potentes del CYP2D6 y CYP3A4. Se espera un aumento de 4.8 veces en los valores medios de ABC en el estado de equilibrio en metabolizadores lentos del CYP2D6 administrados con inhibidores potentes del CYP3A4 [véase Interacciones Medicamentosas (7.1)].

Figura 2: Efectos de otros medicamentos en la farmacocinética de brexpiprazol

En la Figura 3 se resumen los efectos de REXULTI® sobre las exposiciones de otros medicamentos.

Figura 3: Efectos de REXULTI®en la farmacocinética de otros medicamentos

ESTUDIOS CLÍNICOS:

Tratamiento adyuvante del Trastorno Depresivo Mayor (TDM):

Se evaluó la eficacia de REXULTI® en el tratamiento adyuvante del Trastorno Depresivo Mayor (TDM) en dos estudios controlados con placebo, doble ciego, de dosis fijas, de 6 semanas de duración en pacientes adultos que reunieron los criterios del DSM-IV-TR para el diagnóstico de TDM, con o sin síntomas de ansiedad, que tuvieran una respuesta inadecuada a una terapia antidepresiva previa (1 a 3 esquemas) en el episodio actual y que también hubieran demostrado una respuesta inadecuada durante las 8 semanas de tratamiento antidepresivo prospectivo (con escitalopram, fluoxetina, paroxetina de liberación controlada, sertralina, duloxetina de liberación retardada o venlafaxina de liberación prolongada). La respuesta inadecuada del tratamiento antidepresivo prospectivo fue definida como la presencia de síntomas persistentes sin mejoría importante durante todo el curso del tratamiento.

Los pacientes en el Estudio 228 (de aquí en adelante denominado “Estudio 1”) fueron aleatorizados para recibir REXULTI® 2 mg una vez al día o placebo. Los pacientes en el Estudio 227 (de aquí en adelante denominado “Estudio 2”) fueron asignados aleatoriamente a REXULTI® 1 o 3 mg una vez al día o placebo. Para los pacientes asignados a REXULTI®, todos iniciaron el tratamiento con 0.5 mg una vez al día durante la Semana 1. En la Semana 2, la dosis de REXULTI® se aumentó a 1 mg en todos los grupos de tratamiento y de la Semana 3 en adelante se mantuvo la dosis de 1 mg o se aumentó a 2 mg o 3 mg una vez al día, de acuerdo a la asignación del tratamiento. Posteriormente, se mantuvo la dosis durante las 4 semanas restantes.

El parámetro de evaluación primario fue el cambio desde el registro basal hasta la Semana 6, en la escala para la evaluación de la depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), una escala clínica de 10 ítems para evaluar el grado de síntomas depresivos, en el que el 0 representa la ausencia de síntomas y 60 representa los peores síntomas.

En la aleatorización, el puntaje medio total en la escala MADRS fue de 27. En los Estudios 1 y 2, REXULTI® (+ el tratamiento antidepresivo [TAD]) en dosis de 2 mg/día y 3 mg/día, fue superior al placebo + TAD para reducir los puntajes medio totales en la escala MADRS. Los resultados de los parámetros primarios de eficacia en ambos estudios de dosis fijas, se muestran en la Tabla 11 a continuación. La Figura 4 muestra el curso temporal de la respuesta basada en la medición de eficacia primaria (MADRS) en el Estudio 1.

Tabla 11: Resumen de los resultados de eficacia de los Estudios 1 y 2 en el tratamiento adyuvante del TDM

SD: desviación estándar; SE: error estándar; media de LS: media de cuadrados mínimos; IC: intervalo de confianza no ajustado. TAD: tratamiento antidepresivo

* Dosis superiores en forma estadísticamente significativa al placebo.

a Diferencia (fármaco menos placebo) en el cambio en la media de cuadrados mínimos del basal.

Al examinar subgrupos de la población, no hubo indicios de una respuesta diferencial basada en edad, sexo, raza o el antidepresivo prospectivo elegido.

Figura 4: Cambio desde el registro basal en el puntaje total de la escala MADRS por Visita de Estudio (semana), en Pacientes con TDM en el Estudio 1

Esquizofrenia:

La eficacia de REXULTI® en el tratamiento de adultos con esquizofrenia fue demostrada en dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de dosis fijas, de 6 semanas de duración, en pacientes que cumplieron los criterios del DSM-IV-TR para el diagnóstico de esquizofrenia.

En ambos estudios, el Estudio 231 (de aquí en adelante denominado “Estudio 3”) y el Estudio 230 (de aquí en adelante denominado “Estudio 4”), los pacientes fueron aleatorizados para recibir REXULTI® en dosis de 2 o 4 mg una vez al día o placebo. Los pacientes en los grupos de REXULTI® iniciaron el tratamiento con la dosis de 1 mg una vez al día en los Días 1 a 4. La dosis de REXULTI® fue aumentada a 2 mg en los Días 5 a 7. La dosis fue mantenida en 2 mg una vez al día o incrementada a 4 mg una vez al día, dependiendo de la asignación de tratamiento, durante las 5 semanas restantes.

El parámetro de evaluación primario de eficacia de ambos estudios fue el cambio desde el registro basal hasta la Semana 6, en el puntaje total de la Escala de Síntomas Positivos y Negativos de la Esquizofrenia (PANSS, por sus siglas en inglés). La PANSS es una escala de 30 ítems que mide los síntomas positivos de la esquizofrenia (7 ítems), los síntomas negativos de la esquizofrenia (7 ítems) y la psicopatología en general (16 ítems); cada uno categorizado en una escala de 1 (ausente) a 7 (extremo). Los puntajes totales de la PANSS tienen un rango desde 30 (mejor) hasta 210 (peor).

En el Estudio 3, REXULTI® tanto en dosis de 2 mg/día como de 4 mg/día fue superior al placebo en el puntaje total de la PANSS. En el Estudio 4, REXULTI® en dosis de 4 mg/día fue superior al placebo en el puntaje total de la PANSS (Tabla 12). La Figura 5 muestra el curso temporal de la respuesta basada en la medición primaria de eficacia (cambio desde el registro basal en el puntaje total de la escala PANSS) en el Estudio 3.

El análisis de subgrupos de la población en base a la edad, sexo y raza, no sugirió respuestas diferenciales.

Tabla 12: Resumen de los resultados de eficacia de los estudios en esquizofrenia

SD: desviación estándar; SE: error estándar; media de LS: media de mínimos cuadrados; IC: intervalo de confianza no ajustado.

* Dosis superior en forma estadísticamente significativa al placebo.

a Diferencia (fármaco menos placebo) en el cambio en la media de cuadrados mínimos desde la basal.

Figura 5: Cambio desde el registro basal en el puntaje total de la escala PANSS por Visita del Estudio (semana), en pacientes con esquizofrenia en el Estudio 3

Se demostró la seguridad y eficacia de REXULTI® como tratamiento de mantenimiento en adultos con esquizofrenia de 18 a 65 años de edad, en la fase de mantenimiento de un ensayo de retiro aleatorizado (Estudio 331 -10-232, de aquí en adelante denominado “Estudio 5”). Los pacientes fueron estabilizados durante por lo menos 12 semanas con 1 a 4 mg/día de REXULTI® (N=202). Después, en la fase de tratamiento doble ciega, fueron asignados aleatoriamente ya sea para continuar con REXULTI® en su dosis estable alcanzada (N=97) o para cambiar a placebo (N=105).

El parámetro primario de evaluación del Estudio 5 fue el tiempo desde la aleatorización hasta una recaída inminente durante la fase doble ciega, definida como: 1) calificación en el puntaje de la escala Clínica Global de mejoría ≥5 (mínimamente peor) y un aumento a un puntaje >4 en los ítems de desorganización conceptual, conducta alucinatoria, suspicacia, o contenido inusual del pensamiento en la escala PANSS, ya fuese con un aumento de ≥2 puntos en un ítem específico o un aumento de ≥4 puntos en los cuatro ítems combinados de la escala PANSS; 2) hospitalización debida a empeoramiento de los síntomas psicóticos; 3) conducta suicida actual, o 4) comportamiento violento o agresivo.

Un análisis preliminar pre-especificado demostró un tiempo mayor estadísticamente significativo hacia la recaída en pacientes asignados aleatoriamente al grupo de REXULTI®, en comparación a los pacientes tratados con placebo. El estudio fue terminado subsecuentemente de manera prematura debido a que se demostró una eficacia sostenida. La Figura 6 muestra las curvas de Kaplan-Meier de la proporción acumulada de pacientes con recaída durante la fase de tratamiento doble ciego, en los grupos de REXULTI® y de placebo. El parámetro secundario clave de evaluación, la proporción de sujetos que cumplieron el criterio de recaída inminente, fue menor en forma estadísticamente significativa en los pacientes tratados con REXULTI® en comparación con el grupo placebo.

Figura 6: Estimación de Kaplan-Meier del porcentaje de recaída inminente en el Estudio 5.

Nota: Un total de 202 sujetos fueron aleatorizados. De ellos, un sujeto con placebo no tomó el producto medicinal en investigación y un sujeto con brexpiprazol no tuvo evaluaciones de eficacia posteriores a la aleatorización. Estos dos sujetos fueron excluidos del análisis de eficacia.

ADMINISTRACIÓN EN POBLACIONES ESPECÍFICAS:

Embarazo:

Registro de exposición en el embarazo:

Existe un registro de exposición en el embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a REXULTI® durante la preñez. Para obtener más información, visite:
http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Resumen de riesgos:

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con REXULTI® en mujeres embarazadas para informar los riesgos asociados al medicamento. Sin embargo, los recién nacidos cuyas madres están expuestas a medicamentos antipsicóticos, como REXULTI®, durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de tener síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia. En estudios de reproducción animal, no se observó teratogenicidad con la administración oral de brexpiprazol a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis en dosis de hasta de 73 y 146 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en el humano (DMRH) de 4 mg/día en mg/m2. Sin embargo, cuando a las ratas preñadas se les administró brexpiprazol en el período de organogénesis durante la lactancia, el número de muertes perinatales de cachorros aumentó a 73 veces la DMRH [véase Datos]. Se desconoce el riesgo de fondo de los principales defectos de nacimiento y aborto espontáneo para la(s) población(es) indicada(s). En la población general de los EE. UU., el riesgo estimado de antecedentes de defectos de nacimiento importantes y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos, es de 2 a 4% y 15 a 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas:

Reacciones adversas fetales/neonatales:

Se han notificado síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia, que incluyen agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastorno de la alimentación, en neonatos cuyas madres estuvieron expuestas a medicamentos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo. Estos síntomas han variado en severidad. Algunos neonatos se recuperaron en cuestión de horas o días sin tratamiento específico; otros requirieron hospitalización prolongada. Monitorear a los neonatos para detectar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia y tratar los síntomas de manera apropiada.

Datos:

Datos en animales:

Ratas preñadas fueron tratadas con dosis orales de 3, 10, y 30 mg/kg/día (7.3, 24, y 73 veces la DMRH en base a mg/m2) de brexpiprazol, durante el período de organogénesis. Brexpiprazol no fue teratogénico y no causó efectos adversos en el desarrollo con dosis hasta 73 veces superiores a la DMRH.

Las conejas hembra preñadas fueron tratadas con dosis orales de 10, 30 y 150 mg/kg/día (49, 146 y 730 veces la DMRH) de brexpiprazol, durante el período de organogénesis. Brexpiprazol no fue teratogénico y no causó efectos adversos en el desarrollo, con dosis hasta 146 veces superiores a la DMRH. Los resultados de la disminución del peso corporal, la osificación retardada y el aumento en la incidencia de variaciones viscerales y esqueléticas, se observaron en los fetos con dosis hasta 730 veces la DMRH, una dosis que indujo toxicidad materna.

En un estudio en el que se administraron dosis orales de 3, 10 y 30 mg/kg/día (7.3, 24 y 73 veces la DMRH) a ratas preñadas durante el período de organogénesis y durante la lactancia, el número de crías vivas disminuyó y las muertes posnatales tempranas aumentaron con la dosis 73 veces mayor que la DMRH. La alteración de la lactancia en las madres y el bajo peso al nacer, así como la disminución del aumento de peso corporal en los cachorros, se observaron con dosis hasta 73 veces la DMRH, pero no con la dosis 24 veces mayor a la DMRH.

Lactancia:

Resumen de riesgos:

No se han realizado estudios sobre la lactancia para evaluar la presencia de brexpiprazol en la leche materna, los efectos del brexpiprazol en el lactante ni los efectos del brexpiprazol sobre la producción de leche. Brexpiprazol está presente en la leche de la rata. Los beneficios sobre el desarrollo y la salud del amamantamiento deben ser considerados junto con la necesidad clínica de la madre de tomar REXULTI®, así como cualquier efecto adverso potencial sobre el lactante alimentado con leche materna, por el uso de REXULTI®o por la condición materna subyacente.

Uso pediátrico:

No se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos. Los antidepresivos aumentaron el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes pediátricos [véase el recuadro de Advertencias y Precauciones (5.2)].

Uso geriátrico:

Los estudios clínicos sobre la eficacia de REXULTI®no incluyeron a ningún paciente de 65 años o más edad para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. En general, la dosis para el paciente anciano debe seleccionarse con precaución, iniciando con la dosis más baja en el extremo inferior del rango de dosificación, debido a la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, enfermedades concomitantes y otras terapias con medicamentos.

Con base en los resultados de un estudio de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética, el perfil PK de la administración oral una vez al día de brexpiprazol (hasta 3 mg/día durante 14 días), como terapia adyuvante en el tratamiento de sujetos ancianos (70 a 85 años de edad, N = 11) con TDM, fue comparable al de los sujetos adultos con TDM.

Los medicamentos antipsicóticos aumentan el riesgo de muerte en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia. REXULTI® no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada a demencia [véase el recuadro de Advertencias y Precauciones (5.1)].

Metabolizadores lentos del CYP2D6:

Se recomienda ajustar la dosis cuando se administren agentes metabolizadores lentos del CYP2D6 conocidos, debido a que estos pacientes tienen concentraciones más altas de brexpiprazol que los metabolizadores normales del CYP2D6. Aproximadamente el 8% de los caucásicos y el 3-8% de los afroamericanos no pueden metabolizar los sustratos del CYP2D6 y están clasificados como metabolizadores lentos [véase Dosis y Administración (2.5), Farmacología Clínica (12.3)].

Insuficiencia hepática:

Reducir la dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (puntuación de Child-Pugh ≥7). Generalmente los pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (puntuación de Child-Pugh ≥7) tuvieron una mayor exposición a brexpiprazol que los pacientes con función hepática normal [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Una mayor exposición puede aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas a REXULTI® [véase Dosis y Administración (2.3)].

Insuficiencia renal:

Reducir la dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia renal moderada, severa o en etapa terminal (CLcr <60 mL /minuto). Los pacientes con insuficiencia renal (CLcr <60 mL/minuto) tuvieron una mayor exposición a brexpiprazol que los pacientes con función renal normal [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Una mayor exposición puede aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas a REXULTI® [véase Dosis y Administración (2.4)].

Otras poblaciones específicas:

No se requiere ajustar la dosis de REXULTI® en función del sexo, raza o estado de tabaquismo del paciente [véase Farmacología (12.3)].

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN:

Tratamiento adyuvante del Trastorno Depresivo Mayor (TDM):

La dosis de inicio recomendada de REXULTI® como tratamiento adyuvante es de 0.5 mg o 1 mg una vez al día, tomado por vía oral con o sin alimento [véase Farmacología Clínica (12.3)].

Incrementar gradualmente hasta 1 mg una vez al día, después hasta la dosis objetivo de 2 mg una vez al día. Los incrementos de dosis deben hacerse en intervalos semanales en base a la respuesta clínica y tolerabilidad del paciente. La dosis diaria máxima recomendada es de 3 mg. Re-evaluar periódicamente para determinar la necesidad de continuar y la dosis apropiada para el tratamiento.

Tratamiento de la esquizofrenia:

La dosis de inicio recomendada de REXULTI® es 1 mg una vez al día en los Días 1 a 4, tomado por vía oral con o sin alimento [véase Farmacología Clínica(12.3)].

La dosis objetivo recomendada de REXULTI® es de 2 mg a 4 mg una vez al día. Incrementar gradualmente hasta 2 mg una vez al día en los Días 5 a Día 7, después hasta 4 mg en el Día 8 en base a la respuesta clínica y tolerabilidad del paciente. La dosis diaria máxima recomendada es de 4 mg.

Ajustes a la dosis para insuficiencia hepática:

En paciente con insuficiencia hepática grave (calificación de Child-Pugh de ≥7), la dosis máxima recomendada es de 2 mg una vez al día en pacientes con TDM y 3 mg una vez al día en paciente con esquizofrenia [véase Uso en Poblaciones Específicas (8.7), Farmacología Clínica (12.3)].

Ajustes a la dosis para insuficiencia renal:

En paciente con insuficiencia renal moderada, grabe o en etapa terminal (depuración de creatinina CLcr<60 mL/min), la dosis máxima recomendada es de 2 mg una vez al día en pacientes con TDM y 3 mg una vez al día en paciente con esquizofrenia [véase Uso en Poblaciones Específicas (8.8), Farmacología Clínica (12.3)].

Modificaciones a la dosis en metabolizadores lentos del CYP2D6 y para uso concomitante con inhibidores o inductores del CYP:

Se recomiendan los ajustes a la dosis en pacientes que se sabe que son metabolizadores lentos del citocromo P450 (CYP) 2D6 y en pacientes que toman concomitantemente inhibidores del CYP 3A4 o inhibidores del CYP2D6 o inductores fuertes del CYP3A4 (véase la Tabla 1). Si el fármaco administrado es descontinuado, ajustar la dosis de REXULTI® a su nivel original. Si el inductor del CYP3A4 es descontinuado, reducir la dosis de REXULTI® hasta el nivel original durante 1 a 2 semanas [véase Interacciones Medicamentosas (7.1), Farmacología Clínica (12.3)].

Tabla1: Ajuste de la dosis de REXULTI® para metabolizadores lentos del CYP2D6 y para el uso concomitante con inhibidores del CYP3A4 y CYP2D6 y/o inductores del CYP3A4.

* En los estudios clínicos que examinaron el uso adyuvante de REXULTI® en el tratamiento del TDM, la dosis no fue ajustada para inhibidores fuertes del CYP2D6 (ejemplo, paroxetina, fluoxetina). De acuerdo a lo anterior, las consideraciones del CYP ya son factores en las recomendaciones generales de dosificación y REXULTI® puede ser administrado sin ajustar la dosis en pacientes con TDM.

FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES:

REXULTI® comprimidos recubiertos están disponibles en 6 concentraciones (véase la Tabla 2).

Tabla 2: Dosis y descripción de los comprimidos recubiertos de REXULTI®

SOBREDOSIS:

Existe experiencia limitada en los estudios clínicos con respecto a la sobredosis de REXULTI® en humanos.

Consulte un Centro de Control de Envenenamiento para obtener orientación actualizada y consejos sobre una sobredosis de REXULTI®. El tratamiento de la sobredosis debe enfocarse en la terapia de apoyo, manteniendo vías respiratorias, oxigenación y ventilación adecuadas, y tratamiento de los síntomas. La estrecha supervisión y control médico debe continuar hasta que el paciente se recupere.

Carbón:

El carbón activado por vía oral y el sorbitol (50 g/240 ml), administrados una hora después de la ingestión oral de brexpiprazol, disminuyeron la Cmax y el área bajo la curva (ABC) de brexpiprazol en aproximadamente un 5% a 23% y un 31% a 39%, respectivamente; sin embargo, no existe suficiente información disponible sobre el potencial terapéutico del carbón activado en el tratamiento de una sobredosis de REXULTI®.

Hemodiálisis:

No existe información del efecto de la hemodiálisis sobre el tratamiento de una sobredosis de REXULTI®; es poco probable que la hemodiálisis sea útil debido a que brexpiprazol se une fuertemente a las proteínas plasmáticas.

ABUSO Y DEPENDENCIA AL MEDICAMENTO:

Sustancia controlada:

REXULTI® no es una sustancia controlada.

Abuso:

Los animales a los que se les dio acceso a REXULTI® no se auto-administraron el medicamento, lo que sugiere que REXULTI® no tiene propiedades gratificantes.

Dependencia:

Los humanos y animales que recibieron la administración crónica de REXULTI®, no mostraron ningún signo de abstinencia al suspender el medicamento. Esto sugiere que REXULTI® no produce dependencia física.

DESCRIPCIÓN:

Brexpiprazol, un antipsicótico atípico, está disponible como REXULTI® (brexpiprazol) en la forma de comprimidos recubiertos. Brexpiprazol es el 7-{4-[4-(1-benzotiofen-4-il)piperazina-1-il] butiloxi}quinolin-2(1H)-ona. La fórmula empírica es C25H27N3O2S y su peso molecular es 433.57. La estructura química es:

REXULTI® comprimidos recubiertos son para administración oral y están disponibles en concentraciones de 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg y 4 mg. Los ingredientes inactivos son la lactosa monohidratada, almidón de maíz, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil celulosa de baja sustitución, estearato de magnesio, hipromelosa y talco. Los colorantes incluyen dióxido de titanio, óxido de hierro y óxido ferroso férrico.

INFORMACIÓN DE RECOMENDACIONES PARA EL PACIENTE:

Recomendar al paciente o al cuidador que lea la descripción para el paciente aprobada por la FDA (Guía del Medicamento).

Pensamientos y conductas suicidas:

Recomendar a los pacientes y cuidadores que estén pendientes de la aparición de tendencias suicidas, especialmente recién iniciado el tratamiento y cuando se aumente o disminuya la dosis e indicarles que reporten dichos síntomas a su profesional de la salud [véase el Recuadro de Advertencias y Precauciones (5.2)].

Dosis y administración:

Informar a los pacientes que se puede tomar REXULTI® con o sin alimentos. Informar a los pacientes respecto a la importancia de seguir las instrucciones de escalación de la dosis [véase Dosis y Administración (2.1),(2.2)].

Síndrome neuroléptico maligno (SNM):

Informar a los pacientes acerca de una reacción adversa potencialmente fatal, el síndrome neuroléptico maligno (SNM), el cual se ha reportado como asociado a la administración de medicamentos antipsicóticos. Recomendar a los pacientes a que contacten a su profesional de la salud o a que acudan al servicio de urgencias si presentan signos o síntomas del SNM [véase Advertencias y Precauciones (5.4)].

Discinesia tardía:

Informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de la discinesia tardía y recomendarles a que contacten a su profesional de la salud si ocurren estos movimientos anormales [véase Advertencias y Precauciones (5.5)].

Cambios metabólicos:

Instruir a los pacientes sobre el riesgo de cambios metabólicos, cómo reconocer los síntomas de hipoglucemia y diabetes mellitus, así como la necesidad de vigilancia específica de los niveles de glucosa y lípidos en sangre y el peso corporal [véase Advertencias y Precauciones (5.6)].

Ludopatía y otras conductas compulsivas

Informar a los pacientes y a sus cuidadores de la posibilidad de que pueden experimentar impulsos compulsivos de comprar, deseos intensos de apostar, necesidades sexuales compulsivas, atracones y/u otros impulsos compulsivos así como la incapacidad de controlar dichos impulsos durante el tratamiento con REXULTI®. En algunos casos, mas no en todos, se ha reportado que estos impulsos desaparecen cuando se reduce o suspende la dosis [véase Advertencias y Precauciones (5.7)].

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis:

Informar a los pacientes con una cuenta de leucocitos pre-existente o con antecedentes de leucopenia/ neutropenia inducida por fármacos, que deben monitorear la biometría hemática completa durante el tratamiento con REXULTI®[véase Advertencias y Precauciones (5.8)].

Hipotensión ortostática y síncope:

Informar a los pacientes sobre el riesgo de hipotensión ortostática y síncope, especialmente recién iniciado el tratamiento y a veces también al reiniciar el tratamiento o al aumentar la dosis [véase Advertencias y Precauciones(5.9)].

Exposición al calor y deshidratación:

Aconsejar a los pacientes en relación al cuidado apropiado para evitar el calor excesivo y la deshidratación [véase Advertencias y Precauciones (5.12)].

Interferencia con el desempeño cognitivo y motriz:

Advertir a los pacientes sobre realizar actividades que requieran estar alertas mentalmente, tales como operar maquinaria peligrosa o manejar vehículos motorizados, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia con REXULTI® no afecta negativamente su capacidad para realizar dichas actividades [véase Advertencias y Precauciones (5.14)].

Medicamentos concomitantes:

Aconsejar a los pacientes que informen a su profesional de la salud sobre cualquier cambio en su prescripción actual o la ingesta de medicamentos de venta libre, debido a que existe potencial de interacciones clínicamente significativas [véase Interacciones Medicamentosas (7.1)].

Embarazo:

Informar a las pacientes que el uso de REXULTI® durante el tercer trimestre del embarazo puede causar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia en el recién nacido, y que deben notificar a su profesional de la salud si existe la sospecha o confirmación de un embarazo. Informar a las pacientes que existe un registro de la exposición al medicamento durante el embarazo, que vigila la evolución de los embarazos de mujeres expuestas a REXULTI® durante el mismo [véase Poblaciones Específicas (8.1)].

Fabricado en Japón por:

Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.

Second Tokushima Factory, 224-18, Hiraishi Ebisuno,

Kawauchi-cho, Tokushima-shi, Tokushima 771-0182, Japón

Para:

Lundbeck América Central, S. A.

Punta Pacífica – Torre de las Américas – Torre B Piso 6°

Ciudad de Panamá, República de Panamá

Empacado en Francia por:

Elaiapharm - Valbonne

2881 route des Crêtes, ZI Les Bouillides Sophia

Antipolis, Valbonne, 06560 Francia

Aprobado en marzo del 2020.

Exclusivo Nicaragua: Código de Clasificación Química, Anatómica y Terapéutica (ATC) N05AX16

ESTUDIOS NO CLÍNICOS DE TOXICOLOGÍA:

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad:

Carcinogénesis:

Se realizaron estudios de carcinogenicidad durante toda la vida en ratones ICR y ratas SD. Brexpiprazol fue administrado por vía oral durante dos años a ratones machos y hembras en dosis de 0.75, 2 y 5 mg/kg/día (0.9 a 6.1 veces la dosis máxima oral recomendada en el humano (DMRH) de 4 mg/día, basada en mg/m2 de área de superficie corporal) y a ratas machos y hembras en dosis de 1, 3 y 10 mg/kg, y de 3, 10 y 30 mg/kg/día, respectivamente (2.4 a 24 y 7.3 a 73 veces la DMRH por vía oral en machos y hembras, respectivamente). En ratones hembras, la incidencia de adenocarcinoma de la glándula mamaria aumentó con todas las dosis y la incidencia de carcinoma adenoescamoso aumentó a 2.4 y 6.1 veces la DMRH. No se observó aumento en la incidencia de tumores en los ratones machos. En el estudio en ratas, brexpiprazol no fue carcinogénico para ninguno de los sexos en dosis de hasta 73 veces la DMRH.

Con la administración crónica de fármacos antipsicóticos se han observado cambios proliferativos y/o neoplásicos en las glándulas mamaria e hipófisis de roedores y se considera que están mediados por la prolactina. El potencial de brexpiprazol para aumentar el nivel sérico de prolactina ha sido demostrado tanto en ratones como en ratas. Se desconoce la relevancia de los hallazgos de tumores endocrinos mediados por prolactina en roedores, sobre el riesgo para los humanos.

Mutagénesis:

Brexpiprazol no fue mutagénico cuando se probó en el ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro (prueba de Ames). Brexpiprazol resultó negativo en la prueba de actividad clastogénica del ensayo de micronúcleos in vivo en ratas; de la misma manera, no fue genotóxico en el ensayo de síntesis de ADN no programada in vivo/in vitro en ratas. Brexpiprazol fue clastogénico in vivo en células de mamíferos, pero solo en dosis que indujeron citotoxicidad. Ponderando la evidencia, no se considera que brexpiprazol represente un riesgo genotóxico para los humanos.

Alteración de la fertilidad:

Las ratas hembras fueron tratadas con dosis orales de 0.3, 3 o 30 mg/kg/día (0.7, 7.3 y 73 veces la DMRH por vía oral basada en mg/m2) antes del apareamiento con machos no tratados y continuó así hasta la concepción e implantación. Se observaron irregularidades en el ciclo estral y disminución de la fertilidad con las dosis de 3 y 30 mg/kg/día. También se observó una duración prolongada del apareamiento y aumento de pérdidas pre-implantación con la dosis de 30 mg/kg/día.

Las ratas machos fueron tratadas con dosis orales de 3, 10 o 100 mg/kg/día (7.3, 24 y 240 veces la DMRH por vía oral, basada en mg/m2) durante 63 días antes del apareamiento con hembras no tratadas y durante los 14 días deapareamiento. No se observaron diferencias en la duración del apareamiento ni en los índices de fertilidad en los machos, con ninguna de las dosis de brexpiprazol.

PRESENTACIÓN COMERCIAL, ALMACENAMIENTO Y MANEJO:

Presentación comercial:

Los comprimidos recubiertos de REXULTI® (brexpiprazol) tienen marcas en un lado y están disponibles en las siguientes concentraciones y configuraciones de empaque (véase Tabla 13):

Tabla13: Configuración de empaquetado de los comprimidos recubiertos de REXULTI®

Almacenamiento:

Almacenar los comprimidos recubiertos de REXULTI® en su envase original a temperatura por debajo de 30°C.