COMPOSICIÓN:

Cada tableta recubierta contiene:

Rifampicina 150 mg

Isoniazida 75 mg

Pirazinamida 400 mg

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Rifampicina, Isoniazida y Pirazinamida está indicado en la fase inicial del tratamiento de corta duración de la tuberculosis pulmonar. Durante esta fase, que debe durar 2 meses, Rifampicina, Isoniazida y Pirazinamida debe administrarse sobre una base diaria continua. Después de la fase inicial y el tratamiento con Rifampicina, Isoniazida y Pirazinamida, debe continuarse el tratamiento con Rifampicina e Isoniazida, durante al menos 4 meses.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Niveles terapéuticos de Rifampicina, Isoniazida y Pirazinamida han demostrado actividad bactericida contra Mycobacterium tuberculosis, tanto intracelular como extracelular.

Rifampicina: La Rifampina inhibe la actividad de ARN polimerasa dependiente de ADN en los organismos Mycobacterium tuberculosis susceptibles. Específicamente, interactúa con el ARN polimerasa bacteriano, pero no inhibe la enzima mamífera.

Isoniazida: La Isoniazida inhibe la biosíntesis de los ácidos micólicos, que son los principales componentes de la pared celular de Mycobacterium tuberculosis.

Pirazinamida: Es casi completamente inactiva a un pH neutro, pero es eficaz contra la persistencia de bacilos de la tuberculosis en el ambiente ácido intracelular de los macrófagos. La respuesta inflamatoria inicial a la quimioterapia aumenta el número de organismos en el ambiente ácido. A medida que disminuye la inflamación y aumenta el pH, la actividad esterilizante de la pirazinamida conlleva a sus disminuciones. Esta actividad pH- dependiente explica la efectividad clínica de la pirazinamida como parte de la fase inicial de 8 semanas en los regímenes de tratamiento de corta duración.

Cada uno de los activos tiene diferentes mecanismos de acción, pero en conjunto conllevan a un sinergismo, que permite tener un tratamiento exitoso de la tuberculosis, y así reducir la resistencia.

Resistencia al fármaco: En el tratamiento de la tuberculosis, un pequeño número de células resistentes que estén presentes dentro de grandes poblaciones de células susceptibles, puede convertirse rápidamente en un grupo predominante dentro de la población. Además, se ha determinado que la resistencia a la rifampicina se produce como mutaciones de un solo paso de ARN polimerasa dependiente de ADN. Dado que la resistencia puede surgir rápidamente, las pruebas de sensibilidad apropiadas deben realizarse en caso de cultivos positivos persistentes.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

La Isoniazida, Rifampicina y Pirazinamida, se absorben fácilmente en el tracto gastrointestinal.

Los niveles séricos máximos de la rifampicina, en adultos sanos y poblaciones pediátricas varían ampliamente de un individuo a otro. Después de una dosis oral única de 600 mg de rifampicina en adultos sanos, los promedios de nivel sérico máximo son de 7 µg/mL, pero puede variar desde 4 hasta 32 µg/mL. La absorción de la rifampicina se reduce en aproximadamente 30% cuando el fármaco se ingiere con comida.

En adultos sanos, la vida media de la rifampicina en promedio en suero es de 3,35 ± 0,66 horas después de una dosis oral de 600 mg, con incrementos de hasta 5,08 ± 2,45 horas reportadas después de una dosis de 900 mg. Con la administración repetida, la vida media disminuye y alcanza valores promedio de aproximadamente 2 a 3 horas. La vida media no difiere en pacientes con insuficiencia renal en dosis no superiores a 600 mg al día y, en consecuencia, no se requiere ajuste de la dosis.

Después de la absorción, la rifampicina se elimina rápidamente por la bilis. Durante este proceso, la rifampicina se somete a desacetilación progresiva de modo que casi todo el fármaco es excretado por la bilis en alrededor de 6 horas. El metabolito hepático tiene actividad antibacteriana. La reabsorción intestinal se reduce por desacetilación, y la eliminación se facilita. Hasta un 30% de la dosis se excreta en la orina, con aproximadamente la mitad como fármaco inalterado. La rifampicina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. Está presente en concentraciones farmacológicas en muchos órganos y fluidos corporales, incluyendo líquido cefalorraquídeo. La rifampicina se une aproximadamente 80% a las proteínas plasmáticas. La mayor parte de la fracción libre no es ionizada y por lo tanto se difunde libremente en los tejidos.

La Isoniazida produce niveles sanguíneos máximos en 1 a 2 horas. Se difunde fácilmente en todos los fluidos corporales (cefalorraquídeo, pleural, ascitis), tejidos, órganos y fluidos de excreción (saliva, esputo y heces). La Isoniazida no se liga significativamente a las proteínas plasmáticas. El fármaco también pasa a través de la barrera placentaria y se encuentra en la leche materna en concentraciones comparables a las del plasma. La vida media plasmática de Isoniazida en pacientes con función renal y hepática normal varía de 1 a 4 horas, dependiendo de la tasa de metabolismo. Del 50% al 70% de una dosis de Isoniazida se excreta en la orina en 24 horas, principalmente en forma de metabolito.

La Isoniazida se metaboliza en el hígado principalmente por acetilación. La velocidad de acetilación está determinada genéticamente. Aproximadamente el 50% de los afroamericanos y los caucásicos son “inactivadores lentos” y el resto son “inactivadores rápidos”, la mayoría de los esquimales y los asiáticos son “inactivadores rápidos”. La velocidad de acetilación no altera significativamente la eficacia de la Isoniazida, sin embargo, la acetilación lenta puede conducir a mayores niveles la molécula en sangre, y por tanto, puede presentar un aumento de reacciones tóxicas.

La pirazinamida alcanza concentraciones plasmáticas máximas dentro de las siguientes 2 horas después de la administración. Las concentraciones en plasma generalmente oscilan de 30 a 50 µg/mL con dosis de 20 a 25 mg/kg. Se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos del cuerpo, incluyendo hígado, pulmones y líquido cefalorraquídeo (LCR). La concentración de LCR es aproximadamente igual a las concentraciones plasmáticas en estado estacionario en pacientes con meninges inflamadas. La pirazinamida se une aproximadamente 10% a las proteínas plasmáticas. La vida media plasmática de la pirazinamida es de 9 a 10 horas en pacientes con función renal y hepática normal. La vida media de la molécula puede ser prolongada en pacientes con insuficiencia renal o hepática. La pirazinamida se hidroliza en el hígado a su principal metabolito activo, el ácido pirazinoico. El ácido pirazinoico es hidroxilado a su producto excretor principal, el ácido 5-hydroxypyrazinoic. En un tiempo de 24 horas, aproximadamente el 70% de una dosis oral de pirazinamida se excreta por la orina, principalmente por filtración glomerular. Cerca del 4% al 14% de la dosis se excreta como fármaco inalterado y el resto se excreta en forma de metabolitos.

CONTRAINDICACIONES:

Rifampicina, Isoniazida y Pirazinamida, en conjunto están contraindicadas en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la Isoniazida, pirazinamida, a las rifamicinas o a los componentes de la formulación.

La rifampicina, Isoniazida y pirazinamida está contraindicada en pacientes que estén recibiendo saquinavir potenciado con ritonavir, debido a un mayor riesgo de toxicidad hepatocelular. Están contraindicadas también en pacientes que estén recibiendo atazanavir, darunavir, fosamprenavir, saquinavir o tipranavir debido a la tendencia de rifampicina para disminuir las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos antivirales, que pueden resultar en la pérdida de la eficacia y/o desarrollo de resistencia viral a los antirretrovirales.

La Rifampicina, pirazinamida e Isoniazida, están contraindicada en pacientes con daño hepático severo, con enfermedad hepática aguda de cualquier etiología y pacientes con gota aguda.

El uso de este medicamento está contraindicado en pacientes menores de 12 años, con peso menor a 30 kg, en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Este medicamento contiene propilenglicol. Puede producir síntomas parecidos a los del alcohol, por lo que puede disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

Este medicamento contiene 0.01 mmol (0.24 mg) de sodio por cada tablera recubierta, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

Dado que la resistencia puede surgir rápidamente, las pruebas de susceptibilidad deben realizarse en casos de cultivos positivos persistentes durante el curso del tratamiento. Frotis o cultivos bacteriológicos deben obtenerse antes del inicio de la terapia para confirmar la susceptibilidad del organismo a la rifampicina, Isoniazida, y pirazinamida, esto debe repetirse durante todo el tratamiento para controlar la respuesta al tratamiento. Si los resultados muestran resistencia a cualquiera de los componentes del medicamento y el paciente no responde a la terapia, el régimen de medicamentos debe ser modificado.

Hepatitis severa y fatal asociada con la terapia con Isoniazida y Pirazinamida, puede ocurrir y puede desarrollarse incluso después de muchos meses de tratamiento. El riesgo de desarrollar hepatitis está relacionado con la edad. El riesgo de hepatitis se incrementa con el consumo diario de alcohol. Por lo tanto, los pacientes que reciban Rifampicina, Isoniazida y Pirazinamida deben ser monitoreados a intervalos mensuales. La concentración de transaminasas en suero se eleva en cerca de 10 % a 20 % de los pacientes, por lo general durante los primeros meses de tratamiento, pero puede ocurrir en cualquier momento. Por lo general, los niveles de enzimas vuelven a la normalidad a pesar de la continuidad del fármaco, pero en algunos casos se produce disfunción hepática progresiva. Los pacientes deben ser instruidos para reportar de inmediato cualquiera de los síntomas prodrómicos de hepatitis, tales como fatiga, debilidad, malestar general, anorexia, náuseas, o vómito. Si estos síntomas se presentan o si se detectan signos sugestivos de lesión hepática, Isoniazida debe interrumpirse inmediatamente, ya que en estos casos se ha reportado que el uso continuado de la droga causa una forma más severa de daño hepático.

Con el tratamiento de Rifampicina + Isoniazida la eficacia de los anticonceptivos hormonales se reduce y debe estudiarse un método de planificación familiar alternativo. Decolora los lentes de contacto blandos. Aumenta el riesgo de efectos secundarios si el tratamiento es interrumpido y luego reintroducido, generando trastornos hepáticos. Los pacientes y/o sus responsables deben saber cómo reconocer los signos de trastorno hepático para interrumpir el tratamiento y buscar atención médica inmediata si presentan síntomas como náuseas, vómitos, malestar o desarrollo de ictericia.

Rifampicina, Isoniazida y Pirazinamida debe ser usado con precaución en pacientes con antecedentes de diabetes mellitus, ya que puede generar más complicaciones en el tratamiento de la diabetes. Pacientes mayores o en estado de desnutrición requieren un aporte de vitamina B6 durante el tratamiento. Se deben hacer mediciones basales de bilirrubina, creatinina sérica, recuento sanguíneo y plaquetario completo antes de comenzar el tratamiento y al menos una vez al mes a lo largo del tratamiento.

Se debe tener especial precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada, a estos pacientes se les debe realizar mediciones periódicas de nitrógeno ureico en sangre y ácido úrico en suero.

Pruebas de Susceptibilidad: Antes de iniciar el tratamiento, se deben recoger las muestras del paciente para identificar el organismo de infección y realizar las pruebas de sensibilidad in vitro para Mycobacterium tuberculosis.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Madres lactantes: Se conoce que Rifampicina, Isoniazida y Pirazinamida pasa a la leche materna, su uso no es recomendado, a menos que el beneficio sea mayor que el riesgo.

REACCIONES ADVERSAS:

Se reportaron tres eventos adversos graves en pacientes tratados con Isoniazida, Rifampicina y Pirazinamida en el tratamiento de tuberculosis, cuando se administraron en forma de fármacos de administración por separado, los tres eventos adversos graves fueron dos reacciones de hipersensibilidad general y una reacción de ictericia. Se considera que otros efectos adversos para Rifampicina, Isoniazida y Pirazinamida son semejantes a los descritos en los componentes individuales.

Gastrointestinales: Ardor de estómago, malestar epigástrico, anorexia, náuseas, vómitos, ictericia, flatulencia, cólicos, anorexia y diarrea se han observado en algunos pacientes.

Hepáticos: Se han observado anormalidades transitorias de las pruebas de función hepática (elevaciones de la bilirrubina sérica, fosfatasa alcalina, transaminasas séricas). En raras ocasiones, se ha reportado hepatitis o un síndrome shocklike con afectación hepática.

Bilirrubinemia, bilirrubinuria, ictericia, hepatitis. Los síntomas prodrómicos comunes son anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, malestar, y debilidad. Una elevación leve y transitoria de las transaminasas séricas ocurre en el 10 a 20% de las personas que toman Isoniazida. En la mayoría de los casos, los niveles de enzimas vuelven a la normalidad sin necesidad de suspender la medicación. En casos ocasionales, se produce daño hepático progresivo, con síntomas que la acompañan. En estos casos, el medicamento debe interrumpirse inmediatamente. La frecuencia de daño hepático aumenta con la edad. Es poco común en personas menores de 20 años, pero ocurre en hasta el 2,3 % de los mayores de 50 años de edad.

Hematológicos: Trombocitopenia ha sido reportada principalmente con la terapia intermitente en dosis altas, también se ha observado después de la reanudación de la interrupción del tratamiento. Rara vez se produce durante la terapia diaria bien supervisada. Este efecto es reversible sí el fármaco se interrumpe en cuanto se produzca púrpura. Hemorragia cerebral y muerte han sido reportadas cuando la administración de rifampicina ha sido continuada o reanudada después de la aparición de púrpura.

Se han observado casos raros de la coagulación intravascular diseminada. Leucopenia, anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia, eosinofilia y disminución de la hemoglobina se han observado. Agranulocitosis se ha informado raramente, vacuolización de los eritrocitos y aumento de la concentración sérica raramente se han producido con este medicamento. Los efectos adversos sobre los mecanismos de coagulación de la sangre también se han reportado en raras ocasiones.

Sistema Nervioso Central: Dolor de cabeza, fiebre, somnolencia, fatiga, ataxia, mareos, incapacidad para concentrarse, confusión mental, cambios de comportamiento, debilidad muscular, dolores en las extremidades, mialgia y adormecimiento generalizado se han observado.

Neuropatía periférica es el efecto tóxico más común, está relacionado con la dosis, se produce con mayor frecuencia en los desnutridos y en aquellos con predisposición a la neuritis (alcohólicos y diabéticos), y por lo general, está precedido por parestesia de los pies y las manos. La incidencia es mayor en “inactivadores lentos” Otros efectos neurotóxicos, que son poco frecuentes con dosis convencionales, son las convulsiones, miopatía, encefalopatía tóxica, neuritis óptica y atrofia, pérdida de memoria y psicosis tóxica.

Endocrinos: Se han observado alteraciones menstruales. Se han observado raros casos de insuficiencia suprarrenal en pacientes con función adrenal comprometida. Deficiencia de piridoxina, pelagra, hiperglucemia, acidosis metabólica, y ginecomastia.

Renales: Las elevaciones de BUN y ácido úrico en suero han sido reportadas. En raras ocasiones fue reportada hemólisis, hemoglobinuria, hematuria, nefritis intersticial, necrosis tubular aguda, insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda han sido observadas. Estas son generalmente consideradas como reacciones de hipersensibilidad.

Reacciones de hipersensibilidad: Fiebre, erupciones en la piel (morbiliformes, maculopapular, purpúricas o exfoliativa), acné, linfadenopatía, reacciones anafilácticas. Se ha observado ocasionalmente prurito, urticaria, rash, reacción penfigoide, eritema multiforme incluyendo síndrome de Stevens- Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, vasculitis, eosinofilia, dolor en la boca, dolor en la lengua y conjuntivitis. Fotosensibilidad, porfiria, disuria y nefritis intersticial han sido reportadas raramente.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Los sujetos que han recibido rifampicina una vez al día de forma concomitante con saquinavir 1000 mg / ritonavir 100 mg dos veces al día (saquinavir potenciado con ritonavir) desarrollaron toxicidad hepatocelular grave. Por lo tanto, el uso concomitante de estos medicamentos está contraindicado.

Se ha informado que rifampicina disminuye considerablemente las concentraciones plasmáticas de los siguientes fármacos antivirales: atazanavir, darunavir, fosamprenavir, saquinavir y tipranavir. Estos medicamentos antivirales no deben administrarse conjuntamente con rifampicina.

Se ha informado que rifampicina acelera el metabolismo de los siguientes medicamentos: anticonvulsivos (fenitoína), digitoxina, antiarrítmicos (disopiramida, mexiletina, quinidina, tocainida ), anticoagulantes orales, antifúngicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol), barbitúricos, bloqueadores beta, bloqueadores de los canales de calcio (diltiazem, nifedipina, verapamilo), cloranfenicol, claritromicina, fluoroquinolonas (ciprofloxacina), corticosteroides, ciclosporina, preparaciones de glucósidos cardíacos, clofibrato, anticonceptivos hormonales sistémicos orales o de otro tipo, Dapsona, diazepam, doxiciclina, haloperidol, agentes hipoglucemiantes orales (sulfonilureas), levotiroxina, metadona, analgésicos narcóticos, progestinas, quinina, tacrolimus, teofilina, antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina) y zidovudina.

Inhibición enzimática: La Isoniazida es conocida por la inhibición de citocromo P- 450. La administración concomitante de Isoniazida con medicamentos que sufren biotransformación a través de vías metabólicas, podría reducir su eliminación. En consecuencia, las dosis de los fármacos metabolizados pueden requerir un ajuste al iniciar o detener el tratamiento concomitantemente, debido a que contiene Isoniazida.

Se ha informado que la Isoniazida inhibe el metabolismo de los siguientes fármacos: anticonvulsivos (carbamazepina, fenitoína, primidona, ácido valproico), benzodiazepinas (diazepam), haloperidol, ketoconazol, teofilina y warfarina.

Interacciones con alimentos: Debido a que la Isoniazida tiene cierta actividad inhibidora de la monoamina oxidasa, puede ocurrir una interacción con alimentos que contienen tiramina (queso, vino tinto). Diamina oxidasa también puede ser inhibida, causando respuesta (dolor de cabeza, sudoración, palpitaciones, rubor, hipotensión) a los alimentos que contienen histamina (atún, peces tropicales). Tiramina y los alimentos que contienen histamina se deben evitar en los pacientes que reciben Rifampicina, Isoniazida y Pirazinamida.

Otras interacciones: La administración concomitante de antiácidos reduce la absorción de la rifampicina. Las dosis diarias de Rifampicina, Isoniazida y Pirazinamida, debe ser administrada por lo menos 1 hora antes de la ingestión de antiácidos o alimentos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Rifampicina, Isoniazida y Pirazinamida está indicado en la fase inicial del tratamiento de corta duración de la tuberculosis pulmonar. Durante esta fase, que debe durar 2 meses, Rifampicina, Isoniazida y Pirazinamida debe administrarse sobre una base diaria continua. La Sociedad Torácico Americana y el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades, recomiendan un régimen (RHZ) que contiene Rifampicina, Isoniazida y Pirazinamida para el tratamiento inicial de la tuberculosis, a menos que la probabilidad de resistencia a RHZ o rifampicina sea muy baja.

Adultos: La dosis diaria recomendada por la OMS es: Rifampicina 10 mg/kg (8-12 mg/kg), Isoniazida 5 mg/kg (4-6 mg/kg) y Pirazinamida 25 mg/kg (20-30 mg/kg). Se deberán administrar los comprimidos necesarios con la dosis apropiada según el peso del paciente en dosis única. En pacientes de menos de 30 kg, no es adecuada esta formulación farmacéutica para el tratamiento antituberculoso.

Los pacientes deben recibir la siguiente dosis única diaria de Rifampicina, Isoniazida y Pirazinamida 1 hora o 2 horas antes de ingerir alimentos con un vaso de agua para su eficacia completa.

Uso pediátrico: Se indica su uso en pacientes mayores de 12 años y que tengan un peso superior a 30kg. La dosis, debe ser ajustada al peso del paciente como se indica en la tabla de dosificación anteriormente mencionada (administración en adultos). Su uso0 en pacientes menores de 12 años o con peso menor a 30kg, está contraindicado.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La dosis mínima letal aguda o tóxica no está bien establecida. Sin embargo, han sido reportados adultos con sobredosis agudas no mortales con dosis que van de 9 a 12 g de Rifampicina. Han sido reportadas sobredosis agudas fatales en adultos con dosis que van desde 14 g hasta 60 g. El alcohol o un historial de abuso de alcohol estuvieron involucrados en los exámenes de algunos de los informes fatales y no fatales.

Se infiere que la dosis toxica aguda es de 1,5 g de Isoniazida en los adultos. Dosis de 35 a 40 mg/kg ha dado lugar a convulsiones. La ingestión de 80 a 150 mg/kg de Isoniazida está relacionada con toxicidad severa y de no ser tratada puede conllevar a mortalidad.

Tratamiento: En casos de sobredosificación con Rifampicina, Isoniazida y Pirazinamida, se debe dar soporte respiratorio inmediatamente, intentar realizar un vaciado gástrico en las primeras 2 a 3 horas (puede ser dificultoso debido a las convulsiones), obtener muestras de sangre para la determinación inmediata de electrólitos, BUN, glucosa, etc., tipo y sangre de compatibilidad, a modo de preparación de hemodiálisis. Para el tratamiento de las convulsiones, administrar diazepam IV o barbitúricos de acción rápida y Piridoxina IV (generalmente 1 mg/1 mg Isoniazida ingerida). Después de la evacuación del contenido gástrico, la instilación de suspensión de carbón activado en el estómago puede ayudar a absorber cualquier fármaco restante en el tracto gastrointestinal. Medicamentos antieméticos pueden ser necesarios para controlar las náuseas y los vómitos severos.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase: Caja por 140 tabletas recubiertas.

Registro de producto No.:

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Almacénese protegido de la luz en su envase y empaque original a temperatura inferior a 30°C.

VESALIUS PHARMA

www.vesaliuspharma.com

PANAMÁ

panama@vesaliuspharma.com

Móvil: (+507) 6013 1590

Ciudad de Panamá

COSTA RICA

costa.rica@vesaliuspharma.com

Móvil: (+506) 8857 6333

San José

REPÚBLICA DOMINICANA

maritzabritofdez@hotmail.com

Móvil: (+809) 2247 089

Santo Domingo