INDICACIONES: STOCRIN MSD® está indicado en el tratamiento combinado antiviral de adultos, adolescentes y niños infectados con el VIH-1.

CONTRAINDICACIONES: STOCRIN MSD® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad significativa clínicamente a cualquiera de sus componentes.

STOCRIN MSD® no debe ser administrado concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil, o derivados de la ergotamina, porque la competencia por el CYP3A4 del efavirenz podría resultar en inhibición del metabolismo de estos medicamentos y crear el potencial de eventos adversos serios y/o amenazantes para la vida (p. ej., arritmias cardíacas, sedación prolongada o depresión respiratoria).

STOCRIN MSD® no debe ser administrado concomitantemente con las dosis estándar de voriconazol porque el efavirenz reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol, mientras que voriconazol incrementa significativamente las concentraciones de efavirenz. (ver Interacciones con otros medicamentos; para el uso de dosis ajustadas de voriconazol con dosis ajustadas de efavirenz, ver Interacciones con otros medicamentos).

PRECAUCIONES/ADVERTENCIAS: STOCRIN MSD® no debe ser utilizado como único agente para tratar al VIH o agregado como un único agente a un régimen que esté fallando.

Cuando se prescriben medicamentos concomitantemente con STOCRIN MSD®, los médicos deben ver la circular del producto del fabricante correspondiente.

Si cualquier medicamento antirretroviral en un régimen de combinación es interrumpido debido a sospecha de intolerancia, se debe considerar seriamente la discontinuación simultánea de todos los medicamentos antirretrovirales. Los medicamentos antirretrovirales deben reiniciarse al mismo tiempo una vez que se resuelvan los síntomas de la intolerancia. No se aconseja monoterapia intermitente y reintroducción secuencial de agentes antirretrovirales debido al potencial aumentado para la selección de virus mutantes resistentes a los medicamentos.

La coadministración de STOCRIN MSD® con productos que contengan efavirenz (ATRIPLA) no es recomendada.

Se han observado malformaciones en fetos de animales tratados con efavirenz (ver Embarazo); por eso, debe evitarse el embarazo en las mujeres que reciben STOCRIN MSD®. Métodos de contracepción con barreras deberán siempre ser usados en combinación con otros métodos anticonceptivos (p. ej., oral u otros contraceptivos hormonales) (ver Interacciones con otros medicamentos).

Erupción cutánea: Se ha reportado erupción cutánea leve a moderada en los estudios clínicos con STOCRIN MSD® y usualmente se resuelve aunque se continúe la terapia. Antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. Erupciones severas asociadas con ampollas, descamación húmeda o ulceración han sido reportadas en menos del 1% de los pacientes tratados con STOCRIN MSD®. La incidencia de eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson fue del 0.14%. STOCRIN MSD® debe ser descontinuado en pacientes que desarrollan erupciones severas asociadas con formación de ampollas, descamación, compromiso de las mucosas o fiebre. Si la terapia con STOCRIN MSD® se descontinúa, debe considerarse también interrumpir la terapia con los otros agentes antirretrovirales para evitar el desarrollo de virus resistentes a los medicamentos (ver Efectos colaterales).

Se reporto erupciones en 26 de 57 niños (46%) tratados con STOCRIN MSD® y fueron severas en 3 pacientes (5%). Puede considerarse profilaxis con antihistamínicos apropiados previo al inicio de la terapia con STOCRIN MSD® en niños.

Síntomas psiquiátricos: Se han reportado experiencias adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Pacientes con historia de desórdenes psiquiátricos parecen tener mayor riesgo para estas experiencias adversas psiquiátricas serias. También han habido reportes ocasionales postmercadeo de muertes por suicidio, alucinaciones y comportamiento psicótico, aunque no se puede determinar con estos reportes una relación causal con el uso de efavirenz. Se debe recomendar a los pacientes que en caso de presentar estos síntomas deben contactar inmediatamente a su médico para establecer si dichos síntomas están relacionados con el uso de efavirenz y de ser así, determinar si el riesgo de continuar la terapia es mayor que el beneficio (ver Efectos colaterales).

Síntomas del sistema nervioso: En estudios clínicos se han reportado frecuentemente efectos colaterales que incluyen, pero no se limitan a síntomas de mareo, insomnio, somnolencia, alteración en la concentración y sueños anormales en pacientes tomando efavirenz 600 mg diariamente (ver Efectos colaterales). Los síntomas del sistema nervioso inician usualmente durante el primero o segundo día del tratamiento y usualmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Se debe informar a los pacientes que si ocurren, estos síntomas comunes típicamente mejorarán con la terapia continua y no predicen el inicio de cualquiera de los otros síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Convulsiones: Raramente se han observado convulsiones en pacientes que reciben efavirenz, generalmente en la presencia de un historial médico. Los pacientes que están recibiendo concomitantemente productos anticonvulsivantes que se metabolizan principalmente por el hígado, como la fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, pueden requerir monitoreo periódico de los niveles plasmáticos. En un estudio de interacción, las concentraciones plasmáticas de carbamacepina disminuyeron cuando la carbamacepina fue co-administrada con efavirenz (ver Sobredosis e Interacciones con otros medicamentos). Se debe tener cuidado con cualquier paciente con un historial de convulsiones.

Efecto de la comida: La administración de STOCRIN MSD® con comida puede incrementar la disponibilidad y llevar a un incremento en la frecuencia de efectos indeseados. Este efecto puede ser más evidente para tabletas que para cápsulas duras. Se debe tomar STOCRIN MSD® con el estómago vacío, preferiblemente a la hora de acostarse.

Síndrome de reconstitución inmunológica: Se ha reportado el síndrome de reconstitución. Inmunológica en pacientes tratados con terapia de combinación antiretroviral (CART por sus siglas en inglés), incluyendo STOCRIN MSD®. Durante la fase inicial del tratamiento, un paciente cuyo sistema inmunológico responde a CART puede presentar una respuesta inflamatoria para infecciones oportunistas o indolentes, que pueden necesitar más evaluación y tratamiento.

Poblaciones especiales: Debido al metabolismo extenso de efavirenz mediado por el citocromo P450 y la experiencia clínica limitada en pacientes con enfermedad hepática crónica, debe tenerse cuidado con la administración de STOCRIN MSD® en pacientes con enfermedad hepática.

Pacientes con hepatitis crónica B o C y tratados con una terapia de combinación antirretroviral tienen un riesgo elevado de enfermedades del hígado severas y potencialmente letales. Algunos de los informes postcomercialización de insuficiencia hepática se produjeron en pacientes sin enfermedad hepática preexistente u otros factores de riesgo identificable. El monitoreo de enzimas hepáticas para los pacientes sin disfunción hepática preexistente o factores de riesgo también debe ser considerado.

La farmacocinética de efavirenz no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz es excretada sin cambios en la orina, por lo que el impacto de alteración renal sobre la eliminación de efavirenz debe ser mínimo.

Ha sido evaluado un número insuficiente de pacientes ancianos en los estudios clínicos para determinar si ellos responden en forma diferente que los pacientes jóvenes.

STOCRIN MSD® no ha sido evaluado en niños menores de 3 años o que pesen menos de 13 kg. Hay evidencia que indica que efavirenz puede tener alteración en su farmacocinética en los niños muy jóvenes. Por este motivo, efavirenz no debe ser administrada a niños menores de 3 años de edad.

Enzimas hepáticas: En pacientes con sospecha o historia conocida de infección por hepatitis B o C y en pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, se recomienda el monitoreo de las enzimas hepáticas. En pacientes con elevaciones persistentes de la transaminasas séricas más de 5 veces sobre el límite superior normal, el beneficio de la terapia continuada con STOCRIN MSD® necesita ser evaluado contra el riesgo desconocido de toxicidad hepática significativa (ver Efectos colaterales).

EMBARAZO: Se debe evitar el quedar embarazada en mujeres que reciben tratamiento con efavirenz. Métodos contraceptivos de barrera siempre deben usarse en combinación con otros métodos (p. ej, contraceptivos orales u otros). Debido a la extensa vida útil del efavirenz, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante 12 meses luego de descontinuar la administración de STOCRIN MSD®. Mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo antes de comenzar a tomar efavirenz. Efavirenz no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que el potencial beneficio de la madre claramente sobrepase el riesgo potencial al feto y que no haya otras opciones de tratamiento apropiadas. Si una mujer toma efavirenz durante el primer trimestre de embarazo o si queda embarazada mientras toma efavirenz, debe ser informada del daño potencial al feto.

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. En experiencia postmercadeo a través de un registro de embarazos en uso de antirretrovirales, más de 400 embarazos que se expusieron a efavirenz durante el primer trimestre como parte del régimen de combinación de antiretrovirales la mayoría eran retrospectivos, y se han reportado sin un patrón específico de malformación. En este registro, se ha reportado un número pequeño de casos de defectos de tubo neural, incluyendo mielomeningocele, pero la causalidad no ha sido establecida.

MADRES EN PERIODO DE LACTANCIA: No se sabe si efavirenz es excretado en la leche humana. Como los datos en animales sugieren que esta substancia podría ser excretada en la leche materna, no se recomienda que las madres tomando efavirenz amamanten a sus hijos. No se recomienda bajo ninguna circunstancia que las mujeres VIH positivas amamanten a sus hijos para evitar la transmisión del VIH.

EFECTOS COLATERALES: Generalmente efavirenz ha sido bien tolerado en estudios clínicos. Efavirenz ha sido estudiado en más de 9000 pacientes. En un subgrupo de 1008 pacientes que recibió 600 mg de efavirenz diariamente en combinación con inhibidores de la proteasa y/o INTR en estudios clínicos controlados, las experiencias adversas relacionadas con el tratamiento, más frecuentemente reportadas, de severidad por lo menos moderada, en por lo menos el 5% de los pacientes, fueron erupción cutánea (11.6%), mareo (8.5%), náuseas (8.0%), dolor de cabeza (5.7%) y fatiga (5.5%). Se reportó náusea con mayor frecuencia en los grupos de control. La mayoría de los eventos adversos asociados con STOCRIN MSD® fueron erupciones cutáneas y síntomas del sistema nervioso (ver Precauciones). La administración de STOCRIN MSD® con comida puede incrementar la exposición a efavirenz y puede llevar a un incremento en la frecuencia de los efectos no deseado (ver Precauciones).

Otros efectos indeseables menos frecuentes, significativos clínicamente, reportados en todos los estudios clínicos incluyen: reacción alérgica, coordinación anormal, ataxia, confusión, estupor, vértigo, vómitos, diarrea, hepatitis, concentración alterada, insomnio, ansiedad, sueños anormales, somnolencia, depresión, pensamiento alterado, agitación, amnesia, delirio, deterioro emocional, euforia, alucinaciones, y psicosis.

Otros efectos indeseables reportados en la experiencia postmercadeo incluyen neurosis reacciones paranoicas, trastornos de balance y coordinación relacionados al cerebelo convulsiones, prurito, dolor abdominal, visión borrosa, ginecomastia e insuficiencia renal, dermatitis fotoalérgica, pancreatitis, y redistribución/acumulación de la grasa del cuerpo en áreas como la parte posterior del cuello, senos, abdomen, y retro peritoneo.

Algunos de los informes postcomercialización de fallo hepático, incluyendo casos en pacientes sin enfermedad hepática preexistente o de otros factores de riesgo identificable, se caracterizan por una evolución fulminante, avanzando en algunos casos hasta el trasplante o la muerte.

El tipo y frecuencia de efectos indeseables en niños fueron generalmente similares a los de los pacientes adultos con la excepción de erupción cutánea, que fue reportada con más frecuencia en niños y fue más a menudo de un grado mayor que en adultos.

Erupciones cutáneas: En estudios clínicos, el 26% de los pacientes tratados con 600 mg de STOCRIN MSD® experimentaron erupciones cutáneas comparado con un 17% de los pacientes tratados en los grupos control. La erupción cutánea fue considerada como relacionada al tratamiento en un 18% de los pacientes tratados con STOCRIN MSD®. Ocurrió brote severo en menos del 1% de los pacientes tratados con STOCRIN MSD® y 1.7% descontinuaron la terapia debido al brote. La incidencia de eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson fue de un 0.14%.

Se reportó brote en 26 de 57 niños (46%) tratados con efavirenz y fue severo en 3 pacientes (5%). Puede considerarse la profilaxis con antihistamínicos apropiados previo al inicio de la terapia con efavirenz en niños.

Los brotes son usualmente erupciones maculopapulares leves a moderadas que ocurren dentro de las primeras dos semanas de haber iniciado la terapia con STOCRIN MSD®. En la mayoría de los pacientes el brote resuelve inclusive con la continuación de la terapia con STOCRIN MSD® en el lapso de un mes. STOCRIN MSD® puede reiniciarse en pacientes que han interrumpido la terapia debido a la erupción. Se recomienda el uso de antihistamínicos apropiados y/o los corticosteroides cuando se reinicie STOCRIN MSD® (ver Precauciones).

La experiencia con STOCRIN MSD® en pacientes quienes discontinuaron otros agentes antirretrovirales de la clase de los INTR es limitada. Diecinueve pacientes quienes discontinuaron nevirapine debido a brote han sido tratados con STOCRIN MSD®. Nueve de estos pacientes desarrollaron brote leve a moderado mientras estaban recibiendo la terapia con STOCRIN MSD® y dos lo discontinuaron debido al brote.

Psiquiátricos síntomas: Se han reportado eventos adversos psiquiátricos serios en pacientes tratados con efavirenz. En estudios controlados de 1008 pacientes tratados con regímenes con efavirenz durante un promedio de 1.6 años y 635 pacientes tratados con regímenes de control durante un promedio de 1.3 años, la frecuencia de eventos específicos serios en los pacientes que recibieron efavirenz o los regímenes de control, respectivamente, fueron: depresión severa (1.6%, 0.6%), ideación suicida (0.6%, 0.3%), intentos suicidas no fatales (0.4%, 0%), comportamiento agresivo (0.4%, 0.3%), reacciones paranoides (0.4%, 0.3%) y reacciones maniacas (0.1%, 0%). Pacientes con historia de desórdenes psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de presentar estas experiencias adversas psiquiátricas serias, con la frecuencia de cada uno de los eventos enumerados arriba variando entre 0.3% para reacciones maníacas a 2.0% para depresión severa e ideación suicida. También ha habido reportes postmercadeo ocasionales de muerte por suicidio, alucinaciones y comportamientos psicóticos, aunque no se puede determinar una relación causal con el uso de efavirenz en estos reportes.

Síntomas del sistema nervioso: Síntomas incluyendo, pero no limitados a, vértigo, insomnio, somnolencia, alteración en la concentración y sueños anormales son efectos colaterales reportados frecuentemente en pacientes que están recibiendo STOCRIN MSD® 600 mg diariamente en estudios clínicos. En estudios clínicos controlados donde 600 mg de STOCRIN MSD® fueron administrados con otros agentes antirretrovirales, el 19.4% de los pacientes tuvieron síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a severa comparados con 9% de los pacientes que recibieron regímenes de control. Estos síntomas fueron severos en 2.0% de los pacientes que recibieron STOCRIN MSD® 600 mg diariamente y en 1.3% de los pacientes que recibieron regímenes de control. En estudios clínicos, el 2.1% de los pacientes tratados con 600 mg de STOCRIN MSD® discontinuaron la terapia debido a síntomas del sistema nervioso.

Los síntomas del sistema nervioso usualmente empiezan durante los primeros uno o dos días de la terapia y generalmente resuelven después de las primeras 2-4 semanas. En un estudio clínico la prevalencia mensual de síntomas del sistema nervioso, de severidad por lo menos moderada, entre las semanas 4 y 48, fue de 5 a 9% en pacientes tratados con regímenes conteniendo efavirenz y de 3 a 5% en pacientes tratados con el régimen de control. En un estudio de voluntarios no infectados, un representante de los síntomas del sistema nervioso tuvo un tiempo mediano de inicio de 1 hora pos dosis y una duración media de 3 horas. La dosificación a la hora de acostarse mejora la tolerancia de estos síntomas y se recomienda durante las primeras semanas de terapia y en pacientes quienes continúan experimentando estos síntomas (ver Dosis y administracion). Reducción o fraccionamiento de la dosis diaria no ha mostrado suministrar beneficio y no se recomienda.

Resultados de pruebas de laboratorio:

Anormalidades de laboratorio:

Enzimas hepáticas: Elevaciones de TSGP y TSGO mayores de cinco veces el límite superior del rango normal fueron observadas en 3% de 1008 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz. Elevaciones similares fueron observadas en regímenes de control. En 156 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz que eran seropositivos para hepatitis B y/o C, 7% desarrolló niveles de TSGP y 8% desarrolló niveles de TSGO mayores de cinco veces el límite superior del rango normal. En 91 pacientes seropositivos para Hepatitis B y/o C tratados con regímenes de control, el 5% desarrolló elevaciones de TSGP y 4% desarrolló elevaciones de TSGO a estos niveles. Elevaciones de GGT a más de 5 veces el límite superior del rango normal fueron observadas en 4% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y en 10% de pacientes seropositivos para hepatitis B o C. En pacientes tratados con regímenes de control, la incidencia de elevaciones de GGT a este nivel fue del 1.5 al 2%, independiente de la serología de hepatitis B o C. Elevaciones aisladas de GGT en pacientes recibiendo efavirenz puede reflejar la inducción de enzimas no asociada con la toxicidad en el hígado.

Lípidos: Aumentos en colesterol total del 10-20% han sido observados en algunos voluntarios sanos recibiendo efavirenz. Aumentos en colesterol total postprandial y HDL de aproximadamente 20% y 25% respectivamente, fueron observados en pacientes tratados con efavirenz+ZDV+3TC y en aproximadamente 40% y 35% en pacientes tratados con efavirenz+IDV. Los efectos de efavirenz en triglicéridos y LDL no han sido bien caracterizados. En otro estudio, se observaron incrementos de la línea basal en el colesterol total, HDL, LDL, y triglicéridos de 21%, 24%, 18% y 23% respectivamente, en pacientes tratados con efavirenz + ZDV+3TC por 48 semanas. La significancia clínica de estos hallazgos no se conoce (ver Precauciones).

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS: Efavirenz es un inductor del CYP3A4. Otros compuestos que son substratos del CYP3A4 pueden tener concentraciones plasmáticas reducidas cuando se coadministran con STOCRIN MSD®.

Agentes antiretrovirales concomitantes:

Fosamprenavir cálcica: Para obtener orientación sobre la coadministración de fosamprenavir y ritonavir, se debe consultar la información para prescribir de fosamprenavir cálcica.

Atazanavir: El efavirenz disminuye la exposición de atazanavir. Refiera a la información para prescribir de atazanavir para una guía en la co administración con efavirenz.

Indinavir: Cuando se administró indinavir a una dosis aumentada (1000 mg cada 8 horas) con STOCRIN MSD® (600 mg una vez al día) a voluntarios no infectados, el ABC y la Cmáx de indinavir se redujeron aproximadamente 33-46% y 5-29% respectivamente, comparado a cuando se administró solo indinavir a la dosis estándar de (800 mg cada 8 horas). Diferencias similares en el ABC y Cmáx también se observaron en sujetos infectados con VIH que recibieron indinavir (1000 mg cada 8 horas) con efavirenz (600 mg una vez al día) comparado con indinavir suministrado solo (800 mg cada 8 horas). No se conoce la dosis óptima de indinavir, cuando se suministra en combinación con efavirenz. El incrementar la dosis de indinavir a 1000 mg cada 8 horas no compensa el metabolismo incrementado debido a efavirenz.

Maraviroc: El ABC12 y Cmáx de maraviroc (100 mg dos veces al día) son disminuidas en 45% y 51%, respectivamente, cuando se administra junto con STOCRIN MSD® (600 mg una vez al día) comparado con maraviroc administrado solo. Refiera a la información para prescribir de maraviroc para obtener orientación sobre la coadministración con STOCRIN MSD®.

Ritonavir: Cuando STOCRIN MSD® 600 mg (administrado una vez al día a la hora de dormir) y ritonavir 500 mg (administrado cada 12 horas) fueron estudiados en voluntarios no infectados, la combinación no fue bien tolerada y se asoció con una mayor frecuencia de experiencias clínicas adversas (p. ej., vértigo, náuseas, parestesias) y anormalidades de laboratorio (enzimas hepáticas elevadas). Se recomienda el monitoreo de las enzimas hepáticas cuando STOCRIN MSD® sea utilizado en combinación con ritonavir.

Saquinavir: Cuando saquinavir (1200 mg administrados 3 veces al día, formulación de gel suave) fue administrado con STOCRIN MSD®, el ABC y la Cmáx de saquinavir fueron disminuidas en un 62% y un 45-50% respectivamente. No se recomienda el uso de STOCRIN MSD® en combinación con saquinavir como el único inhibidor de la proteasa.

Agentes antimicrobianos:

Rifampicina: Rifampicina redujo el ABC un 26% y la Cmáx un 20% en 12 voluntarios no infectados. La dosis de STOCRIN MSD® debe ser aumentada a 800 mg/día cuando se toma con rifampicina. No se recomienda ajustar la dosis de rifampicina cuando se administra con STOCRIN MSD®. En un estudio en voluntarios no infectados, efavirenz indujo una reducción en la Cmáx y ABC de rifabutin de 32% y 38% respectivamente e incrementó la depuración de rifabutin. El rifabutin no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética de efavirenz. Esto sugiere que la dosis diaria de rifabutin se debe aumentar en un 50% al ser administrada con efavirenz y que la dosis de rifabutin puede ser duplicada en los regímenes en los cuales se administra rifabutin dos o tres veces por semana en combinación con efavirenz.

Claritromicina: La coadministración de 400 mg de STOCRIN MSD® una vez al día con claritromicina administrada 500 mg cada 12 horas por siete días resultó en un efecto significativo del efavirenz sobre la farmacocinética de la claritromicina. El ABC y la Cmáx de claritromicina disminuyeron 39% y 26% respectivamente, mientras que el ABC y la Cmáx del hidroximetabolito de claritromicina fueron aumentados 34% y 49% respectivamente cuando se utilizaba en combinación con STOCRIN MSD®. El significado clínico de estos cambios en los niveles plasmáticos de claritromicina no es conocido. En voluntarios no infectados, un 46% desarrollaron erupciones mientras recibieron STOCRIN MSD® y claritromicina. No se recomienda ajustar la dosis de STOCRIN MSD® cuando se administra con claritromicina. Deberán considerarse alternativas a la claritromicina.

Agentes antifúngicos:

Voriconazol: Coadministración de efavirenz (400 mg vía oral una vez al día) con voriconazol (200 mg vía oral cada 12 horas) es voluntarios no infectados resultó en una interacción de dos vías.

La meseta del ABC y Cmáx de voriconazol disminuyó en un 77% y un 61%, respectivamente, mientras que la meseta del ABC y Cmáx de efavirenz se incrementó en un 44% y 38% respectivamente. La co-administración de las dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicada (ver Contraindicaciones).

Después de la co-administración de efavirenz (300 mg vía oral una vez al día) con voriconazol (300 mg dos veces al día) en voluntarios no infectados, el ABC y Cmáx de voriconazol disminuyó un 55% y 36% respectivamente, comparado con voriconazol 200 mg dos veces al día solo; el ABC de efavirenz fue equivalente pero el Cmáx disminuyó en un 14% comparado con efavirenz 600mg una vez al día solo.

Después de la co-administración de efavirenz (300 mg vía oral una vez al día) con voriconazol (400 mg dos veces al día) en voluntarios no infectados, el ABC de voriconazol disminuyó un 7% y el Cmáx se incrementó en un 23% comparado con voriconazol 200 mg dos veces al día solo. Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas. El ABC de efavirenz se incrementó en un 17% y Cmáx fue equivalente comparado con efavirenz 600mg una vez al día solo.

Cuando efavirenz se co-administra con voriconazol, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe ser incrementada a 400 mg dos veces al día y la dosis de efavirenz debe reducirse al 50%, p. ej., 300 mg una vez al día. Cuando se detiene el tratamiento con voriconazol, la dosis inicial de efavirenz debe ser restablecida.

Itraconazol: La co-administración de efavirenz (600 mg vía oral una vez al día) con itraconazole (200 mg vía oral cada 12 horas) en voluntarios no infectados disminuyó la meseta de ABC, Cmáx, y Cmín de itraconazol en 39%, 37%, y 44% respectivamente y de hidroxiitraconazol en un 37%, 35% y 43%, respectivamente comparado con itraconazole cuando se administra solo. La farmacocinética de efavirenz no se afectó. Debido a que no se pueden hacer recomendaciones de dosis para itraconazol, se debe considerar un tratamiento antifúngico alternativo.

Posaconazol: La coadministración de STOCRIN MSD® (400 mg orales una vez al día) con posaconazol (400 mg orales dos veces al día) disminuye el ABC y Cmáx del posaconazol en 50% y 45% respectivamente, comparado con posaconazol administrado solo. El uso concomitante de posaconazol y STOCRIN MSD® debe evitarse a menos que el beneficio para el paciente supere el riesgo.

Agentes disminución de lípidos: La coadministración de efavirenz con los inhibidores de la reductasa HMG-CoA como atorvastatina, pravastatina, o simvastatina ha demostrado que reduce la concentración de la estatina en voluntarios no infectados. Los niveles de colesterol deben monitorearse periódicamente. Es probable que se requiera un ajuste de dosis de las estatinas.

Atorvastatina: La coadministración de efavirenz (600 mg por vía oral una vez al día) con atorvastatina (10 mg por vía oral una vez al día) en voluntarios no infectados disminuyó la meseta del ABC y Cmáx de atorvastatina en un 43% y 12% respectivamente, de 2-hidroxi atorvastatina por un 35% y 13%, respectivamente, de 4-hidroxi atorvastatina por un 4% y 47% respectivamente, y del total de inhibidores de reductasa activa HMG-CoA a 34% y 20%, respectivamente, comparado con atorvastatina cuando se administra sola.

Pravastatina: La coadministración de efavirenz (600 mg por vía oral una vez al día) con pravastatina (40 mg por vía oral una vez al día) en voluntarios no infectados disminuyó la meseta del ABC y Cmáx de atorvastatina en un 40% y 18% respectivamente, comparado con pravastatina administrada sola.

Simvastatina: La coadministración de efavirenz (600 mg por vía oral una vez al día) con simvastatina (40 mg por vía oral una vez al día) en voluntarios no infectados disminuyó la meseta del ABC y Cmáx de simvastatina en un 69% y 76% respectivamente, de simvastatina ácida en un 58% y 51% respectivamente, y del total de inhibidores de reductasa activa HMG-CoA a 60% y 70%, respectivamente, comparado con simvastatina cuando se administra sola.

La coadministración de efavirenz con atorvastatina, pravastatina, o simvastatina no afectó los valores del ABC o Cmáx. No es necesario ningún ajuste de dosis para efavirenz.

Anticonvulsivantes:

Carbamacepina: La coadministración de efavirenz (600 mg pro vía oral una vez al día) con carbamecepina (400 mg una vez al día) en voluntarios no infectados resultó en una interacción de dos vías. La meseta del ABC, Cmáx y Cmín disminuyó en un 27%, 20% y 35%, respectivamente, mientras que la meseta del ABC, Cmáx y Cmín de efavirenz disminuyó un 36%, 21% y 47% respectivamente. La meseta del ABC, Cmáx y Cmín del metabolito epóxido de carbamacepina no tuvo ningún cambio. Las concentraciones plasmáticas de carbamacepina deben ser monitoreadas periódicamente. No hay datos de la coadministración de mayores dosis de ninguno de los dos productos; por lo tanto, no se pueden hacer recomendaciones con respecto a la dosificación, y un tratamiento anticonvulsivante alterno debe ser considerado.

Otros anticonvulsivantes: No hay datos disponibles de potenciales interacciones de efavirenz con fenitoína, fenobarbital, u otros anticonvulsivantes que son sustratos de las isozimas CYP450.

Cuando el efavirenz se administra concomitantemente con estos agentes, existe la posibilidad de

un incremento o una reducción en las concentraciones plasmáticas de cada agente; por lo tanto, debe llevarse a cabo monitoreo periódico de los niveles plasmáticos. No se han realizado estudios de interacción específica con efavirenz y vigabatrina o gabapentina. No se esperan interacciones clínicias significativas debido a que vigabatrina y gabapentina son eliminados sin cambios en la orina y sería improbable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y las mismas vías de eliminación de efavirenz.

OTRAS INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS:

Anticonceptivos hormonales:

Orales: Cuando un anticonceptivo oral (etinilestradiol 0,035 mg/norgestimato 0,25 mg una vez al día) y efavirenz (600 mg una vez al día) se administraron conjuntamente durante 14 días, efavirenz no tuvo efecto sobre las concentraciones de etinilestradiol, pero las concentraciones plasmáticas de norelgestromina y levonorgestrel, metabolitos activos del norgestimato, se redujeron marcadamente en la presencia de efavirenz (64%, 46% y 82% de disminución en norelgestromina ABC, Cmáx y Cmín, respectivamente, y el 83%, 80% y 86% de disminución de levonorgestrel ABC, Cmáx y Cmín, respectivamente). El significado clínico de estos efectos no es conocido. No se observó efecto de etinilestradiol/norgestimato sobre la concentración plasmática de efavirenz.

Inyección: Existe información limitada en relación con efavirenz y la anticoncepción hormonal inyectable. En un estudio de interacción medicamentosa de 3 meses con acetato de medroxiprogesterona de depósito (DMPA) y efavirenz, los niveles de progesterona en plasma para todos los sujetos se mantuvieron por debajo de 5 ng/ml, en consonancia con la supresión de la ovulación.

Implante: La interacción entre etonogestrel y efavirenz no ha sido estudiada. Puede esperarse una disminución de la exposición de etonogestrel (inducción de CYP3A4), y ocasionalmente ha habido informes postcomercialización de falla del método anticonceptivo en pacientes expuestos a etonogestrel y efavirenz.

Metadona: En un estudio de usadores de drogas IV infectados con VIH, la administración de efavirenz con metadona produjo una disminución de los niveles plasmáticos de metadona y signos de deprivación opiácea. Se aumentó la dosis de metadona en un 22% promedio para aliviar los síntomas de deprivación. Se debe monitorizar a los pacientes para signos de deprivación y se debe aumentar la dosis de metadona requerida para aliviar estos síntomas de deprivación.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): Los pacientes que toman efavirenz no deben utilizar en forma conjunta productos que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) ya que se puede esperar una reducción en la concentración plasmática de efavirenz. Este efecto es debido a la inducción de CYP3A4 y puede producir una pérdida en el efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia.

Antidepresivos: No hay efectos clínicamente significativos en los parámetros farmacocinéticos cuando paroxetin y efavirenz son coadministrados. No es necesario ajustar la dosis ni de efavirenz ni de paroxetin cuando los medicamentos se coadministran. La sertralina no alteró significativamente la farmacocinética de efavirez. Efavirenz disminuyó la Cmáx, C24 y ABC en 28.6 - 46.3% de sertralina. La dosis de sertralina debe ser aumentada cuando se administra con efavirenz para compensar por la inducción del metabolismo de sertralina por el efavirenz. Los aumentos de la dosis de sertralina deben ser guiados por la respuesta clínica.

Cetirizina: La cetirizina no tuvo efecto significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de efavirenz. El efavirenz disminuyó la Cmáx de la cetirizina por un 24% pero no alteró su ABC. No se espera que estos cambios sean significativos clínicamente. No es necesario ajustar la dosis ni de efavirenz ni de cetirizina cuando los medicamentos son coadministrados.

Lorazepam: El efavirenz aumentó la Cmáx de lorazepam y su ABC por un 16.3 % y un 7.3 % respectivamente. Es poco probable que la interacción farmacocinética de efavirenz sobre lorazepam sea clínicamente significativa. No es necesario ajustar la dosis ni de efavirenz ni de lorazepam cuando se coadministran los medicamentos.

Bloqueadores de calcio: la coadministración de efavirenz (600 mg por vía oral una vez al día) con diltiazem (240 mg por vía oral una vez al día) en voluntarios no infectados disminuyó la meseta del ABC, Cmáx y Cmín de diltiazem en 69%, 60% y 63%, respectivamente; desacetyl diltiazem en 75%, 64%, y 62%, respectivamente y N-monodesmethyl diltiazem en 37%, 28% y 37%; respectivamente, comparado cuando se administra diltiazem solo. Los ajustes de dosis de diltiazem deben ser guiados por la respuesta clínica (refiérase a la circular del producto diltiazem).

Aunque los parámetros farmacocinéticos de efavirenz se disminuyeron ligeramente (11%-16%), estos cambios no se consideran clínicamente significativos, y por lo tanto no se requiere ajuste de dosificación para efavirenz cuando se suministra con diltiazem.

No hay datos disponibles de potenciales interacciones de efavirenz con otro bloqueador de canal de calcio que sean sustratos de la enzima CYP3A4 (i.e. verapamilo, felodipina, nifedipina, nicardipina). Cuando efavirenz se administra concomitantemente con alguno de estos agentes, hay potencial para una reducción en las concentraciones plasmáticas del bloqueador de los canales de calcio. Los ajustes de dosis deben guiarse por la respuesta clínica (refiérase a la circular del producto correspondiente del fabricante del bloqueador de los canales de calcio).

Pruebas de interacción con canabinoides: Efavirenz no se une a los receptores canabinoides. Se han reportado resultados positivos falsos de la prueba urinaria de canabinoides en voluntarios no infectados quienes recibieron STOCRIN MSD®. Resultados positivos falsos han sido observados solamente con el ensayo CEDIA DAU Multi-Nivel THC y no ha sido observado con otros exámenes para canabinoides probados incluyendo pruebas utilizadas para confirmación de resultados positivos.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN:

Adultos: La dosis recomendada de STOCRIN MSD® en combinación con un inhibidor de la proteasa y/o un inhibidor análogo nucleósido de la transcriptasa reversa (INTR) es de 600 mg por vía oral, una vez al día. STOCRIN MSD® debe tomarse con o sin alimentos, según lo desee.

Con el propósito de mejorar la tolerancia de los efectos colaterales del sistema nervioso, se recomienda la dosificación a la hora de dormir durante las primeras dos a cuatro semanas de la terapia y en pacientes que continúan experimentando estos síntomas (ver Efectos colaterales).

Terapia antirretroviral concomitante: STOCRIN MSD® debe administrarse en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver Interacciones con otros medicamentos).

Adolescentes y niños (17 años y menos): La dosis recomendada de STOCRIN MSD® en combinación con un inhibidor de la proteasa y/o INTR para pacientes de 17 años o menos se describe en la tabla 1. Las cápsulas o comprimidos recubiertos de STOCRIN MSD® solamente deben ser administradas a niños que son capaces de deglutirlas adecuadamente. Las cápsulas y comprimidos recubiertos de STOCRIN MSD® deben ser tomados con o sin alimentos, preferiblemente al acostarse. Los alimentos incrementan la biodisponibilidad de STOCRIN MSD® y estoy puede estar asociado con una mayor frecuencia de efectos secundarios. STOCRIN MSD® no ha sido estudiado adecuadamente en niños menores de 3 años o en niños que pesen menos de 13 kg. Dígale a su doctor si usted está tomando calcio antagonistas (medicamentos para tratar la hipertensión y el dolor en el pecho).

Tabla 1. Dosis pediátrica a ser administrada una vez al día

USO PEDIÁTRICO: STOCRIN MSD® no ha sido estudiado en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o aquellos que pesen menos de 13 kg.

SOBREDOSIS: Algunos pacientes que accidentalmente han tomado 600 mg dos veces al día han reportado aumento en los síntomas del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.

El tratamiento de la sobredosis con STOCRIN MSD® debe consistir en medidas generales de soporte, incluyendo el monitoreo de los signos vitales y observación del estado clínico del paciente.

La administración de carbón activado puede ser útil para ayudar a retirar el medicamento no absorbido. No hay un antídoto específico para la sobredosis con STOCRIN MSD®. Ya que efavirenz está altamente unido a las proteínas, es poco probable que la diálisis remueva el medicamento de la sangre.

CLASE TERAPÉUTICA: STOCRIN MSD® es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1).

PRESENTACIÓN: STOCRIN MSD® está disponible en botellas plásticas de 30 cápsulas de 50 mg, botellas plásticas de 90 cápsulas de 200 mg, y en frasco plástico con 30 comprimidos recubiertos de 600 mg.

Si requiere mayor información solicítela a la Dirección Médica al Teléfono: (507) 282-7200