FÓRMULA:

Cada cucharadita contiene:

TOXICIDAD: Se han reportado casos aislados de sobredosis con oxcarbazepina. La máxima dosis administrada fue de 24.000 mg. Todos los pacientes se han recuperado con tratamiento sintomático.(1) No existe un antídoto específico. Se debe administrar tratamiento sintomático y de soporte. Además, se debe considerar la posibilidad de remover el fármaco mediante lavado gástrico y/o inactivación del mismo mediante la administración de carbón activado.(2)

INDICACIONES: Está indicada como monoterapia o tratamiento de apoyo en la terapia de crisis convulsivas parciales, en adultos y niños de 4 a 16 años con epilepsia.

MECANISMO DE ACCIÓN: La actividad farmacocinética de oxcarbazepina se ejerce a través del metabolito 10-monohidroxi (MHD) de oxcarbazepina. Se desconoce el mecanismo preciso por el cual oxcarbazepina y MHD ejecutan su efecto anticonvulsivo; sin embargo, los estudios electrofisiológicos in vitro indican que produce bloqueo de los canales de sodio sensibles al voltaje, lo que resulta en la estabilización de las membranas neurales hiperexcitadas, inhibición de los disparos neuronales repetitivos y disminución de la propagación de los impulsos sinápticos. Estas acciones se cree que son importantes en la prevención de la propagación de la convulsión en el cerebro intacto. Además, la conductancia potásica incrementada y la modulación de los canales de calcio activados con alto voltaje contribuyen a los efectos anticonvulsivantes del fármaco. No se han demostrado interacciones significativas de oxcarbazepina o MHD con los neurotransmisores cerebrales o moduladores de los sitios de recepción. (1,3)

FARMACOCINÉTICA: Después de la administración oral, el fármaco se absorbe completamente y se metaboliza extensamente hacia su metabolito activo 10-monohidroxi (MHD). La vida media del fármaco original es de más o menos 2 horas, en tanto que la vida media de MHD es de aproximadamente 9 horas, de manera que MHD es responsable de la mayor parte de actividad antiepiléptica.(1) Basados en las concentraciones de MHD, la suspensión de oxcarbazepina han mostrado biodisponibilidad similar.(2) Después de la administración de una dosis única de suspensión de oxcarbazepina a voluntarios masculinos sanos bajo condiciones de ayuno, el Tmax promedio fue 6 horas.(1) En un estudio de balance de masa realizado en humanos, sólo el 2% de radioactividad total en plasma se debió a oxcarbazepina original, con un 70% aproximado presente como MHD, atribuyéndose el resto a metabolitos menores.(1)

Efecto de los alimentos: Los alimentos no tienen efecto sobre la tasa y extensión de la absorción de oxcarbazepina. Por tanto, se pueden administrar la suspensión de oxcarbazepina con o sin alimentos. (2) Las concentraciones plasmáticas en niveles estables de MHD se alcanzan a los 2-3 días en los pacientes que reciben oxcarbazepina dos veces al día. En un nivel estable la farmacocinética de MHD es lineal y demuestra proporcionalidad con la dosis por encima de un rango de dosis de 300-2400 mg/día. (1)

Distribución(1): El volumen aparente de distribución de MHD es 49 litros. Aproximadamente el 40% de MHD se liga a las proteínas séricas, predominantemente a la albúmina. La unión es independiente de la concentración sérica dentro del rango terapéutico relevante. Oxcarbazepina y MHD no se ligan a la glicoproteína ácida alfa-1.

Metabolismo y excreción(1): Oxcarbazepina se reduce rápidamente por medio de las enzimas citosólicas en el hígado hacia su metabolito 10-monohidroxi, MHD, que es responsable en forma primaria por el efecto farmacológico de oxcarbazepina. MHD se metaboliza adicionalmente por conjugación del ácido glucurónico. Cantidades menores (4% de la dosis) se oxidan hacia el metabolito farmacológicamente inactivo 10,11-dihidroxi (DHD). Oxcarbazepina se elimina del cuerpo principalmente en forma de metabolitos que se excretan básicamente por vía renal. Más del 95% de la dosis aparece en la orina, con menos del 1% como oxcarbazepina original. La excreción fecal cuenta con menos del 4% de la dosis administrada. Aproximadamente el 80% de la dosis se excreta en la orina como glucurónidos de MHD (49%) o como MHD sin cambios (27%); la DHD inactiva es aproximadamente 3% y los conjugados de MHD y oxcarbazepina suman el 13% de la dosis.

Uso pediátrico: Después de la administración de una dosis única de 5 o 15 mg/kg de oxcarbazepina, los valores de AUC ajustados a la dosis de MHD fueron 30%-40% inferiores en niños menores de 8 años que en niños mayores de 8 años. El aclaramiento en niños mayores a 8 años se acerca al valor de los adultos.

Uso geriátrico: Después de la administración de una dosis única (300 mg) y múltiple (600 mg/día) de oxcarbazepina a voluntarios ancianos (60-82 años de edad), las concentraciones plasmáticas máximas y los valores de AUC de MHD fueron 30%-60% mayores que en los voluntarios jóvenes (18-32 años de edad). Las comparaciones del aclaramiento de creatinina en voluntarios jóvenes y ancianos indican que la diferencia se debe a las reducciones en el aclaramiento de creatinina relacionadas con la edad.

CONTRAINDICACIONES: No se debe administrar oxcarbazepina a pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a cualquiera de sus componentes.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Hiponatremia: Se puede desarrollar hiponatremia (sodio <125 mmol/L) clínicamente significativa durante el uso de oxcarbazepina. Ésta puede ocurrir generalmente durante los primeros 3 meses de tratamiento, aunque algunos pacientes han desarrollado hiponatremia después de más de un año de tratamiento. La mayoría de pacientes que presentan hiponatremia son asintomáticos. Después de descontinuar la administración de oxcarbazepina por hiponatremia, los valores séricos de sodio tienden a normalizarse en los días siguientes sin un tratamiento adicional.

Se debe considerar la posibilidad de realizar mediciones de los niveles de sodio sérico durante el tratamiento de mantenimiento con oxcarbazepina, especialmente si el paciente recibe otra medicación que disminuye también los niveles de sodio sérico (por ejemplo, fármacos asociados con la secreción inadecuada de ADH) o si hay síntomas que indiquen la presencia de hiponatremia (por ejemplo, náusea, malestar general, cefalea, letargia, confusión, obnubilación o incremento en la severidad o frecuencia de las crisis convulsivas).

Pacientes con historia anterior de reacción de hipersensibilidad a carbamazepina: Los pacientes que han presentado reacciones de hipersensibilidad a carbamazepina deben ser informados de que aproximadamente el 25%-30% de ellos presentará reacciones de hipersensibilidad a oxcarbazepina. Por esta razón los pacientes deben ser interrogados específicamente sobre cualquier experiencia previa con carbamazepina, y los pacientes con una historia de hipersensibilidad a carbamazepina deberían tratarse con oxcarbazepina solo si los potenciales beneficios justifican los riesgos. Si el paciente presenta signos o síntomas de hipersensibilidad, debe suspender inmediatamente la administración de oxcarbazepina.

Suspensión de la terapia con fármacos antiepilépticos: Tal como sucede con los fármacos antiepilépticos, oxcarbazepina debe suspenderse gradualmente hasta minimizar el potencial de incremento de la frecuencia de crisis convulsivas.

Eventos adversos cognitivos/neuropsiquiátricos: El uso de oxcarbazepina se ha asociado con eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central (SNC). Los más significativos pueden clasificarse en tres categorías generales: síntomas cognitivos que incluyen enlentecimiento psicomotor, dificultad para concentrarse y problemas de habla o lenguaje; somnolencia y fatiga; y alteraciones de la coordinación, incluyendo ataxia y alteraciones de la marcha.

Pruebas de laboratorio: Se han observado niveles séricos de sodio inferiores a 125 mmol/L en pacientes tratados con oxcarbazepina. La experiencia derivada de los estudios clínicos indica que los niveles séricos de sodio retornan a los valores normales cuando se disminuye la dosis de oxcarbazepina o se descontinúa la terapia, o cuando el paciente se trata conservadoramente (por ejemplo, restricción de líquidos). Los datos de laboratorio de estudios clínicos sugieren que el uso de oxcarbazepina se ha asociado con disminuciones de la T4, sin cambios en T3 o TSH.

REACCIONES ADVERSAS:

Los efectos más frecuentes (≥5%) son: Alteraciones visuales, ataxia, cefalea, diplopía, disbasia, dispepsia, dolor abdominal, fatiga, hiponatremia, mareo, náusea, rash, rash máculo papular, somnolencia, temblor y vómito.

Otros síntomas y signos reportados:

Metabolismo: Sed.

Órganos de los sentidos: Alteraciones de la acomodación visual, disgeusia, otalgia, otitis, vértigo.

Piel y faneras: Acné, bochornos, diaforesis, púrpura.

Sistema cardiovascular: Hipotensión.

Sistema digestivo: Anorexia, boca seca, diarrea, dolor dental, estreñimiento, gastritis, proctorragia.

Sistema hematológico y linfático: Linfadenopatía.

Sistema músculo esquelético: Contracciones musculares involuntarias, debilidad muscular, dolor dorsolumbar, esguinces, fasciculaciones, tensión muscular.

Sistema nervioso: Agitación, agravamiento de las convulsiones, alteración de la coordinación, alteración de la capacidad de concentración, alteración del EEG, alteración del pensamiento, amnesia, ansiedad, confusión, convulsiones, disartria, dismetría, hipoestesia, insomnio, labilidad emocional, nerviosismo, nistagmus, susceptibilidad para sufrir accidentes.

Sistema respiratorio: Bronquitis, epistaxis, faringitis, rinitis, sinusitis, susceptibilidad para desarrollar infecciones del tracto respiratorio superior, tos.

Sistema urogenital y reproductivo: Infecciones del tracto urinario, incremento de la frecuencia urinaria, vaginitis.

Sistémicos en general: Alergias, anasarca, astenia, dolor precordial, edema de extremidades inferiores, fiebre, incremento de peso, sensación de malestar, susceptibilidad para presentar infecciones.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Oxcarbazepina puede inhibir al CYP2C19 e inducir al CYP3A4/5 con efectos importantes sobre las concentraciones plasmáticas de otros fármacos. In vitro, se ha observado incremento del nivel de UDP-glucuronil transferasa, indicando inducción de esta enzima. Se han observado incrementos del 22% con MHD y 47% con oxcarbazepina. Puesto que MHD, el sustrato plasmático predominante, es sólo un inductor débil de UDP-glucuronil transferasa, posiblemente no tenga efecto sobre fármacos que se eliminan principalmente mediante conjugación a través de UDP-glucuronil transferasa (por ejemplo, ácido valproico, lamotrigina).

Además, oxcarbazepina y MHD inducen un subgrupo de la familia citocromo P450 3A (CYP3A4 y CYP3A5), responsable del metabolismo de los antagonistas de calcio dihidropiridinas y anticonceptivos orales, resultando en una menor concentración plasmática de estos fármacos. Debido a que la unión de MHD a las proteínas plasmáticas en lenta (40%), es poco probable que existan interacciones clínicamente significativas con otros fármacos por competición por los sitios de unión a las proteínas.

Fármacos antiepilépticos: Se han evaluado las potenciales interacciones entre oxcarbazepina y otros fármacos antiepilépticos. Los niveles plasmáticos de fenitoína se incrementan hasta un 40% cuando se administra oxcarbazepina en dosis mayores a 1200 mg/día. Por tanto, cuando se usan dosis superiores a 1200 mg/día de oxcarbazepina durante la terapia complementaria, se debe disminuir la dosis de fenitoína. El incremento de fenobarbital, sin embargo, es pequeño (15%) cuando se administra con oxcarbazepina. Los grandes inductores de enzimas citocromo P450 (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) han demostrado que disminuyen los niveles plasmáticos de MHD (29%-40%).

Anticonceptivos hormonales: La coadministración de oxcarbazepina con un anticonceptivo oral influye en las concentraciones plasmáticas de los dos componentes hormonales, etilnilestradiol (EE) y levonorgestrel (LNG). Los valores promedio de AUC de EE disminuyen en 48% [90% IC: 22-65] y 52% [90% IC: 38-52], según dos estudios. Los valores promedio de AUC para LNG disminuyen en 32% [90% IC: 20-45] y 52% [90% IC: 42-52], en los mismos estudios. Por tanto, el uso concurrente de oxcarbazepina con anticonceptivos orales disminuye la efectividad de estos anticonceptivos. No se han realizado estudios con otros anticonceptivos orales o implantes.

Antagonistas de calcio(1): Después de la coadministración repetida de oxcarbazepina, el AUC de felodipina disminuye en 28% [90% IC: 20-33]. Verapamilo produce una disminución del 20% [90% IC: 18-27] de los niveles plasmáticos de MHD.

Otras interacciones farmacológicas(1): Cimetidina, eritromicina y dextropropoxifeno no tienen ningún efecto sobre la farmacocinética de MHD. Los resultados con warfarina no demuestran evidencia de interacción con oxcarbazepina.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS:

Vía oral: Todas las dosis se deben administrar en un régimen de dos veces al día. La suspensión oral de oxcarbazepina y las tabletas se deben intercambiar en dosis iguales. Contiene sacarina.

Pacientes pediátricos:

De 4 a 16 años que reciben terapia adjunta: Se debe iniciar el tratamiento con una dosis diaria de 8-10 mg/kg hasta un máximo de 600 mg/día, divididos en dos dosis. Se debe alcanzar la dosis de mantenimiento después de dos semanas, y depende del peso corporal de los pacientes. La dosis promedio es de 31 mg/kg con un rango de 6-51 mg/kg. La farmacocinética de oxcarbazepina es similar en niños mayores (edad >8 años) y adultos. Sin embargo, los niños <8 años tienen un mayor aclaramiento (aproximadamente 30%-40%) en comparación con niños mayores y adultos. No se ha estudiado este fármaco en niños menores de dos años.

Conversión a monoterapia: Los pacientes que reciben fármacos antiepilépticos concomitantes pasan a monoterapia iniciando con una dosis de 8-10 mg/kg/día de oxcarbazepina, divididos en dos dosis, reduciendo simultáneamente la dosis de los fármacos antiepilépticos concomitantes. Los fármacos antiepilépticos concomitantes pueden retirarse completamente después de 3 a 6 semanas, en tanto que oxcarbazepina se incrementa en un máximo de 10 mg/kg/día con intervalos semanales, hasta alcanzar la dosis diaria recomendada. Se debe observar de cerca a los pacientes durante esta fase de transición.

Inicio de la monoterapia: Los pacientes que no están bajo tratamiento con otros fármacos antiepilépticos deben iniciar la monoterapia con oxcarbazepina. En estos pacientes, se debe iniciar oxcarbazepina con una dosis de 8-10 mg/kg/día, divididos en dos dosis. La dosis debe incrementarse en 5 mg/kg/día cada tercer día hasta alcanzar la dosis diaria recomendada.

PRESENTACIÓN: Frasco con 100 mL. Sabor a limón. Contiene sacarina.

LABORATORIOS BONIN