COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada TABLETA de liberación inmediata contiene 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, o 2 mg de alprazolam.

Cada TABLETA de liberación prolongada (AP) contiene 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, o 3 mg de alprazolam.

SOLUCIÓN ORAL (GOTAS) contiene 0,75 mg/ml de alprazolam.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Alprazolam está indicado para el tratamiento de:

• La ansiedad.

• Trastornos de pánico.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Y FARMACOCINÉTICAS: La biodisponibilidad y farmacocinética del alprazolam consecutivas a la administración de tabletas TAFIL® AP son las mismas que con tabletas TAFIL®, con la excepción de una tasa más lenta de absorción. La tasa de absorción más lenta deriva en una concentración plasmática pico que es aproximadamente la mitad de la observada con una dosis equivalente de tabletas TAFIL®. La concentración plasmática pico de alprazolam se presenta entre 5 y 11 horas después de la toma, lo cual obedece al hecho de que la concentración plasmática de alprazolam permanece relativamente constante durante dicho periodo de tiempo. La farmacocinética es lineal hasta una dosis de 10 mg, con concentraciones proporcionales a la dosis a lo largo de este rango. La similitud de vidas medias de eliminación y de concentraciones metabólicas consecutivas a la administración de tabletas TAFIL® y de tabletas TAFIL® AP indica que el metabolismo y la eliminación del alprazolam son los mismos en ambas formas de dosificación. Las concentraciones pico y valle en estado estable, tras la administración de tabletas TAFIL® AP cada 12 horas, son iguales a las observadas consecutivamente a la administración de dosis diarias equivalentes de tabletas TAFIL® dadas cuatro veces al día.

Se ha encontrado que la vida media de eliminación plasmática del alprazolam tiene una media de aproximadamente 11.2 horas (rango: 6.3-26.9 horas) en adultos sanos. El alprazolam y sus metabolitos son excretados primordialmente en la orina. Los metabolitos predominantes son: Alfa-hidroxi-alprazolam, 4-hidroxi alprazolam, y una benzofenona derivada del alprazolam. El metabolito benzofenónico es esencialmente inactivo. Los niveles plasmáticos de estos metabolitos son extremadamente bajos. Empero, sus vidas medias parecen ser del mismo orden de magnitud que la del alprazolam.

El alprazolam no afectó los niveles de protrombina o de warfarina plasmática en voluntarios masculinos a quienes se administró warfarina sódica oralmente.

In vitro, el alprazolam está ligado (80%) a proteínas séricas humanas. Cuando se administró alprazolam-14C a ratonas embarazadas aparecieron materiales relacionados con el fármaco uniformemente distribuidos en el feto, con una concentración de 14C aproximadamente igual a la sanguínea y musculoesquelética de la madre. Debido a su similitud a otras benzodiacepinas, se supone que el alprazolam experimenta circulación transplacentaria y que es excretado en la leche humana.

Se han reportado cambios en la absorción, distribución, metabolismo y excreción de benzodiacepinas en una variedad de padecimientos, incluyendo alcoholismo, función hepática deteriorada y función renal deteriorada. Se han demostrado cambios también en pacientes geriátricos. En sujetos ancianos sanos se ha observado un promedio de vida media del alprazolam de 16.3 horas (rango: 9.0-26.9 horas, n=16), en comparación con 11.0 horas (rango: 6.3-15.8 horas, n=16) en sujetos adultos sanos. La co-administración de anticonceptivos orales a mujeres sanas incrementó la vida media del alprazolam en relación con la de mujeres control sanas (media: 12.4 horas, n=11 vs. 9.6 horas, n=9). Resultante de la co-administración de cimetidina a los mismos adultos sanos, hubo una prolongación del promedio de la vida media del alprazolam de 12.4 horas (rango: 7.2 -18.4 horas, n=9) a 16.6 horas (rango: 10.0 -24.3 horas, n=9). En pacientes con padecimiento hepático alcohólico la vida media del alprazolam varió de 5.8 a 65.3 horas (media: 19.7 horas, n=17), en comparación con las entre 6.3 y 26.9 horas (media: 11.4 horas, n=17) en sujetos sanos. En un grupo de sujetos obesos la vida media del alprazolam varió de 9.9 a 40.4 horas (media: 21.8 horas, n=12), contra entre 6.3 y 15.8 horas (media: 10.6 horas, n=12) en sujetos sanos.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Incompatibilidades: Las benzodiacepinas producen efectos depresivos del SNC cuando se co-administran con alcohol u otros fármacos que producen depresión del SNC.

Las interacciones farmacocinéticas pueden ocurrir cuando alprazolam se administra junto con fármacos que interfieren con su metabolismo. Los compuestos que inhiben ciertas enzimas hepáticas (sobre todo el citocromo P450 3A4) pueden aumentar la concentración de alprazolam e incrementar su actividad. Los datos de estudios clínicos con alprazolam, los estudios in vitro con alprazolam, y los estudios clínicos con fármacos metabolizados de manera similar a alprazolam proporcionan evidencia de diversos grados de interacción y posible interacción con alprazolam para una serie de fármacos. En base al grado de interacción y el tipo de datos disponibles, se hacen las siguientes recomendaciones:

1. No se recomienda la co-administración de alprazolam con ketoconazol, itraconazol, u otros antimicóticos del tipo azol.

2. Se recomienda precaución y consideración de la reducción de dosis cuando alprazolam se coadministra con nefazodona, fluvoxamina y cimetidina.

3. Se recomienda precaución cuando alprazolam se co-administra con fluoxetina, propoxifeno, anticonceptivos orales, sertralina, diltiazem, o antibióticos macrólidos tales como la eritromicina y la troleandomicina.

4. Las interacciones que involucran inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir) y alprazolam son complejas y dependen del tiempo. Las dosis bajas de ritonavir resultaron en un gran deterioro de la depuración de alprazolam, prolongaron su vida media de eliminación y aumento de los efectos clínicos. Sin embargo, con una exposición prolongada a ritonavir, la inducción de CYP3A compensa esta inhibición. Esta interacción requerirá un ajuste de dosis o descontinuar el alprazolam.

Precauciones especiales de almacenamiento: El TAFIL® en sus diferentes presentaciones se debe almacenar en su envase original a una temperatura inferior a los 30 °C.

Fórmula química y estructural del principio activo:

Fórmula química: C17H13N4Cl

Fórmula estructural:

CONTRAINDICACIONES: Alprazolam está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a las benzodiazepinas, alprazolam o cualquier componente de las formulaciones de estos productos. El alprazolam se encuentra contra indicado en los siguientes padecimientos: Miastenia grave, insuficiencia respiratoria severa, glaucoma de ángulo estrecho y la apnea del sueño.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Los datos relacionados con teratogenicidad y efectos sobre el desarrollo postnatal y la conducta después del tratamiento con benzodiazepinas son inconsistentes. Existe evidencia de algunos estudios iniciales con otros miembros de la clase de benzodiazepinas de que la exposición en el útero puede estar asociada con malformaciones. Los estudios posteriores con medicamentos de la clase de las benzodiazepinas no han proporcionado evidencia clara de ningún tipo de defecto. Los niños expuestos a las benzodiazepinas durante finales del tercer trimestre de embarazo o durante el trabajo de parto han reportado la presencia del síndrome de hipotonía infantil o síntomas de abstinencia neonatal. Si alprazolam se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma alprazolam, la paciente deberá evaluarse para establecer el posible peligro para el feto.

Lactancia: Los niveles de benzodiazepinas, incluido alprazolam, en la leche materna son bajos. Sin embargo, no se recomienda lactar mientras se estén utilizando benzodiazepinas.

EFECTOS ADVERSOS: Los eventos adversos, si ocurren, generalmente se observan al inicio del tratamiento y usualmente desaparecen con la utilización continua del medicamento o la disminución de la dosis.

Los efectos adversos asociados con el tratamiento con alprazolam en pacientes que participan en estudios clínicos controlados fueron los siguientes:

En la experiencia postcomercialización, se han reportado los siguientes efectos adversos:

En muchos de los reportes de casos espontáneos de efectos adversos sobre la conducta, los pacientes estaban recibiendo otros medicamentos que actúan sobre el SNC de manera concomitante y/o fueron descritos como pacientes que presentaban condiciones psiquiátricas subyacentes. Los pacientes que presentaban trastorno límite de la personalidad, antecedentes previos de violencia o conductas agresivas o abuso de alcohol o sustancias podrían estar en riesgo de dichos eventos. Se han reportado actos de irritabilidad, hostilidad e ideas intrusivas durante la interrupción de alprazolam en pacientes con trastorno de estrés postraumático.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y OPERAR MÁQUINAS: Los pacientes deberán advertirse sobre la utilización de alprazolam mientras conducen vehículos automotores o participan en actividades peligrosas hasta que se haya establecido que no han sido afectados por recibir el medicamento.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Las benzodiazepinas producen efectos depresivos aditivos sobre el SNC cuando se coadministran con el alcohol u otros medicamentos que producen depresión del SNC.

Las interacciones farmacocinéticas pueden ocurrir cuando alprazolam se administra con medicamentos que interfieren con su metabolismo. Los componentes que inhiben algunas enzimas hepáticas (particularmente el citocromo P4503A4) pueden aumentar la concentración de alprazolam y mejorar su actividad. Los datos de los estudios clínicos con alprazolam, los estudios in vitro con alprazolam y los estudios clínicos con medicamentos metabolizados de forma similar al alprazolam proporcionan evidencia de diversos grados de interacción y posible interacción con alprazolam para un número de medicamentos. Con base en el grado de interacción y el tipo de datos disponibles, se realizan las siguientes recomendaciones:

• La coadministración de alprazolam con ketoconazol, itraconazol u otra clase de antimicóticos del tipo azol no se recomienda.

• Se recomienda precaución y consideración de la reducción de la dosis cuando alprazolam se coadministra con nefazodona, fluvoxamina y cimetidina.

• Se recomienda precaución cuando alprazolam se coadministra con fluoxetina, propoxifeno, anticonceptivos orales, diltiazem o antibióticos macrólidos como p. ej., eritromicina y troleandomicina.

• Las interacciones que incluyen los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir) y alprazolam son complejas y dependientes del tiempo. Las dosis bajas de ritonavir producen gran deterioro de la depuración de alprazolam, prolongan su semivida de eliminación y aumentan los efectos clínicos. Sin embargo, una vez se prolongue la exposición a ritonavir, la inducción de CYP3A contrarresta esta inhibición. Esta interacción requiere un ajuste de la dosis o interrupción de alprazolam.

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICOS:

Mutagénesis, carcinogénesis, fertilidad y efectos oculares: Alprazolam no fue mutagénico en la prueba in vitro de Ames. Alprazolam no produjo aberraciones cromosómicas en ensayos in vivo con micronúcleos en ratas a dosis de prueba altas de 100 mg/kg, que equivalen a 500 veces la dosis máxima recomendada diaria para humanos de 10 mg/día.

No se observó ninguna evidencia de potencial carcinogénico durante los estudios de bioensayos de 2 años de alprazolam en ratas a dosis de hasta 30 mg/kg/día (150 veces la dosis diaria máxima recomendada para los humanos de 10 mg/kg/día) y en ratones a dosis de hasta 10 mg/kg/día (50 veces la dosis diaria máxima recomendada para los humanos de 10 mg/día).

Alprazolam no afectó la fertilidad en ratas a dosis de hasta 5 mg/kg/día, que corresponde a 25 veces la dosis diaria máxima recomendada para los humanos de 10 mg/día.

Cuando las ratas fueron tratadas oralmente con alprazolam a 3, 10 y 30 mg/kg/día (15 a 150 veces la dosis diaria máxima recomendada para los humanos de 10 mg/día) durante 2 años, se observó una tendencia a un aumento relacionado con la dosis en el número de cataratas (hembras) y vascularización en la córnea (machos). Estas lesiones no aparecieron sino hasta después de los 11 meses de tratamiento.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES DE UTILIZACIÓN: Se recomienda precaución cuando se están tratando de pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática.

Puede presentarse habituación y dependencia emocional/física con las benzodiazepinas, incluido alprazolam. Como sucede con todas las benzodiazepinas, el riesgo de dependencia aumenta con el aumento de la dosis y la utilización prolongada y es mayor en pacientes con antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas.

Se han presentado síntomas de abstinencia después de la disminución rápida o interrupción abrupta de las benzodiazepinas incluido alprazolam. Estos pueden variar entre disforia leve e insomnio hasta síndromes mayores que pueden incluir calambres abdominales y musculares, vómito, sudoración, temblor y convulsiones. Además, se han presentado crisis epilépticas durante disminuciones rápidas o interrupciones abruptas del tratamiento con alprazolam. (Ver Posología y método de administración: Interrupción del tratamiento).

Se han asociado trastornos de pánico con los trastornos depresivos mayores primarios y secundarios y aumento de los reportes de suicidio entre los pacientes no tratados. Por lo tanto, se debe tener la misma precaución cuando se utilizan dosis más altas de alprazolam en el tratamiento de pacientes con trastornos de pánico, igual a la que se tiene con la utilización de cualquier sicotrópico para el tratamiento de pacientes depresivos o de pacientes para los que existe una razón para esperar ideas o planes suicidas ocultos.

La administración a pacientes gravemente deprimidos o suicidas deberá realizarse con precauciones apropiadas y tamaño apropiado de la prescripción.

Se han reportado episodios de hipomanía y manía asociados con la utilización de alprazolam en pacientes con depresión.

La utilización de alprazolam no se ha establecido en algunas clases de depresión. (Ver Indicaciones terapéuticas).

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN:

Alprazolam tabletas: La dosis óptima se debe individualizar con base en la gravedad de los síntomas y en la respuesta específica de cada paciente. En los pacientes que requieren dosis mayores, la dosificación se debe aumentar con precaución para evitar efectos adversos. En general, los pacientes que no han recibido previamente medicamentos sicotrópicos requerirán dosis un poco menores que los que se han tratado previamente con tranquilizantes, antidepresivos o hipnóticos menores. En ancianos o en pacientes debilitados, se recomienda seguir el principio general de utilizar la dosis efectiva más baja para evitar el desarrollo de ataxia o sobresedación.

Alprazolam tabletas AP: Alprazolam tabletas SR se puede administrar una vez al día, preferiblemente en las mañanas. Las tabletas se deben tomar intactas; no se deben masticar, triturar o romper.

Las recomendaciones de dosificación para alprazolam tabletas SR se basan en el perfil farmacocinético comparable en personas normales que reciben alprazolam tabletas tres veces o cuatro veces al día y en las que reciben alprazolam tabletas SR dos veces al día.

Alprazolam solución oral (gotas): Las recomendaciones de dosificación son las mismas de alprazolam tabletas. La concentración de la formulación en gotas es 0,75 mg/ml.

Duración del tratamiento: Los datos disponibles respaldan la utilización por hasta 6 meses para la ansiedad y la depresión y por hasta 8 meses en el tratamiento del trastorno de pánico.

Interrupción del tratamiento: Para interrumpir el tratamiento con alprazolam, la dosis se debe reducir lentamente de conformidad con las buenas prácticas médicas. Se sugiere que la dosis diaria de alprazolam se disminuya en no más de 0,5 mg cada 3 días. Algunos pacientes pueden necesitar una reducción de la dosis incluso más lenta. (Ver Advertencias y precauciones especiales de utilización).

Utilización pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños menores de 18 años de edad.

SOBREDOSIS: Los síntomas de sobredosis con alprazolam son extensiones de su acción farmacológica e incluyen somnolencia, habla mal articulada, descoordinación motora, coma y depresión respiratoria. Las secuelas serias son raras a menos que otros medicamentos y/o etanol se hayan estado ingiriendo de forma concomitante. El tratamiento de la sobredosis principalmente es el soporte de la función respiratoria y cardiovascular. El valor de la diálisis no se ha determinado. Flumazenil se puede utilizar como adyuvante para el manejo de la función respiratoria y cardiovascular asociada con la sobredosis.

PRESENTACIÓN: Tabletas de liberación inmediata, tabletas de liberación prolongada, solución oral (gotas).

Título del documento del producto: PRO-2011-7004.

Fecha de la última revisión: May 26, 2011.

Fecha de la última revisión de farmacovigilancia: Mayo 04 de 2010, informe periódico de seguridad actualizado.

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PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA: Tabletas de liberación inmediata, tabletas de liberación prolongada, solución oral (gotas).