CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS:

Lista de Excipientes:

Centro de la tableta: D-Manitol, Celulosa microcristalina Povidona K29/32, Almidón Glicolato de Sodio Estearil fumarato de sodio.

Cubierta de la tableta: Alcohol polivinílico – Parcialmente hidrolizado, Dióxido de titanio, Macrogol/PEG, Talco, Óxido de hierro amarillo.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: TABLETAS de color amarillo, redondas, biconvexas, marcadas con ‘SV 572’ de un lado y ‘50’ del otro lado.

Cada TABLETA contiene 50 mg de dolutegravir (como dolutegravir sódico).

FORMA FARMACÉUTICA: Tabletas recubiertas.

TOXICOLOGÍA REPRODUCTIVA:

Fertilidad: Dolutegravir no afectó la fertilidad en ratas machos y hembras con dosis hasta de 1000 mg/kg/día, la dosis más alta evaluada (33 veces la exposición clínica en humanos de 50 mg en base al AUC).

Embarazo: La administración oral de dolutegravir en ratas preñadas con dosis hasta de 1000 mg/kg diariamente de los días 6 a 17 de gestación, no desencadenó toxicidad materna, toxicidad del desarrollo ni teratogenicidad (37.9 veces la exposición clínica en humanos de 50 mg en base al AUC).

La administración oral de dolutegravir en conejos preñados con dosis hasta de 1000 mg/kg diariamente de los días 6 a 18 de gestación, no desencadenó toxicidad del desarrollo ni teratogenicidad (0.56 veces la exposición clínica en humanos de 50 mg en base al AUC). En conejos, se observó toxicidad materna (disminución del consumo de alimentos, heces y orina escasas o nulas, supresión de la ganancia de peso corporal) con 1000 mg/kg (0.56 veces la exposición clínica en humanos de 50 mg en base al AUC).

Toxicología y/o farmacología animal: Se ha evaluado el efecto del tratamiento diario prolongado con dosis altas de dolutegravir en estudios de toxicidad con dosis repetidas orales en ratas (hasta 26 semanas) y en monos (hasta 38 semanas). El principal efecto de dolutegravir fue la intolerancia o irritación gastrointestinal en ratas y monos con dosis que ocasionan exposiciones sistémicas de aproximadamente 32 y 1.2 veces la veces la exposición clínica en humanos de 50 mg en base al AUC, respectivamente. Debido a que la intolerancia gastrointestinal (GI) se considera secundaria a la administración local del fármaco, las medidas en mg/kg o mg/m2 son determinantes adecuados de la seguridad para esta toxicidad. La intolerancia GI en monos ocurrió con 30 veces la dosis equivalente en mg/kg en humanos (en base a un humano de 50 kg), y con 11 veces la dosis equivalente en mg/m2 en humanos para una dosis clínica total diaria de 50 mg.

INDICACIONES: Tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV)-1 en combinación con otros agentes antirretrovirales en adultos y niños mayores de 12 años de edad.

FARMACODINÁMICA:

Mecanismo de acción: TIVICAY™ inhibe la unión de la integrasa del HIV uniéndose al sitio activo de la integrasa y bloqueando el paso de integración y transferencia de la hebra del ácido desoxiribonucleico retroviral (DNA), el cual es esencial para el ciclo de replicación del HIV. Los estudios bioquímicos de transferencia de cadenas usando substrato purificado de integrasa HIV 1 y DNA pre-procesado resultó en valores IC50 de 2.7 nM y 12.6 nM. In vitro, dolutegravir se disocia lentamente del sitio activo del complejo integrasa -DNA salvaje (t ½ 71 horas).

Efectos farmacodinámicos: En un estudio aleatorizado de rango de dosis, los sujetos infectados con HIV 1 tratados con monoterapia con TIVICAY™, mostraron una actividad antiviral rápida y dependiente de la dosis, con disminuciones medias desde la basal el día 11 del RNA de HIV-1 de 1.5, 2.0, y 2.5 log10 para dolutegravir 2 mg, 10 mg, y 50 mg una vez al día, respectivamente. Esta respuesta antiviral se mantuvo durante 3 a 4 días después de la última dosis en el grupo de 50 mg.

Actividad antiviral en cultivo celular: Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) infectadas con la cepa HIV-1 BaL o con la cepa HIV-1 NL432, mostraron IC50 de DTG de 0.51 nM y 0.53 nM, respectivamente. Las células MT-4 infectadas con la cepa HIV-1 IIIB e incubadas con dolutegravir durante 4 ó 5 días, mostraron IC50 de 0.71 y 2.1 nM.

En un ensayo de susceptibilidad a integrasas virales que utilizó la región codificante de la integrasa de 13 aislados clínicos diferentes de la clade B, dolutegravir demostró una potencia antiviral similar a la observada con las cepas del laboratorio, con una media de IC50 de 0.52 nM. Cuando se evaluó en ensayos de PBMC contra un panel que consistió de 24 aislados clínicos de HIV-1 [grupo M (clade A, B, C, D, E, F y G) y grupo O] y 3 aislados clínicos de HIV-2, la media geométrica de la IC50 fue de 0.20 nM, y los valores de IC50 variaron de 0.02 a 2.14 nM para el HIV-1, mientras que la media geométrica de la IC50 fue de 0.18 nM, y los valores de IC50 variaron de 0.09 a 0.61 nM para los aislados de HIV-2.

Actividad antiviral en combinación con otros agentes antivirales: Ningún fármaco con actividad inherente anti-HIV fue antagónico con dolutegravir (las evaluaciones in vitro se realizaron en un formato cuadriculado en combinación con estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc, adefovir y raltegravir). Además, los antivirales sin actividad inherente anti- HIV (ribavirina) no tuvieron un efecto aparente sobre la actividad de dolutegravir.

Efecto de las proteínas séricas y de las proteínas séricas de humano: Los estudios in vitro sugirieron un cambio de 75 veces en la IC50 de dolutegravir en presencia de suero humano al 100% (mediante el método de extrapolación), y la IC90 ajustada para las proteínas (PA-IC90) en PBMC se calculó en 64 ng/mL. La concentración mínima de dolutegravir para una dosis única de 50 mg en sujetos vírgenes a inhibidores de integrasas, fue de 1.20 µg/mL y por lo tanto, 19 veces más alta en comparación con la PA-IC90 calculada.

Resistencia in vitro:

Aislado de HIV-1 salvaje: No se observaron virus altamente resistentes a dolutegravir durante el pasaje del día 112 de la cepa IIIB, con un cambio máximo de 4.1 veces (FC) observado para las poblaciones de virus resistentes sometidos a pasajes con sustituciones en las posiciones de IN S153Y y S153F.

Pasaje de la cepa salvaje de HIV-1 NL432 en presencia de dolutegravir seleccionado para sustituciones E92Q (población de virus con pasaje FC=3.1) y G193E (población de virus con pasaje FC=3.2) el Día 56. Pasaje adicional de virus de subtipos salvajes B, C, y A/G en presencia de DTG seleccionado para R263K, G118R, y S153T.

Actividad anti HIV contra cepas resistentes: Cepas resistentes a inhibidores de transcriptasa reversa e inhibidores de proteasas: Dolutegravir demostró una potencia equivalente contra 2 clonas mutantes de HIV-1 resistentes a RTI no nucleósidos (NN), 3 cepas resistentes a RTI nucleósidos (N), y 2 cepas resistentes a PI (1 triple y 1 séxtuple) en comparación con la cepa salvaje.

Cepas de HIV-1 resistentes a inhibidores de integrasas: Se produjeron sesenta virus HIV-1 mutantes resistentes a inhibidores e integrasas (28 con sustituciones únicas y 32 con 2 o más sustituciones) a partir del virus salvaje NL-432 utilizando mutagénesis dirigida. Dolutegravir mostró actividad anti HIV (susceptibilidad) con FC <5 contra 27 de los 28 virus mutantes resistentes a integrasas con sustituciones únicas, incluyendo T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R Q148H/K/R, y N155H, mientras que para raltegravir y elvitegravir se probaron 17/28 y 11/21 virus mutantes con FC <5, respectivamente.

Además, de los 32 virus mutantes resistentes a inhibidores de integrasas con 2 o más sustituciones, 23 de 32 mostraron FC <5 con dolutegravir en comparación con FC <5 en 4 de los 32 para raltegravir y FC <5 en 2 de los 25 evaluados para elvitegravir.

Cepas de HIV-2 resistentes a inhibidores de integrasas: Se construyeron virus HIV-2 con mutagénesis dirigida en base a los sujetos infectados con HIV-2 y tratados con raltegravir, quienes habían mostrado falla virológica. En general, los FC de HIV-2 observados fueron similares a los de HIV-1 con mutaciones de la vía similares. El FC de dolutegravir fue <5 contra 4 virus HIV-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/ S163G y E92Q/T97A/N155H/S163D); para E92Q/N155H, el FC de dolutegravir fue de 8.5, y para G140S/Q148R, el FC de dolutegravir fue de 17. Dolutegravir, raltegravir y elvitegravir tuvieron la misma actividad contra la mutante dirigida de HIV-2, con S163D como salvaje, y para los virus HIV-2 mutantes restantes, los rangos del FC de raltegravir fueron de 6.4 a 420 y los rangos del FC de elvitegravir fueron de 22 a 640.

Aislados clínicos de sujetos con falla virológica con el tratamiento con Raltegravir: Se examinaron treinta muestras de aislados clínicos con resistencia genotípica y fenotípica a raltegravir (mediana de FC >81) en cuanto a susceptibilidad a dolutegravir (mediana de FC 1.5) utilizando el ensayo de Monogram Biosciences PhenoSense. La mediana de FC con dolutegravir para los aislados que contenían cambios en G140S + Q148H fue de 3.75; para G140S + Q148R fue de 13.3; para T97A + Y143R fue de 1.05 y para N155H fue de 1.37.

Se analizaron 705 aislados resistentes a raltegravir de pacientes que habían recibido tratamiento con raltegravir en cuanto a su susceptibilidad a dolutegravir utilizando el ensayo de Monogram Biosciences PhenoSense. Dolutegravir tiene un FC menor que o igual a 10 contra 93.9% de los 705 aislados clínicos, cabe destacar que 16 (9%) de los 184 aislados con Q148 + 1 sustitución de resistencia INSTI y 25 (27%) de los 92 aislados clínicos con Q148 + ≥2 sustituciones de resistencia INSTI tuvieron un cambio de más de 10 veces.

Resistencia in vivo:

pacientes vírgenes a inhibidores de integrasas: No se aislaron mutaciones resistentes a INI ni resistencias emergentes con el tratamiento con un NRTI de base con TIVICAY™ 50 mg una vez al día en estudios en pacientes vírgenes a tratamiento (estudios SPRING-1, SPRING-2, SINGLE y FLAMINGO). En el estudio SAILING realizado en pacientes con tratamiento previo (y vírgenes a integrasas) (n= 354 en el grupo de dolutegravir), a la semana 48 se observaron sustituciones a integrasas emergente con el tratamiento en 4 de los 17 sujetos recibiendo dolutegravir con falla virológica. De esos cuatro, 2 sujetos tuvieron una sustitución única de integrasa en R263K, con un FC máximo de 1.93, 1 sujeto tuvo una sustitución polimorfica de integrasa V151V/I, con FC máximo de 0.92, y 1 sujeto tuvo mutaciones pre-existentes de integrasa y se asume que había tenido contacto con integrasa o se infectó por transmisión con virus resistente a la integrasa (ver Estudios clínicos).

Resistencia in vivo:

pacientes resistentes a inhibidores de integrasas: El estudio VIKING-3 examinó TIVICAY™ (más un tratamiento optimizado de base) en sujetos con resistencia pre existente a INI. Treinta y seis sujetos (36/183) presentaron falla virológica definida por el protocolo hasta la Semana 24. De estos, 32 tenían datos pareados de resistencia basal y PDVF para el análisis, y 17/32 (53%) tenían mutaciones emergentes con el tratamiento. Las mutaciones emergentes con el tratamiento o las mezclas de mutaciones observadas fueron L74L/M (n=1), E92Q (n= 2), T97A (n= 9), E138K/A (n= 8), G140S (n= 2), Y143H (n= 1), S147G (n= 1), Q148H/K/R (n= 4), y N155H (n= 1) y E157E/Q (n=1). Catorce de los 17 sujetos con virus que presentaban mutaciones emergentes con el tratamiento, portaban virus de la vía Q148 en la basal o previamente. Cinco sujetos más experimentaron PDVF entre las semanas 24 y 48, y 2 de estos 5 tuvieron mutaciones emergentes con el tratamiento. Las mutaciones emergentes con el tratamiento o mezclas de mutaciones obervadas fueron L741 (n=1), N155H (n=2).

El estudio VIKING-4 examinó TIVICAY™ (más una terapia de base optimizada) en sujetos con una resistencia genotípica primaria a los INI en la Selección en 30 sujetos. Las mutaciones emergentes durante el tratamiento observadas fueron consistentes con las observadas en el estudio VIKING-3.

Efectos sobre el electrocardiograma: En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de entrecruzamiento, 42 sujetos sanos recibieron administraciones orales de dosis únicas de placebo, DTG suspensión de 250 mg (exposiciones de aproximadamente 3 veces la dosis de 50 mg una vez al día en estado de equilibrio), y moxifloxacino (400 mg, control activo) en secuencia aleatoria. Dolutegravir no aumentó el intervalo QTc 24 horas post dosis. Después del ajuste basal y para placebo, la media máxima del cambio en el QTc en base al método con corrección de Fridericia (QTcF) fue de 1.99 mseg (CI superior unilateral del 95%: 4.53 mseg).

Efectos sobre la función renal: Se evaluó el efecto de TIVICAY™ sobre la depuración de creatinina sérica (CrCl), la tasa de filtración glomerular (GFR) utilizando iohexol como sustrato de prueba y el flujo plasmático renal eficaz (ERPF) utilizando para aminohipurato (PAH) como sustrato de prueba, en un estudio abierto, aleatorizado, de 3 grupos paralelos, controlado con placebo, en 37 sujetos sanos, a quienes se administró TIVICAY™ 50 mg una vez al día (n= 12), 50 mg dos veces al día (n= 13) o placebo una vez al día (n= 12) durante 14 días. Se observó una disminución modesta de la CrCl con dolutegravir en la primera semana de tratamiento, consistente con la observada en los estudios clínicos. Dolutegravir con ambas dosis, no presentó un efecto significativo sobre la GFR o el ERPF. Estos datos apoyan los de los estudios in vitro, los cuales sugieren que los pequeños aumentos de creatinina observados en los estudios clínicos, se deben a una inhibición no patológica del transportador 2 de cationes orgánicos (OCT2) en los túbulos renales proximales, los cuales median la secreción tubular de creatinina.

FARMACOCINÉTICA: La farmacocinética de dolutegravir es similar entre sujetos sanos y sujetos infectados con HIV. La variabilidad PK de dolutegravir es de baja a moderada. En los estudios de Fase 1 en sujetos sanos, la CVb% entre sujetos para el AUC y la Cmáx, varió de ~20 a 40% y la Ct de 30 a 65% entre estudios. La variabilidad PK entre sujetos de DTG fue más alta en sujetos infectados con HIV en comparación con sujetos sanos. La variabilidad dentro de los sujetos (CVw%) es menor que la variabilidad entre sujetos.

Absorción: Dolutegravir se absorbe rápidamente después de la administración oral, con una mediana de Tmáx a las 2 a 3 horas post dosis para la fórmula en tabletas. La linealidad de la farmacocinética de dolutegravir es dependiente de la dosis y de la fórmula. Después de la administración oral de las fórmulas en tableta, en general, TIVICAY™ mostró una farmacocinética no lineal, con aumentos menos que proporcionales a la dosis en la exposición plasmática de 2 a 100 mg; sin embargo, el aumento en la exposición a dolutegravir parece ser proporcional a la dosis para 25 mg a 50 mg.

TIVICAY™ puede administrarse con o sin alimentos. Los alimentos aumentaron la extensión y disminuyeron la tasa de absorción de dolutegravir. La biodisponibilidad de dolutegravir depende del contenido del alimento: Las comidas con contenido bajo, moderado y alto en grasa aumentaron el AUC(0-8) de dolutegravir en 33%, 41%, y 66%, aumentaron la Cmáx en 46%, 52%, y 67%, aumentaron el Tmáx a 3, 4, y 5 horas en comparación con 2 horas bajo condiciones de ayuno, respectivamente. Estos aumentos no son clínicamente significativos.

No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de dolutegravir.

Distribución: Dolutegravir presenta una alta unión (aproximadamente 99.3%) a las proteínas plasmáticas humanas, en base a los datos in vitro. El volumen de distribución aparente (después de la administración oral de la fórmula en suspensión, Vd/F) se calcula en 12.5 L. La unión de dolutegravir a las proteínas plasmáticas fue independiente de la concentración. Los cocientes de la concentración de radioactividad en sangre total y en plasma en relación con el fármaco, promediaron entre 0.441 a 0.535, indicando una asociación mínima de la radioactividad con los componentes celulares de la sangre. La fracción libre de DTG en plasma es de aproximadamente 0.2 a 1.1% en sujetos sanos, aproximadamente 0.4 a 0.5% en sujetos con insuficiencia hepática moderada, y 0.8 a 1.0% en sujetos con insuficiencia renal severa, y de 0.5% en pacientes infectados con HIV-1.

Dolutegravir está presente en el líquido cefalorraquídeo (CSF). En 12 sujetos vírgenes a tratamiento recibiendo un régimen de dolutegravir mas abacavir/lamivudine (3TC) por 16 semanas, las concentraciones en CSF de dolutegravir promediaron 15.4 ng/mL a la semana 2 y 12.6 ng/mL a la semana 16, fluctuando de 3.7 a 23.2 ng/mL (comparable a la concentración plasmática no unida). La relación CSF: Plasma de las concentración de DTG fluctuó de 0.11 a 2.04%. Las concentraciones de dolutegravir en CSF excedieron la IC50, apoyando la mediana de disminución desde la basal en el CSF del RNA de HIV-1 de 2.2 log después de 2 semanas de tratamiento y 3.4 log después de 16 semanas (ver Farmacodinámica).

Dolutegravir está presente en el tracto genital de machos y hembras. El AUC en líquido cervicovaginal, tejido cervical, y tejido vaginal, fue de 6 a 10% al correspondiente en plasma en estado de equilibrio. El AUC fue de 7% en semen y de 17% en tejido rectal, en comparación con los valores correspondientes en plasma en estado de equilibrio.

Metabolismo: Dolutegravir se metaboliza principalmente mediante el UGT1A1, con un componente menor del CYP3A (9.7% de la dosis total administrada en un estudio de balance de masas en humanos). Dolutegravir es el principal compuesto circulante en plasma; la eliminación renal del fármaco sin cambios es baja (< 1% de la dosis). Cincuenta y tres por ciento de la dosis oral total se excreta sin cambios en las heces. Se desconoce si toda la dosis o una parte de ella se debe al fármaco no absorbido o a la excreción biliar del conjugado glucuronado, el cual puede ser degradado posteriormente a la forma del compuesto original en la luz del intestino. Treinta y uno por ciento de la dosis oral total se excreta en la orina, representada por el éter glucurónido de DTG (18.9% de la dosis total), por el metabolito de N dealquilación (3.6% de la dosis total), y por un metabolito formado por la oxidación en el carbón bencílico (3.0% de la dosis total).

Eliminación: Dolutegravir tiene una vida media terminal de ~14 horas y una eliminación aparente (CL/F) de 0.56 L/hr.

Poblaciones especiales de pacientes niños: En un estudio pediátrico incluyendo 23 niños infectados con HIV-1 previamente tratados con antiretrovirales y adolescentes de 12 a 18 años de edad, se evaluó la farmacocinética de dolutegravir en 10 niños y mostró que la dosis de TIVICAY™ de 50 mg una vez al día, resultó en una exposición a dolutegravir en sujetos pediátricos comparable a la observada en adultos que recibieron TIVICAY™ 50 mg una vez al día (Tabla 3).

Ancianos: El análisis farmacocinético poblacional de dolutegravir utilizando los datos de adultos infectados con HIV-1, mostró que no se observó un efecto relevante de la edad sobre la exposición a dolutegravir.

Los datos farmacocinéticos de dolutegravir en sujetos > 65 años de edad son limitados.

Insuficiencia renal: La eliminación renal del fármaco sin cambios es una vía menor de eliminación de dolutegravir. Se realizó un estudio de la farmacocinética de dolutegravir en sujetos con insuficiencia renal severa (CrCl < 30 mL/min). No se observaron diferencias clínicamente importantes entre sujetos con insuficiencia renal severa (CrCl < 30 mL/min) y sujetos sanos con características similares. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Dolutegravir no ha sido estudiado en pacientes sometidos a diálisis, aunque no se esperan diferencias en la exposición.

Insuficiencia hepática: Dolutegravir se metaboliza y elimina principalmente en el hígado. En un estudio que comparó 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada (categoría Child Pugh B) con 8 controles adultos sanos con características similares, la exposición a una dosis única de 50 mg de dolutegravir, fue similar entre ambos grupos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática severa sobre la farmacocinética de dolutegravir.

Polimorfismos en las enzimas metabolizantes de fármacos: No existe evidencia de que los polimorfismos comunes en las enzimas metabolizantes de fármacos, alteren la farmacocinética de dolutegravir en un grado clínicamente significativo. En un meta análisis utilizando muestras de farmacogenómica recolectadas en los estudios clínicos de sujetos sanos, los sujetos con genotipos UGT1A1 (n= 7) que confieren un mal metabolismo de dolutegravir, mostraron una eliminación 32% menor de dolutegravir, y 46% mostraron AUC más altas en comparación con sujetos con genotipos asociados con un metabolismo UGT1A1 normal (n= 41). Los polimorfismos CYP3A4, CYP3A5, y NR1I2 no se asociaron con diferencias en la farmacocinética de dolutegravir.

Género: La exposición a dolutegravir en sujetos sanos parece ser ligeramente más alta (~20%) en mujeres que en hombres, en base a los datos obtenidos en un estudio realizado en sujetos sanos (hombres n= 17, mujeres n= 24). Los análisis PK poblaciones utilizando los datos farmacocinéticos agrupados de los estudios de Fase 2b y Fase 3 en adultos, no mostraron un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a dolutegravir.

Raza: Los análisis PK poblacionales utilizando los datos farmacocinéticos agrupados de los estudios de Fase 2b y Fase 3 en adultos, no mostraron un efecto clínicamente relevante de la raza sobre la exposición a dolutegravir. La farmacocinética de dolutegravir después de la administración oral de una dosis única en sujetos Japoneses, parece ser similar a los parámetros observados en sujetos Occidentales (EE.UU.).

Co infección con Hepatitis B o C: El análisis farmacocinético poblacional indicó que la co infección por virus de la hepatitis C no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a dolutegravir. Existen datos limitados en sujetos con co infección por hepatitis B.

CONTRAINDICACIONES: TIVICAY™ está contraindicado en combinación con dofetilide o pilsicainida.

TIVICAY™ está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a dolutegravir o a cualquiera de los excipientes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Reacciones de hipersensibilidad: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad con inhibidores de integrasas, incluyendo TIVICAY™, las cuales se caracterizaron por erupción, hallazgos constitucionales, y algunas veces, disfunción orgánica, incluyendo lesión hepática. Suspenda TIVICAY™ y otros agentes sospechosos de inmediato si desarrolla signos o síntomas de reacciones de hipersensibilidad (incluyendo, sin limitarse a, erupción severa o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia, angioedema). Debe monitorearse el estado clínico, incluyendo las aminotransferasas hepáticas, así como iniciar el tratamiento adecuado. El retraso para suspender el tratamiento con TIVICAY™ u otros agentes sospechosos después del inicio de la hipersensibilidad puede ocasionar una reacción que ponga en riesgo la vida.

Síndrome de reconstitución inmune: En pacientes infectados con HIV con deficiencia inmune severa al iniciar el tratamiento antirretroviral (ART), puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones asintomáticas u oportunistas residuales, y causar condiciones clínicas serias, o agravamiento de los síntomas. Típicamente, dichas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses de iniciado el ART. Los ejemplos relevantes son retinitis por citomegalovirus, infecciones por micobacterias generalizadas y/o focales y neumonía por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Cualquier síntoma inflamatorio debe ser evaluado sin demora, y debe iniciarse tratamiento cuando sea necesario. También se ha reportado que ocurren trastornos autoinmunes (como enfermedad de Graves, polimiositis y síndrome de Guillain-Barre) en el escenario del síndrome de reconstitución inmune, sin embargo, el tiempo de inicio es más variable, y puede ocurrir muchos meses después de iniciado el tratamiento, y algunas veces, puede tener una presentación atípica.

Se observaron aumentos de las pruebas de función hepática consistentes con el síndrome de reconstitución inmune en algunos pacientes co infectados con hepatitis B y/o C al momento de iniciar el tratamiento con TIVICAY™. Se recomienda el monitoreo de las pruebas de función hepática en pacientes con co infección por hepatitis B y/o C. Debe tenerse especial cuidado al iniciar o mantener un tratamiento eficaz contra la hepatitis B (relacionado con los lineamientos del tratamiento) al iniciar un tratamiento basado en dolutegravir en pacientes co infectados por hepatitis B (ver Reacciones adversas).

Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben TIVICAY™ o cualquier otro tratamiento antirretroviral, aún pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por HIV. Por lo tanto, los pacientes deben mantenerse bajo observación clínica estrecha a cargo de médicos con experiencia en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con HIV.

Transmisión de la infección: Debe advertirse a los pacientes que no se ha comprobado que los tratamientos antirretrovirales actuales, incluyendo TIVICAY™, eviten el riesgo de la transmisión del HIV a otros a través de contacto sexual o contaminación de la sangre. El paciente debe continuar manteniendo precauciones.

Interacción farmacológica: Debe tenerse precaución al co administrar medicamentos (tanto con o sin receta) que puedan modificar la exposición de TIVICAY™, o medicamentos que puedan sufrir un cambio en su exposición por efecto de TIVICAY™ (ver Contraindicaciones e Interacciones).

La dosis recomendada de TIVICAY™ es de 50 mg dos veces al día cuando se co administra con etravirina (sin inhibidores de proteasa potenciados), efavirenz, nevirapine, tipranavir/ritonavir, o rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan (ver Interacciones).

TIVICAY™ no debe co administrarse con antiácidos que contienen cationes polivalentes. Se recomienda que se administre TIVICAY™ 2 horas antes o 6 horas después de estos agentes (ver Interacciones).

Se recomienda administrar TIVICAY™ 2 horas antes ó 6 horas después de tomar suplementos de calcio o hierro, o alternativamente, administrados con alimentos (ver Interacciones).

TIVICAY™ incrementó las concentraciones de metformina. Se debe considerar un ajuste de la dosis de metformina al iniciar y detener la coadministración de dolutegravir con metformina para mantener el control glucémico (ver Interacciones).

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Fertilidad: No existen datos acerca de los efectos de TIVICAY™ sobre la fertilidad en hombres y mujeres. Los estudios en animales no indican efectos de dolutegravir sobre la fertilidad en machos y hembras (ver Datos de seguridad preclínicos).

Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados de TIVICAY™ en mujeres embarazadas. Se desconoce el efecto de TIVICAY™ sobre el embarazo en humanos. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, se demostró que dolutegravir cruza la placenta.

TIVICAY™ debe utilizarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado justifica el potencial riesgo para el feto (ver Datos de seguridad preclínicos).

Lactancia: Los expertos en salud recomiendan que siempre que sea posible, las mujeres infectadas con HIV no lacten a sus hijos para evitar la transmisión del HIV. En las ocasiones en que la alimentación con fórmula no sea posible, deben seguirse las guías locales oficiales de lactancia y tratamiento al considerar el amamantamiento durante la terapia antirretroviral.

Se espera que dolutegravir se secrete en la leche humana en base a los datos en animales, aunque esto no ha sido confirmado en humanos.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA MANEJAR Y UTILIZAR MAQUINARIA: No se han realizado estudios para investigar el efecto de TIVICAY™ sobre el desempeño al manejar o la capacidad para utilizar maquinaria. Debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de eventos adversos de TIVICAY™ al considerar la capacidad del paciente para manejar o utilizar maquinaria.

REACCIONES ADVERSAS:

Datos de estudios clínicos: Las reacciones adversas al fármaco (ADR) identificadas en un análisis de los datos agrupados de los estudios clínicos de Fase IIb y Fase III, se enlistan abajo mediante clase de sistema orgánico MedDRA y frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy comunes (≥1/10), comunes (≥1/100 y <1/10), poco comunes (≥1/1,000 y <1/100), raras (≥1/10,000 y <1/1,000) y muy raras (<1/10,000), incluyendo reportes aislados.

Cambios de laboratorio: Ocurrieron aumentos de creatinina sérica en la primera semana de tratamiento con TIVICAY™, los cuales se mantuvieron estables durante 48 semanas. En pacientes vírgenes a tratamiento, se observó un cambio medio desde la basal de 9.96 µ mol/L (rango: -53 µmol/L a 54.8 µmol/L) después de 48 semanas de tratamiento. Los aumentos de creatinina fueron comparables según el NRTI de base, y fueron similares en pacientes con tratamiento previo. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que no reflejan un cambio en la tasa de filtración glomerular (ver Farmacodinámica – Efectos sobre la función renal).

Se observaron aumentos leves de la bilirrubina total (sin ictericia clínica) en los grupos de dolutegravir y raltegravir (pero no con efavirenz) en el programa. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que probablemente reflejan la competición entre dolutegravir y la bilirrubina no conjugada por una vía de eliminación común (UGT1A1) (ver Farmacocinética – Metabolismo).

Con el tratamiento con dolutegravir, también se han reportado aumentos asintomáticos de creatina fosfoquinasa (CPK), principalmente asociados con ejercicio.

Población pediátrica: En base a los datos limitados en niños y adolescentes (12 a menos de 18 años de edad), no se observaron tipos adicionales de reacciones adversas distintas a las observadas en la población adulta.

Co infección con Hepatitis B o C: En los estudios de Fase III, se permitió reclutar pacientes con co infección por hepatitis B y/o C, siempre y cuando sus pruebas de función hepática en la basal no excedieran 5 veces el límite superior de lo normal (ULN). En general, el perfil de seguridad en pacientes co infectados con hepatitis B y/o C, fue similar al observado en pacientes sin co infección por hepatitis B o C, aunque las tasas de anomalías de AST y ALT fueron más altas en el subgrupo con co infección por hepatitis B y/o C en todos los grupos de tratamiento. Se observaron aumentos en las pruebas de función hepática consistentes con el síndrome de reconstitución inmune en algunos sujetos con co infección por hepatitis B y/o C al iniciar el tratamiento con TIVICAY™, particularmente en aquellos cuyo tratamiento anti hepatitis B fue suspendido (ver Advertencias y precauciones).

INCOMPATIBILIDADES: No se han identificado incompatibilidades.

Vida de anaquel: La fecha de caducidad se muestra en el envase. Precauciones especiales para el almacenamiento No almacene a más de 30 °C.

INTERACCIONES:

Efecto de dolutegravir sobre la farmacocinética de otros agentes: In vitro, dolutegravir no demostró un efecto directo, ni inhibición leve (IC50> 50 µM) de las enzimas del citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, uridina bifosfato glucuronosil transferasa (UGT)1A1 o UGT2B7, o de los transportadores Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 o MRP4. In vitro, dolutegravir no indujo a CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. In vivo, dolutegravir no tiene un efecto sobre midazolam, un sustrato del CYP3A4. En base a estos datos, no se espera que TIVICAY™ afecte la farmacocinética de los fármacos que son sustratos de estas enzimas o transportadores (ej., transcriptasa reversa e inhibidores de proteasas, abacavir, zidovudina, maraviroc, analgésicos opioides, antidepresivos, estatinas, antifúngicos azólicos, inhibidores de la bomba de protones, agentes contra la disfunción eréctil, aciclovir, valaciclovir, sitagliptina, adefovir).

En estudios de interacción farmacológica, dolutegravir no tuvo un efecto relevante sobre la farmacocinética de los siguientes: Tenofovir, ritonavir, metadona, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirina, fosamprenavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, daclatasvir y anticonceptivos orales que contienen norelgestimato y etinil estradiol.

In vitro, dolutegravir inhibió al transportador renal 2 de cationes orgánicos (OCT2) (IC50 = 1.93 µM), bombas de exclusión multidroga y toxinas (MATE por sus siglas en inglés) 1 (IC50 = 6.34 µM) y MATE2-K (IC50 = 24.8 µM). La exposición a dolutegravir administrado in vivo, tiene un bajo potencial de afectar el transporte de los sustratos del MATE2-K in vivo. In vivo, dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los fármacos en los que la excreción es dependiente de OCT2 o MATE1 (dofetilide, pilsicainida o metformina) (ver Tabla 1).

In vitro, dolutegravir inhibió los transportadores basolaterales renales: El anión transportador orgánico (OAT) 1 (IC50 = 2.12 µM) y el OAT3 (IC50 = 1.97 µM). Sin embargo, in vivo, dolutegravir no tuvo un efecto notable en la farmaco-cinética de los substratos OAT tenofovir y para-aminohipurato, y por lo tanto tuvo baja propensión a causar interacciones medicamentosas vía inhibición de los transportadores OAT.

Efecto de otros agentes sobre la farmacocinética de dolutegravir: Dolutegravir se elimina principalmente mediante el metabolismo del UGT1A1. Dolutegravir también es un sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp, y BCRP; por lo tanto, los fármacos que inducen dichas enzimas o transportadores pueden, en teoría, disminuir la concentración plasmática de dolutegravir y disminuir el efecto terapéutico de TIVICAY™.

La co administración de TIVICAY™ y otros fármacos que inhiben a UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, y/o Pgp, puede aumentar la concentración plasmática de dolutegravir (ver Tabla 1).

In vitro, dolutegravir no es un sustrato de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos humanos (OATP)1B1, OATP1B3 u OCT1; por lo tanto, no se espera que los fármacos que modulan únicamente estos transportadores afecten la concentración plasmática de dolutegravir.

Efavirenz, etravirina, nevirapine, rifampicina, carbamazepina y tipranavir combinados con ritonavir, disminuyeron, cada uno, las concentraciones plasmáticas de dolutegravir de forma significativa, y se requiere ajustar la dosis de TIVICAY™ a 50 mg dos veces al día. El efecto de etravirina fue mitigado por la co administración de los inhibidores del CYP3A4 lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir y se espera que sea mitigado por atazanavir/ritonavir. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de dolutegravir cuando se co administra con etravirina y con lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, o atazanavir/ritonavir. Otro inductor, fosamprenavir combinado con ritonavir, disminuyó las concentraciones plasmáticas de dolutegravir, pero no requiere un ajuste de la dosis de TIVICAY™ (ver Tabla 1). Un estudio de interacción farmacológica con el inhibidor del UGT1A1, atazanavir, no resultó en un aumento clínicamente significativo en las concentraciones plasmáticas de dolutegravir. Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, prednisona, rifabutina, daclatasvir y omeprazol, no tuvieron un efecto, o presentaron un efecto mínimo sobre la farmacocinética de dolutegravir, por lo que no se requiere ajustar la dosis de TIVICAY™ cuando se co administra con estos fármacos.

Las interacciones farmacológicas seleccionadas se muestran en la Tabla 1. Las recomendaciones están basadas en los estudios de interacción farmacológica o en interacciones predichas debido a la magnitud esperada de la interacción, y al potencial de eventos adversos serios o de pérdida de eficacia.

ESTUDIOS CLÍNICOS:

Sujetos vírgenes a antirretrovirales: La eficacia de dolutegravir en sujetos infectados por HIV, vírgenes a tratamiento, se basa en los datos de dos estudios aleatorizados, internacionales, doble ciego, controlados con activo, datos de 96 semanas en SPRING-2 (ING113086) y SINGLE (ING114467). Esto es apoyado por datos de 96 semanas del estudio abierto controlado con activo FLAMINGO (ING114915) y datos adicionales provenientes de la fase abierta de SINGLE a las 144 semanas.

En SPRING, 822 adultos infectados con HIV-1, vírgenes a tratamiento antirretroviral (ART), fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de TIVICAY™ 50 mg una vez al día o raltegravir 400 mg dos veces al día, ambos administrados con un tratamiento dual con dosis fijas de NRTI (ABC/3TC o TDF/FTC). En la basal, la mediana de la edad de los pacientes fue de 36 años, 14% eran mujeres, 15% no blancos, y 12% tenían co infección por hepatitis B y/o C y 2% eran CDC Clase C; estas características eran similares entre grupos de tratamiento.

En SINGLE, 833 sujetos fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de TIVICAY™ 50 mg una vez al día con una dosis fija de abacavir-lamivudina (TIVICAY™ + ABC/3TC) o una dosis fija de efavirenz-tenofovir-emtricitabina (EFV/TDF/FTC). En la basal, la mediana de edad de los pacientes fue de 35 años, 16% eran mujeres, 32% no blancos, 7% tenían co infección por hepatitis C y 4% eran CDC Clase C, estas características eran similares entre grupos de tratamiento.

Los objetivos primarios y otros resultados de la Semana 48 (incluyendo desenlaces por covariables basales clave) de SPRING-2 y SINGLE se muestran en la Tabla 4.

En el estudio SPRING-2 durante 96 semanas, la supresión virológica (RNA de HIV-1 <50 copias/mL) en el grupo dolutegravir (81%) fue no inferior al grupo raltegravir (76%). La mediana de cambio en el conteo de células T CD4+ desde la basal fue de +230 cels/mm3 en el grupo que recibió TIVICAY™ y en el grupo de raltegravir a las 48 semanas y 276 cels/mm3 en el grupo recibiendo dolutegravir comparado con 264 cels/mm3 del grupo raltegravir a la 96 semanas.

A la semana 48 del estudio SINGLE, la supresión virológica (RNA de HIV-1 < 50 copias/mL) en el grupo de TIVICAY™ + ABC/3TC fue de 88%, la cual fue superior a la del grupo EFV/TDF/FTC (81%) en base al análisis primario (p= 0.003). A la semana 96 se mantenía la supresión virológica, el brazo TIVICAY™ + ABC/3TC (80%) fue superior al brazo EFV/TDF/FTC (72%), la diferencia de los tratamientos fue 8.0 (2.3, 13.8), p=0.006. El cambio medio ajustado en el conteo de células T CD4+ desde la basal, fue de 267 cels/mm3 en el grupo que recibió TIVICAY™ + ABC/3TC y 208 cels/mm3 en el grupo de EFV/TDF/FTC en SINGLE a las 48 semanas. La diferencia ajustada del CI del 95% fue de 58.9 (33.4, 84.4), p< 0.001 (modelo de mediciones repetidas ajustado para los factores de estratificación basales: RNA de HIV-1 basal y conteo basal de células T CD4+, entre otros factores). Este análisis fue pre especificado y ajustado para multiplicidad. La mediana de tiempo hasta la supresión viral fue de 28 días en el grupo que recibió TIVICAY™ + ABC/3TC y de 84 días en el grupo de EFV/TDF/FTC en SINGLE a las 48 semanas (p< 0.0001). Este análisis fue pre especificado y ajustado para multiplicidad. A las 144 semanas en la fase abierta, se mantuvo la supresión virológica, el grupo de TIVICAY™ + ABC/3TC (71%) fue superior al grupo de EFV/TDF/FTC (63%), la diferencia entre tratamientos fue 8.3 (2.0, 14.6).

Tanto en SPRING-2 como en SINGLE, las diferencias entre tratamientos para la supresión virológica (RNA de HIV-1 < 50 copias/ mL) fueron comparables entre las características basales (género, raza y edad).

Durante las 96 semanas en SINGLE y SPRING-2, no se aislaron mutaciones de resistencia a INI ni de resistencia emergente con el tratamiento de base en los grupos que contenían dolutegravir. En SPRING-2, cuatro sujetos del grupo de raltegravir fallaron con mutaciones importantes de NRTI, y un sujeto desarrolló resistencia a raltegravir; en SINGLE, seis sujetos del grupo de EFV/TDF/FTC fallaron con mutaciones asociadas con resistencia a NNRTI y uno desarrolló una mutación importante de NRTI.

En FLAMINGO (ING114915), un estudio abierto controlado con activo, 484 adultos infectados con HIV-1 que no habían recibido tratamiento antirretroviral fueron aleatorizados y recibieron una dosis ya sea de TIVICAY™ 50 mg una vez al día o de darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg una vez al día, ambos administrados con NRTI dual de dosis fija (ABC/3TC o TDF/FTC). En la basal, la edad media de los pacientes fue de 34 años, 15% mujeres, 28% de raza no blanca, 10% tuvieron hepatitis B y/o co-infección C, y 3% fueron considerados Clase C de la CDC; estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento. La supresión virológica (HIV-1 RNA <50 copias/ mL) en el grupo TIVICAY™ (90%) fue superior a la del grupo DRV/r (83%) a la 48 semanas. La diferencia ajustada proporcional e IC 95% fue 7.1% (0.9, 13.2), p=0.025. A las 96 semanas la supresión virológica en el grupo de TIVICAY™ (80%) fue superior al grupo de DRV/r (68%). Durante el tratamiento, no se observó aparición de mutantes de resistencia primaria al tratamiento con INI, PI o NRTI en los sujetos de los grupos de tratamiento TIVICAY™ o DRV+RTV.

Se demostró respuesta virológica sostenida en el estudio SPRING-1 (ING112276), en el cual 88% de los pacientes que recibieron TIVICAY™ 50 mg (n= 51) una vez al día) tenían un RNA de HIV-1 <50 copias/ mL, en comparación con 72% de los pacientes del grupo de efavirenz (n= 50) a las 96 semanas. No se aislaron mutaciones de resistencia a INI ni de resistencia emergente con el tratamiento de base con TIVICAY™ 50 mg una vez al día durante las 96 semanas.

Sujetos con tratamiento antirretroviral previo (y vírgenes a inhibidores de integrasas): En el estudio SAILING internacional, multicéntrico, doble ciego (ING111762), 719 adultos infectados con HIV-1, con tratamiento previo con ART, fueron aleatorizados y recibieron TIVICAY™ 50 mg una vez al día o raltegravir 400 mg dos veces al día con el régimen de base seleccionado por el investigador (BR), el cual consistió de hasta 2 agentes (incluyendo al menos un agente completamente activo). En la basal, la mediana de edad de los pacientes fue de 43 años, 32% eran mujeres, 50% no eran blancos, 16% tenían co infección por hepatitis B y/o C, y 46% eran CDC Clase C. Todos los sujetos tenían resistencia al menos a dos clases de ART, y 49% de los sujetos tenían resistencia al menos a 3 clases de ART en la basal.

Los resultados de la Semana 48 (incluyendo los resultados por covariables basales clave) para SAILING se muestran en la Tabla 5.

En el estudio SAILING, la supresión virológica (RNA de HIV-1 <50 copias/ mL) en el grupo de TIVICAY™ (71%), fue estadísticamente superior a la del grupo de raltegravir (64%), a la Semana 48 (p= 0.030). Las diferencias entre tratamientos en cuanto a la supresión virológica (RNA de HIV-1 <50 copias/ mL) fueron comparables entre las características basales de género, raza, y subtipo de HIV. Los cambios medios en el conteo de células T CD4+ desde la basal, fueron de 113 cels/mm3 a la semana 24 y 162 cels/mm3 a la semana 48 en el grupo que recibió TIVICAY™ y de 106 cels/mm3 a la semana 24 y 153 cels/mm3 a la semana 48 en el grupo de raltegravir.

Estadísticamente menos sujetos fallaron con el tratamiento con resistencia emergente con el tratamiento en el gen IN en el grupo de TIVICAY™ (4/354, 1%) en comparación con raltegravir (17/361, 5%) (p= 0.003).

Sujetos resistentes a inhibidores de integrasas: En el estudio piloto VIKING de Fase IIb, internacional, multicéntrico, abierto, de cohortes secuenciales de un solo grupo (ING112961), dos cohortes secuenciales de sujetos con resistencia a varias clases incluyendo resistencia a inhibidores de la integrasa de HIV, fueron reclutadas para examinar la actividad antiviral de TIVICAY™ 50 mg una vez al día (n= 27) vs. 50 mg dos veces al día (n= 24) después de 10 días de monoterapia funcional. Las respuestas fueron mayores con la dosificación dos veces al día (1.8 log10 de cambio desde la basal en el RNA de HIV) en comparación con una vez al día (1.5 log10 de cambio desde la basal, diferencia ajustada de 0.3log10, p=0.017). Se mantuvieron tasas de respuesta más altas con la dosificación dos veces al día con dosis continuas de TIVICAY™ y optimización del régimen de base durante las 48 semanas de tratamiento (33% vs. 71% <50 c/ mL, ITT-E, análisis TLOVR). Se observó un perfil de seguridad comparable entre dosis. Posteriormente, VIKING-3 examinó el efecto de TIVICAY™ 50 mg dos veces al día durante 7 días de monoterapia funcional, seguido del tratamiento de base optimizado y tratamiento continuo con TIVICAY™ dos veces al día.

En el estudio multicéntrico, abierto, de un solo grupo, VIKING-3 (ING112574), se reclutaron adultos infectados con HIV-1, con tratamiento previo con ART, con falla virológica y evidencia concurrente o histórica de resistencia a raltegravir y/o elvitegravir, quienes recibieron TIVICAY™ 50 mg dos veces al día con el régimen concurrente de base que había fallado durante 7 días, pero con ART de base optimizado desde el Día 8. Se reclutaron 183 sujetos, 133 con resistencia a INI en el Escrutinio, y 50 con sólo evidencia histórica de resistencia (y no en el Escrutinio). En la basal, la mediana de edad de los pacientes era de 48 años, 23% eran mujeres, 29% no eran blancos, y 20% tenían co infección por hepatitis B y/o C. La mediana basal de CD4+ fue de 140 cels/mm3, la mediana de la duración del ART previo fue de 14 años, y 56% eran CDC Clase C. Los sujetos mostraron varias resistencias a distintas clases de ART en la basal: 79% tenían ≥2 mutaciones para NRTI, 75% ≥1 para NNRTI, y 71% ≥2 para PI; 62% tenían virus que no eran R5. La población de Resultado Virológico (VO) excluyó a pacientes que detuvieron la terapia por razones que no correspondían a la eficacia y a aquellos con desviaciones mayores al protocolo (dosificación incorrecta de dolutegravir, toma de medicamentos concomitantes prohibidos). La población de VO es un subconjunto de población ITT-E.

El cambio medio desde la basal en el RNA de HIV el día 8 (criterio de valoración primario) fue de 1.4log10 (CI del 95% -1.3, -1.5log10, p<0.001). La respuesta se asoció con una mutación basal a INI, como se muestra en la Tabla 6.

Después de la fase de monoterapia, los sujetos tuvieron la oportunidad de optimizar su régimen de base, siempre que fuera posible.

De los 183 sujetos que terminaron las 24 semanas del estudio o que suspendieron antes del corte de datos, 126 (69%) tenían <50 copias/ mL de RNA en la Semana 24 (ITT-E, algoritmo Snapshot). Los sujetos que portaban virus con mutación Q148 con mutaciones secundarias adicionales asociadas con Q148, presentaron una respuesta más baja en la Semana 24. La puntuación de susceptibilidad general de base (OSS) no se asoció con respuesta en la Semana 24.

El índice de respuesta en la semana 48 fue sostenido, con 116/183 (63%) de los sujetos presentando HIV-1 RNA <50 copias/mL ITT-E, (algoritmo snapshot). La respuesta también fue sostenida hasta la semana 48 en sujetos que portan el virus con Q148 y mutaciones secundarias relacionadas con Q148 adicionales. La proporción de sujetos con HIV RNA <50 copias/ mL en la Semana 48 fue de 88/113 (78%) para mutaciones No Q148, 19/31 (61%) para Q148+1 y 4/16(25%) para Q148+≥2 mutaciones secundarias (población VO, algoritmo snapshot). La calificación de susceptibilidad general (OSS) de fondo no se relacionó con la respuesta de la Semana 48.

La supresión virológica (RNA de HIV-1 <50 copias/ mL) fue comparable entre características basales (género, raza y edad). La mediana de cambio en el conteo de células T CD4+ desde la basal para VIKING-3 con base en datos observados fue de 61 cels/mm3 a la Semana 24 y 110 células/mm3 a la Semana 48.

En el estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo VIKING-4 (ING116529), 30 adultos infectados con HIV-1, previamente tratados con ART sin actual respuesta virológica en un régimen conteniendo un inhibidor de integrasa y resistencia genotípica primaria a INIs al escrutinio, fueron randomizados para recibir ya sea dolutegravir 50 mg dos veces al día o placebo con el actual régimen fallido durante 7 días con todos los sujetos recibiendo en forma abierta dolutegravir mas el régimen de base optimizado a partir del día 8. En la situación basal, la edad mediana de los pacientes fue 49 años, 20% fueron mujeres, 58% no fueron blancos y 23% tuvieron una coinfección con hepatitis B y/o C. El valor de CD4+ basal mediano fue 160 células/mm3, la duración mediana de un ART previo fue 13 años y 63% fueron CDC Clase C. Los sujetos mostraron una resistencia a múltiples clases de ART en la situación basal: 80% tuvieron ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI, y 67% ≥2 mutaciones mayores de PI; 83% no tuvieron virus R5. Dieciséis de 30 sujetos (53%) albergaron el virus Q148 en la situación basal. La comparación del objetivo primario de tratamiento al día 8, demostró que dolutegravir 50 mg dos veces al día fue superior al placebo, con una diferencia promedio ajustada del tratamiento en el cambio de los niveles basales en RNA de HIV-1 plasmático al día 8 de -1.2 log10 copias/ mL (95% CI -1.5, -0.8 log10 copias/ mL, p<0.001). Las respuestas del día 8 en este estudio controlado con placebo fueron consistentes con las encontradas en VIKING-3, lo que incluye las categorías de resistencia de integrasa basal. En la semana 48, 12/30 (40%) sujetos tuvieron un RNA de HIV-1 <50 copias/ mL (ITT-E, algoritmo Snapshot).

En un análisis combinado de VIKING-3 y VIKING-4 (n=186, población con VO), la proporción de sujetos con un RNA de HIV <50 copias/ mL en la Semana 48 fue 126/186 (68%). La proporción de sujetos con un RNA de HIV <50 copias/ mL fue 96/126 (76%) para las mutaciones que no son Q148, 22/41 (54%) para Q148+1 y 5/19 (26%) para Q148+≥2 mutaciones secundarias.

Niños: En un estudio multicéntrico, de Fase I/II de 48 semanas, abierto (P1093/ING112578), se evaluaron los parámetros farmacocinéticos, la seguridad, tolerabilidad y eficacia de TIVICAY™ en regimenes combinados en lactantes, niños y adolescentes infectados con HIV-1.

A las 24 semanas, 16 de 23 (70%) niños y adolescentes (12 a menos de 18 años de edad) tratados con TIVICAY™ una vez al día (35 mg n=4, 50 mg n= 19) más OBR, lograron una carga viral menor de 50 copias/ mL. Veinte de 23 niños y adolescentes (87%) tuvieron una disminución >1 log10 c/mL a partir de la basal de RNA de HIV-1, o de RNA de HIV-1 <400 c/mL a la semana 24.

Cuatro sujetos tuvieron resistencia virológica ninguno de los cuales tenía resistencia a INI al momento de la resistencia virológica.

DATOS POSTCOMERCIALIZACIÓN: No existen datos disponibles.

INSTRUCCIONES PARA EL USO/MANEJO: No existen requisitos especiales para el uso o manejo de este producto. No están disponibles todas las presentaciones en todos los países.

Número de versión: GDS06 / IPI06

Fecha de expedición:16 January 2015

TIVICAY™, KIVEXA y EPZICOM son marcas registradas del grupo de compañías Salud ViiV.

GSK Pharmaceuticals CR S.A.

MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos:

Pacientes infectados con HIV-1 sin resistencia a la clase integrasa: La dosis recomendada de TIVICAY™ es de 50 mg una vez al día.

Pacientes infectados con HIV-1 con resistencia a la clase integrasa (documentada o sospechada clínicamente): La dosis recomendada de TIVICAY™ es de 50 mg dos veces al día. La decisión para usar TIVICAY™ en tales pacientes debe basarse en el patrón de resistencia a la integrasa (véase Estudios clínicos).

Adolescentes: En pacientes que no han sido tratados previamente con un inhibidor de integrasas, (12 a menos de 18 años de edad y con peso mayor o igual a 40 kg), la dosis recomendada de TIVICAY™ es de 50 mg una vez al día.

No existen suficientes datos para recomendar una dosis de TIVICAY™ en niños y adolescentes resistentes a inhibidores de integrasas menores de 18 años de edad.

Niños: No existen suficientes datos sobre seguridad y eficacia disponibles como para recomendar una dosis de TIVICAY™ en niños menores de 12 años o que pesen menos de 40 kg.

Ancianos: Existen datos disponibles limitados sobre el uso de TIVICAY™ en pacientes de 65 años y mayores. Sin embargo, no existe evidencia de que los pacientes ancianos requieran una dosis distinta en comparación con los pacientes adultos más jóvenes (ver Farmacocinética – Poblaciones especiales de pacientes).

Insuficiencia renal: No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o severa (depuración de creatinina (CrCl) <30 mL /min, que no estén en diálisis). No existen datos disponibles sobre sujetos sometidos a hemodiálisis, aunque no se esperan diferencias en la farmacocinética en esta población (ver Farmacocinética — Poblaciones especiales de pacientes).

Insuficiencia hepática: No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh grado A o B). No existen datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh grado C) (ver Farmacocinética – Poblaciones especiales de pacientes).

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN POSOLOGÍA: El tratamiento con TIVICAY™ debe ser iniciado por un médico con experiencia en el manejo de la infección por HIV.

TIVICAY™ puede tomarse con o sin alimentos.

SOBREDOSIS:

Síntomas y signos: Actualmente existe una experiencia limitada con la sobredosis de TIVICAY™.

La experiencia limitada con dosis únicas más altas (hasta de 250 mg en sujetos sanos), no mostró síntomas ni signos específicos, distintos a los enlistados en las reacciones adversas.

Tratamiento: El manejo posterior debe ser como esté indicado clínicamente o en base a las recomendaciones del centro nacional de toxicología, donde esté disponible.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de TIVICAY™. Si ocurre una sobredosis, el paciente debe ser tratado con un monitoreo adecuado según sea necesario. Debido a que dolutegravir presenta una alta unión a proteínas plasmáticas, es poco probable que se elimine mediante hemodiálisis.

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICOS/CARCINOGÉNESIS/MUTAGÉNESIS: Dolutegravir no fue mutagénico ni clastogénico utilizando pruebas bacterianas in vitro y células de mamífero cultivadas, así como en un ensayo de micronúcleo in vivo en roedores. Dolutegravir no fue carcinogénico en los estudios a largo plazo en ratones y ratas.

NATURALEZA Y CONTENIDOS DEL ENVASE: Las tabletas de TIVICAY™ se suministran en frascos de HDPE (polietileno de alta densidad).