FÓRMULA CUALICUANTITATIVA: Cada mL contiene:

Cada AMPOLLA de 5 mL, de uso individual contiene 300 mg de tobramicina en 2,25 mg/mL de cloruro de sodio y agua para inyección.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antibiótico.

INDICACIONES Y USO: Tobramicina está indicado para el cuidado a largo plazo de los pacientes con fibrosis quística infectados con P. aeruginosa. Tobramicina usada conjuntamente con terapias standard está indicado para mejorar la función pulmonar, reducción de la carga bacteriana y mantener en salud los pacientes con fibrosis quística infectados con P. aeruginosa. Usado como terapia de pacientes externos, tobramicina demostró;

(1) Mejorar FEV1 y FVC,

(2) reducir la densidad del esputo de P. aeruginosa,

(3) reducir la incidencia de hospitalización y el número de días en hospital requeridos, y

(4) reducir el número de días tratados con terapias anti-Pseudomonas adicionales.

Se debe usar juicio clínico para determinar los beneficios de la terapia con tobramicina, que puede incluir mejoría de la función pulmonar o una disminución, menor tiempo de hospitalización debido a enfermedad de fibrosis quística o el uso reducido de otro antibióticos anti Pseudomonas.

FARMACOCINÉTICA: Tobramicina es una molécula polar catiónica que no atraviesa fácilmente las membranas epiteliales. La biodisponibilidad de tobramicina puede variar debido a las diferencias individuales en el desempeño del nebulizador y la patología de las vías aéreas. Tanto como el 90% de la tobramicina liberadas a los pulmones puede combinarse con componentes del esputo. Así, después de la administración de tobramicina, la tobramicina continúa concentrada primariamente en las vías aéreas.

Concentraciones en esputo: Diez minutos después de la inhalación de la primera dosis de 300 mg de tobramicina, la concentración promedio de tobramicina fue de 1237 mcg por gramo de esputo.

Dos horas después de la inhalación, las concentraciones en esputo declinaron a aproximadamente el 20% de los niveles pico. Tobramicina no se acumula en esputo; después de 20 semanas de terapia, la concentración promedio de tobramicina fue de 1154 mcg/g de esputo.

Concentraciones en suero: La concentración promedio de tobramicina en suero una hora después de la inhalación de una única dosis de 300 mg de tobramicina a pacientes con fibrosis quística fue de 0.95 mcg/mL.

Después de la administración en aerosol de 300 mg de tobramicina, 2 veces por día durante 20 semanas, la concentración de tobramicina promedio en suero una hora después del dosaje, fue de 1.05 mcg/mL.

Biodisponibilidad: En estudios clínicos de tobramicina a pacientes con fibrosis quística, la biodisponibilidad sistémica fue estimada en 11.7% de la dosis nebulizada.

Eliminación: La vida media de eliminación de tobramicina es de aproximadamente 2 horas.

La tobramicina absorbida es eliminada principalmente por filtración glomerular, mientras que tobramicina no absorbida es eliminada, probablemente con el esputo expectorado.

Microbiología: La tobramicina es un antibiótico aminoglucósido producido por Streptomyces tenebrarius.

Actúa interrumpiendo progresivamente la cubierta celular y produce una eventual muerte celular.

Tobramicina presenta actividad in vitro contra una amplia gama de organismos Gram-negativos incluyendo P. aeruginosa. Es bactericida en concentraciones iguales a, o ligeramente superiores a las concentraciones inhibitorias. En pacientes con enfermedad fibroquística, tobramicina reduce la densidad bacteriana de P. aeruginosa en esputo.

Las pruebas in vitro han demostrado que la tobramicina es activa contra cepas susceptibles de los siguientes microorganismos:

Microorganismos Gram-positivos, Staphylococcus aureus, microorganismos Gram-negativos, especie Citrobacter, especie Enterobacter, Escherichia coli, Especie Klebsiella, Morganella morgani, Proteus mirabilis, especie Providencia, Pseudomonas aeruginosa, especie Serratia.

Tobramicina es menos activa contra la mayor parte de los organismos Gram-positivos, incluyendo Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia, y Enterococci. Los estudios de susceptibilidad bacteriana demuestran que en algunos casos microorganismos resistentes a la gentamicina continúan susceptibles a tobramicina. La susceptibilidad de P. aeruginosa a tobramicina en la población general ha cambiado poco desde que el antibiótico fue introducido en 1976. Los primeros estudios indicaron una Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) de 0,6 mcg/mL. En 2885 aislados de P.aeruginosa (1996), la CIM media (CIM50) fue de 0,5 mcg/mL. El tratamiento con tobramicina no afectó la susceptibilidad de la mayoría de los aislados de P. aeruginosa sometidos a prueba. Sin embargo algunos aislados de P. aeruginosa exhibieron CMI aumentada de tobramicina durante el estudio de seis meses.El porcentaje de pacientes con aislados de P. aeruginosa con CIM >/= 16 mcg/mL fue de 13.4% al inicio, y 23.2% al final de los 6 meses de terapia intermitente con tobramicina. Una única muestra de esputo de un paciente con fibrosis quística puede contener varios morfotipos de P. aeruginosa, cada uno con una susceptibilidad antibiótica única. Así la recuperación de aislados clínicos con altos valores CIM puede no ser un buen pronosticador de la respuesta clínica a la terapia. En estudios clínicos de tobramicina solución para inhalación, muchos pacientes con un aislado de P. aeruginosa con una CIM de tobramicina < a 128 mcg/mL inicial evidenció función pulmonar mejorada y/o densidad disminuida de P. aeruginosa en esputo después del tratamiento con tobramicina. Los pacientes con un aislado de P. aeruginosa con una CIM >/= 128 mcg/mL inicial tienen menos probabilidad de evidencia de una respuesta clínica o microbiológica. Siete de trece pacientes (54%) en ensayos controlados a placebo con aislados con CIM >/= 128 mcg/mL mientras recibían tobramicina, presentaron mejoría de la función pulmonar. De esta manera los puntos de ruptura (sensible </= 4 mcg/mL, intermedio = 8 mcg/mL, y resistentes >/= 16 mcg/mL) establecidos para administración parenteral de tobramicina no se aplica a la administración de tobramicina en aerosol. Los sistemas comerciales actualmente disponibles para la prueba de susceptibilidad antimicrobiana sólo permiten la determinación de los valores CIM de tobramicina hasta concentraciones de 8 o 16 mcg/mL y por lo tanto son inapropiados para uso de tobramicina.

Experiencia clínica: Dos estudios clínicos de idéntico diseño, doble ciego, aleatorios, controlados a placebo, en grupo paralelo de 24 semanas (Estudio 1 y Estudio 2) realizados en un total de 69 centros de fibrosis quística de los EE.UU. demostraron que tobramicina, solución para inhalación mejora la función pulmonar en pacientes con fibrosis quística infectados con P. aeruginosa. En estos estudios clínicos, 258 pacientes recibieron terapia con tobramicina como pacientes externos, usando un nebulizador jet Pari LC Plus manual con un compresor ayudante pulmo DeVilbiss. Los análisis de los puntos terminales, incluso las pruebas funcionales de pulmón y la densidad bacteriana son presentados para cada estudio; para los puntos terminales secundarios, incluso hospitalización y uso de antibióticos, se combina la información de los dos estudios clínicos para su análisis. Todos los pacientes recibieron tobramicina, solución para inhalación o placebo (solución salina más 1.25 mg de quinina) además del tratamiento standard recomendado para pacientes con fibrosis quística, que puede incluir terapia oral y parenteral anti-Pseudomonas, agonistas β2, cromolina, esteroides inhalados y técnicas de excreción de las vías respiratorias.

Además, aproximadamente el 65% de los pacientes fueron tratados, concurrentemente con dornasa alfa. De esta manera, las mejorías de la función pulmonar logradas con tobramicina, solución para inhalación fueron aditivas a las terapias standard de fibrosis quística.

Volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1): En cada estudio, los pacientes tratados con tobramicina experimentaron una mejoría significativa de la función pulmonar. La mejoría fue demostrada en el estudio 1 (n=109) por un aumento promedio de FEV1% pronosticado a la semana 20, del 12,02% relativo a la línea base (semana 0) comparado con una reducción promedio relativa a línea base de 0,52% en pacientes tratados con terapia standard de fibrosis quística sin tobramicina, solución para inhalación (P<0.001). En el Estudio 2, los pacientes tratados con tobramicina (N=149) presentaron un aumento promedio de 8.70% a la semana 20, comparado con una reducción promedio de 2.72% en pacientes tratados con terapia standard de la fibrosis quística sin tobramicina (P<0.001). Además, las mejorías de FEV1 continuaron por encima de la línea base durante los periodos de 28 días sin droga. La función pulmonar, medida por espirometría, estaba mejorada en el 69% de los pacientes durante el periodo inicial de 28 días de tratamiento con tobramicina. El treinta y uno por ciento de los pacientes que no respondió en el primer ciclo de tratamiento de 28 días, evidenció mejoría a la semana 20.

Capacidad vital forzada (FVC): En los pacientes tratados con tobramicina, la FVC aumentó, en promedio, de 8.72% a la semana 20, comparada con la línea base en el estudio 1, mientras que los pacientes tratados con terapia standard de fibrosis quística sin tobramicina experimentaron, término medio, una reducción del 0.89% (p=0.001). En el estudio 2, el grupo tobramicina experimentó un incremento FVC promedio de 7.07% a la semana 20 comparada con una reducción promedio del 1.55% en pacientes tratados con terapia standard para fibrosis quística sin tobramicina (P< 0,01).

Densidad bacteriana del esputo: Durante 20 semanas del estudio, la terapia con tobramicina resultó en una reducción significativa del número de las unidades formadoras de colonia de P. aeruginosa (CFU) en esputo. En el estudio 1, la densidad bacteriana (CFU/g) se redujo en promedio, en un 86% (0,87 log 10 UFC) en los pacientes tratados con tobramicina, mientras aumentan un promedio del 200% (0.30 log 10 UFC) en pacientes tratados con terapia standard para fibrosis quística sin tobramicina (P < 0.001).La densidad bacteriana en el estudio 2 se redujo en promedio del 76% (0.62 log 10 UFC), comparado con un incremento promedio de 240% (0.37 log 10 UFC) en pacientes tratados con terapia standard de fibrosis quística sin tobramicina (P < 0.001).

Hospitalización: Los pacientes tratados con tobramicina fueron hospitalizados durante un promedio de 5.1 días, comparado con 8.1 días para los pacientes que recibieron cuidados standard sin tobramicina. El análisis estadístico evidenció la diferencia entre ambos grupos para el número medio de días hospitalizados fue estadísticamente significativo durante el estudio de 6 meses (p=0.034) y durante el tercer ciclo de tratamiento (p = 0.011). Hubo también una diferencia significativa en el riesgo de hospitalización. Los pacientes tratados con tobramicina, solución para inhalación presentaron un 26% de menor antibiótico de ser hospitalizados que los pacientes a placebo (riesgo relativo = 0,744, [0,567, 0.975], p = 0.027.

Uso de antibióticos anti-pseudomonas: Los pacientes tratados con tobramicina requirieron un promedio de 9.7 días de tratamiento parenteral comparado con 14.0 días para los pacientes que reciben cuidados standard sin tobramicina. Además los pacientes tratados con tobramicina recibieron 24.7 días de tratamiento anti-pseudomonas oral y/o parenteral, comparados con 31.8 días para los pacientes que recibieron cuidados standard sin tobramicina. El análisis de la información evidenció diferencias estadísticas entre pacientes tobramicina y pacientes tratados con terapia standard contra la terapia quística sin tobramicina para el número medio de días tratados con antibióticos anti-pseudomonas parenterales (p = 0.001) o antibióticos anti-pseudomonas parenterales y/u orales combinados (p < 0.00001). El análisis de información combinada demostró también una diferencia significativa en el riesgo de tratamiento con el uso de antibióticos parenterales anti-pseudomonas entre grupos de pacientes tratados con tobramicina y pacientes recibiendo cuidados standard de la fibrosis quística. Los pacientes tratados con tobramicina presentaron un 36% de menor probabilidad de ser tratados con antibióticos I.V- anti-pseudomonas (riesgo relativo = 0,640, [0.4984, 0.830], p < 0.001).

Infección con otros patógenos respiratorios: En estudios clínicos de tobramicina, ningún paciente tratado con tobramicina y un paciente tratado con terapia standard para fibrosis quística sin tobramicina, desarrollaron una superinfección emergente del tratamiento con B. cepacia. Se observó menor recuperación de Haemophilus influenzae en el grupo de pacientes tratados con tobramicina. Después de 20 semanas de tratamiento, no se recuperó H. influenza del esputo de 10/10 (100%) de pacientes que completaron - grupo tobramicina - infectados al inicio.

Eficacia en subgrupos: Todos los subgrupos examinados, incluso aquellos clasificados por edad, sexo, severidad de la enfermedad y el uso concomitante de dornasa alfa, evidenciaron un beneficio estadísticamente significativo con la terapia con tobramicina. Un efecto promedio del tratamiento del 23% en el porcentaje FEV1 pronosticado fue observado en el grupo de edad adolescente (13 a 18 años régimen de tratamiento).

CONTRAINDICACIONES: Tobramicina está contraindicado en pacientes con una hipersensibilidad conocida a cualquier aminoglucósido.

PRECAUCIONES:

Información para los pacientes:

Audición: Como todos los aminoglucósidos, tobramicina presenta un potencial inherente para causar ototoxicidad. Si bien los estudios sobre tobramicina no revelaron evidencia de toxicidad del octavo nervio craneal, que se manifiesta como vértigo o cambios de la audición, los pacientes tratados con aminoglucósidos deben estar bajo estrecha observación clínica, y se les debe comentar que deben informar a su médico de cualquier evidencia de tinito o pérdida auditiva.

Almacenamiento de droga: Advertir a los pacientes que tobramicina debe ser almacenado bajo refrigeración a 2-8 ºC. Al ser sacado de la heladera, o si se carece de refrigeración las bolsas tobramicina (abiertas o sin abrir) pueden ser almacenadas a temperatura ambiente (hasta 25 ºC) durante hasta 28 días.

Informar a los pacientes a no exponer las ampollas de tobramicina a luz intensa. El producto no refrigerado, el que normalmente es ligeramente amarillo, puede oscurecerse con el paso del tiempo; sin embargo, el cambio de color no indica cambio alguno de la potencia, acción o seguridad del producto. Tobramicina no debe ser usado después de la fecha de vencimiento estampada sobre la ampolla. Informar a los pacientes que una vez abierta la ampolla, el contenido debe ser usado de inmediato o descartado, dado que tobramicina no contiene preservantes.

Uso del nebulizador: Instrúyase a los pacientes sobre el uso y limpieza correcta del nebulizador, después de cada uso.

Además, aconséjelos a usar solamente el nebulizador PARI LC-Pus(R) JET con un compresor DeVilbiss Pulmo-aide (6L/min.20 PSI)para terapia con tobramicina.

Tobramicina no debe ser diluido o mezclado con dornasa alfa en el nebulizador. No se ha estudiado su uso asociado con otras drogas.

Régimen de dosaje: Los pacientes deben ser informados sobre la importancia de cumplir con el régimen de tratamiento alternativo de 28 días con tobramicina, dos veces por día, seguido de 28 días sin tobramicina.

Ototoxicidad: No se ha observado ototoxicidad con terapia tobramicina durante los estudios clínicos. Históricamente la ototoxicidad por tobramicina ha sido asociada con 1) administración parenteral durante periodos prolongados (14-21 días), 2) concentraciones pico altas o valle (>2 mcg/mL, o >2 mcg/mL, respectivamente) o 3) administración a pacientes con insuficiencia renal. El tinito es un síntoma de alerta de ototoxicidad. Tinito transitorio, que fue resuelto sin discontinuación del régimen de tratamiento tobramicina, fue informado en 8 pacientes tratados con tobramicina en ensayos clínicos. Cualquier incidente de tinito, especialmente en pacientes de más de 20 años de edad con terapia parenteral concomitante, asegura tener precaución.

Nefrotoxicidad: No fue observada durante ensayos clínicos con tobramicina, pero ha sido asociada con aminoglucósidos como una clase. Los pacientes que reciben terapia concomitante de aminoglucósido parenteral deben ser controlados como clínicamente apropiado. Las concentraciones pico de tobramicina en suero de más de 12 mcg/mL, que han sido demostradas durante la terapia parenteral, pero no durante la terapia con tobramicina solamente, pueden contribuir a nefrotoxicidad. Si se produce nefrotoxicidad en un paciente tratado con tobramicina, la terapia con tobramicina debe ser discontinuada hasta que las concentraciones séricas caigan por debajo de 2 mcg/mL. Se ha informado un aumento de incidencia después de la administración parenteral concomitante de aminoglucósidos y cefalosporinas. Debe usarse con precaución cuando se receta tobramicina a pacientes con disfunción conocida o sospechada de disfunción renal, auditiva, vestibular o neuromuscular. La decisión de continuar la terapia de estos pacientes debe considerar los beneficios de tobramicina para el paciente comparados con el riesgo de terapias alternativas.

Trastornos musculares: Tobramicina debe ser usado con cautela en pacientes con trastornos musculares, tales como miastenia gravis o enfermedad de Parkinson, dado que los aminoglucósidos pueden agravar el potencial efecto tipo curare sobre la función neuromuscular.

ADVERTENCIA: Algunos aminoglucósidos pueden causar daño fetal cuando son administrados a una mujer embarazada.

Algunos aminoglucósidos atraviesan la placenta y la estreptomicina ha sido asociada con varios informes de sordera total irreversible, bilateral, congénita de niños expuestos in útero.

Si bien otros aminoglucósidios no han sido asociados con serios efectos adversos para el feto o el recién nacido, si bien existe un cierto potencial de daño.

Los estudios reproductivos de tobramicina administrada por vía subcutánea a ratas y conejos, no revelaron evidencia de fertilidad insuficiente o daño del feto, aun en dosis suficientes para producir toxicidad materna.

No hay estudios bien controlados en mujeres embarazadas, pero la experiencia basada en investigaciones no proporciona evidencia de efectos adversos para el feto.

Si bien las concentraciones plasmáticas logradas después de la inhalación de tobramicina son más bajas que las obtenidas con la administración sistémica.

Los pacientes que usan tobramicina durante el embarazo o quedan encintas mientras toman tobramicina deben ser informadas sobre el potencial riesgo para el feto.

ABUSO DE DROGA Y DEPENDENCIA: No se ha observado evidencia de abuso de droga o dependencia con la terapia tobramicina. Sin embargo, no se ha evaluado el riesgo de dependencia.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, INSUFICIENCIA DE LA FERTILIDAD: Un estudio de inhalación de dos años para determinar el potencial oncogénico de tobramicina está en vías de realización. Tobramicina ha sido evaluado con respecto a genotoxicidad en una batería de pruebas in vitro e in vivo. El test AMES, realizado con cinco cepas de ensayo, fracasó en demostrar un incremento de las reversiones superiores a 2.5 veces, con activación metabólica o sin ella en todas las cepas. Tobramicina fue negativa en los ensayos de mutación progresivos de linfoma murino; no indujo aberraciones cromosómicas en células cho y fue negativo en la prueba de micronúcleo murino. La administración subcutánea de hasta 100 mg/kg de tobramicina no afectó la conducta de apareamiento.

Embarazo: Efectos teratogénicos-Embarazo categoría D (ver Advertencias).

No se han hecho estudios teratológicos con tobramicina. Sin embargo, la administración subcutánea de tobramicina en dosis de 50 o 100 mg/kg/día durante la organogénesis no tuvo efecto alguno sobre la reproducción o viabilidad fetal de ratas y conejos. La ototoxicidad fetal no fue evaluada en estudios de tobramicina, pero los aminoglucósidos pueden causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. Si se usa tobramicina durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma tobramicina, la paciente debe ser informada sobre el potencial riesgo para el feto.

Madres lactantes: Se desconoce si tobramicina alcanzará concentraciones suficientes después de la administración por inhalación para que sea excretada en la leche humana. Debido al potencial de ototoxicidad y nefrotoxicidad en infantes, se debe tomar la decisión si ha de finalizarse la lactancia o discontinuar tobramicina, considerando la importancia de esta droga para la madre y la vía de administración.

Uso pediátrico: Debido a la dificultad en la medición de FEV1 en niños de menos de 6 años de edad, no se ha estudiado la seguridad y eficacia de tobramicina en esta población de pacientes.

Experiencias adversas: Tobramicina fue - por lo general - bien tolerada durante dos estudios clínicos en 258 pacientes con fibrosis quística con edades entre 6 a 63 años. Las pacientes recibieron tobramicina en periodos alternantes de 28 días con la droga y 28 días sin la droga, además del agregado de su terapia standard de fibrosis quística durante 24 semanas. Las experiencias adversas fueron típicas para los síntomas informados por pacientes con fibrosis quística. Las pacientes en el grupo tobramicina y las pacientes tratadas con terapia standard contra la fibrosis quística sin tobramicina, informaron sobre experiencias adversas en similares proporciones. Sin embargo, si bien las proporciones de información fueron similares, las experiencias fueron significativamente menos severas entre las pacientes tratadas con tobramicina (P=0.010). En cada grupo, muchas de las experiencias informadas fueron síntomas asociados con administración de la droga en aerosol, incluyendo aumento de la tos, broncoespasmo, función pulmonar reducida, alteración de la voz, y faringitis. La alteración de la voz y la faringitis fueron más comunes en los periodos con droga, y con excepción de la alteración de la voz, se produjo en números similares de pacientes en ambos grupos. La alteración de la voz y tinito fueron las únicas experiencias adversas informadas por pacientes tratadas con tobramicina en un número significativamente mayor. Treinta y tres pacientes tratadas con tobramicina se quejaron de alteración de la voz comparadas con 17 pacientes tratadas con cuidados standard, sin tobramicina solución para inhalación (P= 0.017). Ocho pacientes del grupo tobramicina (3.1%) informaron sobre tinnito comparadas con ningún paciente tratada con terapia standard de fibrosis quística sin tobramicina (P = 0.003). Todos los episodios fueron transitorios, se resolvieron sin discontinuación del régimen de tratamiento tobramicina, y no estaban asociadas con pérdida de audición en audiogramas. La cantidad de pacientes que informó sobre experiencias vestibulares adversas, tales como vértigo, fueron similares tanto en el grupo tobramicina y en pacientes tratadas con terapia standard para fibrosis quística, sin tobramicina. Los valores promedio de nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la creatinina sérica después de 20 semanas de tratamiento con el régimen tobramicina continúan dentro de límites normales (Tabla 1).

Tabla 1 - Valores promedio para Urea y la Creatinina Sérica en pacientes que reciben tobramicina al inicio y al final del tratamiento

La Tabla 2 enumera el porcentaje de pacientes con experiencias adversas emergentes del tratamiento (espontáneamente informadas y solicitadas) que ocurrieron en más del 5% de todos los pacientes durante los dos estudios de Fase III.

INTERACCIONES DE LA DROGA: En estudios clínicos de tobramicina, los pacientes que toman tobramicina conjuntamente con dornasa alfa, β-agonistas, corticosteroides inhalados, otros antibióticos anti - Pseudomonas, o aminoglucósidos parenterales demostraron perfiles de experiencia adversa similares al estudio de la población en su totalidad. El uso concurrente y/o en secuencia de tobramicina con otras drogas con potencial neurotóxico u ototóxico debe ser evitado. Algunos diuréticos pueden intensificar la toxicidad de aminoglucósidos al alterar las concentraciones de antibióticos en suero y en tejidos. Tobramicina no debe ser administrada en forma concomitante con ácido etacrínico, furosemida, urea o manitol.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA: La fibrosis quística, es un trastorno recesivo autosómico, que acorta la vida, entre los caucásicos y afecta aproximadamente a 30.000 personas en los Estados Unidos de América. Está caracterizada por la formación de secreciones viscosas, particularmente en pulmones, conducentes a obstrucción de las vías aéreas, infecciones endobronquiales crónicas e inflamación. Este ciclo de infección e inflamación resulta en una enfermedad pulmonar progresiva que es la responsable de la mayor parte de la morbilidad y mortalidad en pacientes con fibrosis quística. Un 90% de los pacientes con fibrosis quística mueren por falla respiratoria. Los organismos infectantes en el pulmón son - primariamente - el Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, y Haemophilus influenza.

En la mayoría de los pacientes, P. aeruginosa finalmente se convierte en el patógeno predominante. Si bien es raro que todos los organismos infectantes sean erradicados de los pulmones, la terapia antibiótica efectiva demostró aumentar la sobrevida en pacientes con fibrosis quística. Sin embargo los pacientes con fibrosis quística con regímenes terapéuticos standard sin tobramicina aún pierden hasta un 2% de función pulmonar por año. Tobramicina es formulado específicamente para ser administrado por inhalación. Cuando es inhalado, la tobramicina se concentra en las vías aéreas, en el lugar de la infección bacteriana. La fórmula libre de preservante esta dirigida a reducir al mínimo la irritación de las vías aéreas y reducir el riesgo de broncoespasmo.

PRUEBAS DE LABORATORIO:

Audiogramas: Los estudios clínicos de tobramicina no han identificado ninguna evidencia de insuficiencia auditiva sugerente de daño del octavo nervio craneano. Los médicos pueden considerar un audiograma para pacientes que presentan cualquier evidencia de disfunción auditiva, o para pacientes tratados con tobramicina durante más de 14 a 21 días o los que presentan concentraciones pico de tobramicina en suero superiores a 12 mcg/mL.

Concentraciones en suero: En pacientes con función renal normal tratados con tobramicina, las concentraciones de tobramicina en suero son de aproximadamente 1 mcg/mL una hora después de la administración del dosaje y no requieren monitoreo de rutina. Las concentraciones de tobramicina en suero de pacientes con disfunción renal, o pacientes tratados con tobramicina parenteral concomitante deben ser controladas a discreción del médico tratante.

Función renal: La administración tobramicina no ha sido asociada con el desarrollo de la función persistentemente anormal de los riñones. Las pruebas de laboratorio de orina y de la función renal deben ser realizados a discreción del médico tratante.

DOSAJE Y ADMINISTRACIÓN: Las dosis recomendadas tanto para adultos y niños de 6 años de edad y mayores es de una única ampolla (300 mg) administrada dos por día durante 28 días. Las dosis deben ser tomadas lo más cercanas al intervalo de 12 horas como sea posible; no deben ser tomadas con menos de 6 horas de intervalo. Tobramicina es administrado en periodos alternados durante 28 días. Después de 28 días de terapia, los pacientes deben discontinuar la terapia tobramicina durante los siguientes 28 días y después 28 días del ciclo. Los estudios clínicos evidenciaron que los pacientes mantienen por lo general la función pulmonar por encima de la línea de base durante los 28 días de intervalo sin droga. Si se produce deterioro clínico durante los 28 días de intervalo sin droga, la terapia anti-Pseudomonas puede ser considerada por el médico tratante. El dosaje no es ajustado por peso. Todos los pacientes deben recibir 300 mg, 2 veces por día. Tobramicina es provista como ampollas de uso individual y debe ser administrado por inhalación, usando un nebulizador jet Pari LC Plus manual con un compresor DeVilbiss Pulmo-aide. Tobramicina no debe usarse para administración subcutánea, intravenosa o intratecal.

Uso: Tobramicina es administrado por inhalación durante 10 a 15 minutos, usando un nebulizador jet Pari LC Plus manual con un compresor DeVilbiss Pulmo-aide. Tobramicina no debe ser diluido o mezclado con dornase alfa, en el nebulizador. Los pacientes deben seguir las instrucciones sobre uso, limpieza y mantenimiento del equipo dadas por el fabricante. Durante los ensayos clínicos, a los pacientes que reciben múltiples medicaciones se les debe instruir que las tomen en el siguiente orden: primero el broncodilatador, seguido de la fisioterapia torácica, después tobramicina y finalmente dornasa alfa. Sin embargo no hay evidencia que los cambios en el orden de la terapia afectará adversamente.

SOBREDOSIS: La administración por inhalación resulta en baja biodisponibilidad sistémica de tobramicina. Por ello las reacciones tóxicas asociadas con tobramicina parenteral son improbables con el uso normal de tobramicina. Tobramicina no es absorbida después de la administración oral; por ello la ingestión oral del contenido de las ampollas es improbable que resulte en algunos efectos sistémicos. Los pacientes que han recibido una sobredosis de tobramicina y presentan una función renal normal deben ser adecuadamente hidratados para mantener un rendimiento de orina de 3 a 5 mL/kg/hora. El equilibrio de líquido, el clearance de creatinina y las concentraciones séricas de tobramicina deben ser controladas cuidadosamente hasta que el nivel de tobramicina en suero se reduzca por debajo de 2 mcg/mL. Los pacientes con función renal anormal pueden requerir una terapia más agresiva, tal como hemodiálisis.

Tabla 2 - Porcentaje de pacientes con experiencias adversas emergentes del tratamiento ocurriendo en más del 5% de todos los pacientes.

Test exacto de Fisher, de dos colas. Incluye quejas subjetivas sobre fiebre. Incluye reducciones informadas de las pruebas de función pulmonar o volumen pulmonar reducido en la radiografía de tórax asociado con enfermedad intercurrente o administración de la droga en estudio. Los signos y síntomas de toxicidad aguda debido a sobredosis de tobramicina pueden incluir vértigo, tinito, aturdimiento, pérdida de la agudeza auditiva de tonos altos, falla respiratoria y bloqueo neuromuscular. La toxicidad aguda debe ser tratada con discontinuación de la droga o por hemodiálisis. El médico debe asegurar la oxigenación y ventilación e iniciar maniobras de resucitación en casos de parálisis respiratoria. En todos los casos de sospecha de sobredosis, los médicos deben contactar al Centro Regional de Control de Intoxicaciones referente a información sobre tratamiento efectivo. En el caso de cualquier sobredosis, se debe considerar la posibilidad de interacciones con alteraciones de la disposición de la droga.

PRESENTACIÓN: Tobramicina es una solución premezclada, estéril, no pirogénica, clara, ligeramente amarilla provista en ampollas de uso único, en plástico de polietileno de baja densidad, de 5 mL.

Tobramicina es envasado en cajas de 56 ampollas (14 bolsas de foil conteniendo 4 ampollas cada una).

Mantener fuera del alcance de los niños.

® Marca registrada

ALMACENAMIENTO: Tobramicina debe ser almacenado en heladera a 2-8 ºC.