FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene 25 mg, 50 mg y 100 mg de topiramato.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de las crisis parciales o crisis tónico clónicas generalizadas, tanto en pacientes adultos como pediátricos, ya sea como monoterapia inicial o como parte de una terapia múltiple. También se utiliza para el tratamiento del trastorno bipolar, el dolor neuropático, las crisis epilépticas asociadas al síndrome de Lennox - Gastaut y la profilaxis de la migraña. Recientemente se está recomendando para el tratamiento de supresión del alcoholismo crónico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: No se conoce con exactitud el mecanismo de acción a través del cual el topiramato ejerce su efecto anticonvulsivo; sin embargo los estudios electrofisiológicos y bioquímicos realizados en cultivos de neuronas han demostrado que topiramato tiene al menos cuatro propiedades: (a) a través de un bloqueo de los canales del sodio, inhibe los potenciales de acción producidos en forma repetitiva por la despolarización sostenida de las neuronas anormales; (b) aumenta la liberación sináptica y, por ende, la actividad del neurotransmisor inhibidor GABA (ácido y -amino-butírico), lo que induce un influjo de iones cloro hacia el citoplasma neuronal, hiperpolarizando a las neuronas y reduciendo de este modo su capacidad de activación; este mecanismo de acción no es bloqueado con la administración de flumazenil, fármaco antagonista de las benzodiazepinas, de manera que debe ejercerse a través de receptores distintos a los omega, utilizados por estas moléculas (c) bloquea a los receptores AMPA (a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-ácido propiónico) del glutamato, aminoácido utilizado como neurotransmisor excitador en múltiples áreas del parénquima cerebral; (d) comportándose como antagonista de los canales del calcio presinápticos, inhibe la exocitosis necesaria para liberar los neurotransmisores excitadores almacenados en las vesículas axonales presinápticas. Estos efectos de topiramato son concentración - dependientes y se han demostrado ocurren con concentraciones ubicadas dentro del rango terapéutico.

Adicionalmente el topiramato inhibe algunas isoenzimas de la anhidrasa carbónica (CA-II y CA-IV). No obstante, este efecto farmacológico es débil comparado con el que produce la acetazolamida, y no se cree que influya significativamente en su actividad antiepiléptica.

Farmacocinética: La absorción de topiramato es rápida; las concentraciones pico en plasma se alcanzan aproximadamente 2 horas después de una dosis oral de 400 mg. La biodisponibilidad relativa es de alrededor del 80%, y no es afectada por los alimentos.

La farmacocinética de topiramato es lineal, con incrementos proporcionales a la dosis administrada. La vida media de eliminación plasmática es de 21 horas. El estado constante (steady - state) se alcanza luego de 4 días de haberse iniciado su administración.

Topiramato es metabolizado muy parcialmente, de modo que se elimina a través de la orina en su mayor parte como molécula original (aproximadamente el 70% de la dosis administrada). Se han identificado seis metabolitos en humanos, ninguno de los cuales constituye más del 5% de la dosis administrada. Los metabolitos son formados por hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación. Hay evidencia de reabsorción tubular renal de topiramato, que puede inhibirse con probenecid, aunque se desconoce si este recurso puede tener alguna utilidad clínica.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, la excreción de topiramato se reduce de modo directamente proporcional al grado de insuficiencia: aproximadamente un 42% en pacientes con insuficiencia renal moderada (excreción de creatinina 30-69 mL/min/1.73 m2), y en un 54% en pacientes con insuficiencia severa (excreción de creatinina < 30 mL/min/1.73 m2). Por lo mismo, se recomienda reducir la dosis a la mitad en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa.

Hemodiálisis: Topiramato es excretado por hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática la excreción de topiramato puede disminuir, aunque de modo no significativo.

Edad, sexo y raza: Hasta donde se conoce, la excreción de topiramato no se modifica por la edad, género o raza.

Farmacocinética pediátrica: Los pacientes pediátricos tienen una excreción mayor en un 50% que la de los adultos; en consecuencia, la vida media de eliminación en los niños es más corta que en los adultos, además de que con las mismas dosis (calculadas en mg/kg) las concentraciones plasmáticas pueden ser menores en los niños.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la droga o a cualquiera de los componentes del producto.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias: Miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado.

En raras ocasiones se ha reportado un síndrome ocular agudo caracterizado por miopía y glaucoma de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen una rápida reducción de la agudeza visual habitualmente con dolor, hiperemia y aumento de la presión ocular asociados. Característicamente se ha presentado dentro del primer mes de iniciado el tratamiento con topiramato.

Discontinuación de antiepilépticos.

Topiramato, al igual que las demás drogas antiepilépticas, debe ser discontinuado gradualmente para minimizar el riesgo de reactivación del desorden convulsivo.

Precauciones:

General: Todos los antiepilépticos, incluyendo el topiramato, deben de retirarse de forma gradual, con el fin de minimizar el riesgo potencial de una reactivación del desorden convulsivo. En adultos se recomienda reducir la dosis a razón de 100 mg diarios con intervalos semanales.

La vía principal de eliminación para el topiramato inalterado y sus metabolitos es la vía renal y es independiente de la edad. Los pacientes con insuficiencia renal moderada o severa pueden tardar de 10 a 15 días en alcanzar concentraciones plasmáticas estables, en comparación con los pacientes con una función renal normal que tardan de 4 a 8 días. Como con todos los pacientes, el ajuste de la dosis se debe hacer en base a un seguimiento clínico (es decir, control de la ausencia de efectos secundarios), teniendo en cuenta que los pacientes con la función renal alterada pueden necesitar un periodo de tiempo mayor para alcanzar la concentración estable para cada dosis.

Litiasis renal: La incidencia de litiasis puede incrementarse en pacientes con factores predisponentes, particularmente del sexo masculino, durante el tratamiento con topiramato. La litiasis renal también ha sido informada en pacientes pediátricos. Una explicación relacionada con la asociación de topiramato y litiasis renal puede residir en el hecho que topiramato es un inhibidor débil de anhidrasa carbónica. Los inhibidores de anhidrasa carbónica (acetazolamida), favorecen la formación de cálculos al reducir la excreción de citrato urinario y por el aumento del pH. El uso concomitante de topiramato con otros inhibidores de anhidrasa carbónica o potencialmente en pacientes que reciben una dieta cetogénica, pueden crear un entorno fisiológico que aumenta el riesgo de formación de litiasis renal, debiendo ser por ello evitados. Con el fin de reducir este riesgo se recomienda mantener siempre una volemia adecuada.

Parestesias: Las parestesias suelen ocurrir con alguna frecuencia durante el tratamiento con los inhibidores de la anhidrasa carbónica; por lo mismo, pueden presentarse también durante el tratamiento con topiramato.

Insuficiencia hepática: Topiramato debe administrarse con precaución en pacientes portadores de insuficiencia hepática moderada a severa.

Insuficiencia renal: Dado que la principal vía de eliminación del topiramato es la renal, en pacientes con insuficiencia renal la dosis debe ser ajustada proporcionalmente al grado de afectación de la depuración de creatinina.

Pérdida de peso: En pacientes que experimentan una pérdida de peso durante el tratamiento se debe incrementar la ingesta de alimentos o considerar la administración de un suplemento dietético.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: En caso estrictamente necesario, antes de suministrar topiramato el médico debe evaluar la relación riesgo/beneficio. Como con otros fármacos antiepilépticos, topiramato ha demostrado ser teratogénico en ratones, ratas y conejos. Se han declarado casos de hipospadias en recién nacidos varones expuestos al topiramato, con o sin otros antiepilépticos, durante el periodo gestacional.

Se desconoce si el topiramato se excreta en leche materna. Dada la gran cantidad de medicamentos excretados a través de la leche materna, el médico evaluará suspender la lactancia o interrumpir el tratamiento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos adversos cognitivos y neuropsiquiátricos:

Adultos: Pueden presentarse alteraciones que son dosis-dependientes; las más frecuentes son somnolencia y fatiga, pero también se ha reportado: enlentecimiento psicomotor, dificultad para mantener la concentración, trastornos del lenguaje, vértigo, confusión, alteraciones de la memoria; exacerbación de irritabilidad o depresión preexistentes

Pacientes pediátricos: En estudios clínicos doble ciego, las incidencias de efectos adversos cognitivos/neuropsiquiátricos en pacientes pediátricos fueron, por lo general, más bajos que los previamente observados en adultos. Incluyeron: enlentecimiento psico-motor, dificultad de concentración/atención, trastornos del lenguaje.

Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia son: Somnolencia (habitualmente dosis - relacionada), cansancio, trastornos del habla y del lenguaje (dificultad para encontrar las palabras deseadas), enlentencimiento psicomotor, trastornos de la memoria, parestesias; vértigo, ataxia, diplopia; depresión, alteraciones del estado anímico, ansiedad, nerviosismo; anorexia y baja de peso. Ocasionalmente se han referido: acidosis metabólica hiperclorémica (por la inhibición de la anhidrasa carbónica, en particular cuando se utiliza en conjunto con otros fármacos que ejerzan este mismo efecto); oligohidrosis e hipertermia (en pacientes pediátricos); litiasis renoureteral.

La suspensión brusca de topiramato puede reactivar el desorden convulsivo.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINARIA: Por el riesgo de que ocurra somnolencia y ataxia, los pacientes deben tener precaución a la hora de conducir vehículos y manejar maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidad particular de cada paciente al fármaco.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Drogas antiepilépticas: Resumen de interacciones con topiramato.

Fármaco: Interacción.

Fenitoína: Incremento de las concentraciones de fenitoína y disminución de las de topiramato.

Carbamacepina (CBZ): Disminución de las concentraciones de topiramato.

Ácido valproico: Disminución de las concentraciones de ácido valproico y de topiramato.

Digoxina: Disminución de hasta un 12% de las concentraciones de digoxina.

Alcohol: Aumento de la depresión del SNC.

Contraceptivos orales: La eficacia de los contraceptivos orales podría reducirse con el empleo asociado de topiramato, y a la vez alterarse el patrón de sangrado menstrual.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas, e ir incrementándolas progresivamente hasta alcanzar la dosis óptima para cada paciente.

Los comprimidos de topiramato no se deben partir ni masticar.

No es necesario controlar las concentraciones de topiramato en el plasma. En raras ocasiones, cuando se administra topiramato a pacientes que están en tratamiento simultáneo con fenitoína, puede ser necesario un ajuste de la dosis de esta última para conseguir una respuesta clínica óptima. La inclusión o retirada de la fenitoína y carbamazepina en un régimen que incluya topiramato, puede requerir un ajuste de la dosis de este fármaco.

Los alimentos no modifican la biodisponibilidad.

Adultos (17 años de edad y mayores): Habitualmente van a requerir una dosis diaria de 400 mg (fraccionada en dos administraciones), con un rango que va desde 200 hasta 1000 mg/día.

Se recomienda comenzar el tratamiento con 25-50 mg/día, realizando incrementos posteriores a razón de 25-50 mg/día, con intervalos de una semana entre uno y otro, hasta alcanzar la dosis total más adecuada para cada paciente.

Pacientes pediátricos (edades 2 - 16 años): La dosis diaria total recomendada de topiramato es de aproximadamente 5 a 9 mg/kg/día, en dos dosis divididas. La dosificación debe comenzar con 25 mg (o menos, a razón de 1 a 3 mg/kg/día, administrados por la noche), incrementándose en la misma cantidad (25 mg, o 1 - 3 mg/kg/día), cada 1 a 2 semanas, fraccionando la dosis diaria en dos tomas (1 cada 12 horas), hasta alcanzar la respuesta clínica óptima. La titulación de la dosis debe estar dirigida por el resultado clínico.

Pacientes con insuficiencia renal: En sujetos con insuficiencia renal (excreción de creatinina inferior a 70 mL/min/1.73 m2), se recomienda reducir la dosis diaria total en grado proporcional a la reducción detectada del clearance de creatinina.

Pacientes sometidos a hemodiálisis: Topiramato es excretado por hemodiálisis a una velocidad de 4 a 6 veces superior que un individuo normal. Por lo mismo, se recomienda la administración de una dosis suplementaria de topiramato luego del procedimiento. Para determinar la dosis apropiada se debe considerar: (1) la duración de la diálisis, (2) el sistema de diálisis usado y (3) la excreción renal efectiva de topiramato en el paciente dializado.

Pacientes con enfermedad hepática: En pacientes con insuficiencia hepática, las concentraciones plasmáticas de topiramato pueden estar aumentadas y requerirse una reducción proporcional al grado de insuficiencia determinado.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Se han reportado alteraciones del SNC: Ataxia, confusión, mareo, astenia, parestesias, somnolencia.

Tratamiento: Lavado gástrico si la ingestión es reciente. Debido a que el carbón activado no adsorbe al topiramato, no se recomienda su uso. Adicionalmente deben proporcionarse las medidas sintomáticas y de sostén que sean necesarias. La hemodiálisis es efectiva para remover al fármaco del organismo.

PRESENTACIONES:

Comprimidos recubiertos de 25 mg: Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos.

Comprimidos recubiertos de 50 mg: Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos.

Comprimidos recubiertos de 100 mg: Envases conteniendo 28 y 56 comprimidos recubiertos.

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