INDICACIONES:

Hipercolesterolemia primaria: ZETIA®, administrado con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) o solo, está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total (C-total), colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B) y triglicéridos (TG) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes adultos y adolescentes (entre 10 y 17 años de edad) con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no familiar).

ZETIA® administrado en combinación con fenofibrato se indica como terapia adyuvante a la dieta para la reducción de los niveles elevados del C-total, el C-LDL, la Apo B y del no-C-HDL en pacientes adultos con hiperlipidemia mixta.

Hipercolesterolemia Familiar Homocigota (HFHo): ZETIA®, administrado con una estatina, está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de C-total y de C-LDL en los pacientes adultos y adolescentes (entre 10 y 17 años de edad) con HFHo. Los pacientes pueden recibir también tratamientos adyuvantes (p. ej., aféresis de LDL).

Sitosterolemia Homocigota (Fitosterolemia): ZETIA® está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de sitosterol y campesterol en los pacientes con sitosterolemia familiar homocigota.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

Cuando se administre ZETIA® con una estatina o con fenofibrato, por favor remítase al prospecto de ese medicamento en particular.

La combinación de ZETIA® con una estatina, está contraindicada en pacientes con enfermedad activa del hígado o con elevaciones persistentes de transaminasas en suero.

PRECAUCIONES/ADVERTENCIAS: Cuando se vaya a administrar ZETIA® con una estatina o con fenofibrato, por favor remítase al prospecto de ese medicamento en particular.

Enzimas hepáticas: En ensayos controlados de coadministración en pacientes a los que se les administraron ZETIA® y una estatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (≥3 veces el límite superior de la normal [LSN]). Cuando se administra ZETIA® concomitantemente con una estatina, se deben realizar pruebas de función hepática al iniciar el tratamiento y de acuerdo con las recomendaciones sobre el empleo de la estatina. (Ver Efectos colaterales).

Musculoesquelético: En los estudios clínicos, no hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociada con ZETIA® comparado con el brazo de control relevante (placebo o estatina solo). Sin embargo, miopatía y rabdomiólisis son reacciones adversas conocidas de las estatinas y otros medicamentos reductores de los lípidos. En los estudios clínicos, la incidencia de CPK >10 veces el límite superior normal (ULN) fue 0.2% para ZETIA® comparado con 0.1% para placebo, y 0.1% para ZETIA® co-administrado con una estatina comparado con 0.4% para estatinas solas.

En la experiencia postcomercialización con ZETIA®, se han reportado casos de miopatía y rabdomiólisis sin considerar la causalidad. La mayoría de los pacientes quienes desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina antes de iniciar el tratamiento con ZETIA®. Sin embargo, se ha reportado rabdomiólisis muy raramente con la monoterapia de ZETIA®, y muy raramente con la adición de ZETIA® a agentes que se sabe que están asociados con un mayor riesgo de rabdomiólisis. Todos los pacientes que comienzan la terapia con ZETIA® deben ser advertidos del riesgo de miopatía y se les debe decir que reporten rápidamente cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicados. ZETIA® y cualquier estatina que el paciente este tomando concomitantemente debe ser discontinuado inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía. La presencia de estos síntomas y niveles elevados de creatina fosfoquinasa (CPK) >10 veces el límite superior normal (ULN) indicados en miopatía.

Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la mayor exposición a ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda tratar con ZETIA® a estos pacientes.

Fibratos: No se han estudiado la seguridad y la eficacia de ezetimiba coadministrado con fibratos distintos a fenofibrato, por lo que no se recomienda la coadministración de ZETIA® y fibratos (distintos a fenofibrato) (ver Interacciones con otros medicamentos).

Fenofibrato: Si se sospecha colelitiasis en los pacientes que estén recibiendo ZETIA® y fenofibrato, se deben indicar estudios de la vesícula biliar y se debe considerar terapia alternativa para disminuir los lípidos (ver Efectos colaterales y el inserto en el empaque de fenofibrato).

Ciclosporina: Se debe tener cuidado al iniciar la toma de ezetimiba junto con ciclosporina. Se deben monitorizar las concentraciones de ciclosporina en pacientes que estén recibiendo ZETIA® y ciclosporina (ver Interacciones con otros medicamentos).

Anticoagulantes: Si se añade ZETIA® a la terapia con warfarina u otro anticoagulante comarínico, o fluindiona, se debe monitorizar apropiadamente el índice internacional normalizado (INR, siglas en inglés) (ver Interacciones con otros medicamentos).

Insuficiencia renal: Tras la administración de una dosis única de 10 mg de ZETIA® en pacientes con enfermedad renal grave (n=8; CrCl medio <30 ml/min/1,73 m2), el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con los sujetos sanos (n=9). No se consideró que este resultado fuera clínicamente importante. No se precisan ajustes de dosis en los pacientes con afectación renal.

EMBARAZO: No hay datos clínicos sobre la administración de ezetimiba a mujeres embarazadas. Los estudios en animales sobre la administración de ezetimiba sola no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el parto ni el desarrollo postnatal. Sin embargo, se debe tener precaución cuando se prescriba ezetimiba a una mujer embarazada.

En los estudios de desarrollo embrionario-fetal en ratas preñadas no se observaron efectos teratogénicos cuando se administró ezetimiba con lovastatina, simvastatina, pravastatina o atorvastatina. En conejas preñadas se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas.

Cuando se vaya a administrar ezetimiba con una estatina, por favor remítase al prospecto de esta estatina en particular.

MADRES LACTANTES: Los estudios en ratas han mostrado que ezetimiba es excretado en la leche. No se sabe si también es excretado en la leche humana, por lo que no se debe administrar ZETIA® a mujeres en periodo de lactancia, a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el lactante.

EFECTOS COLATERALES: Los estudios clínicos de hasta 112 semanas de duración en los que se administraron 10 mg diarios de ZETIA® solo (n=2396), con una estatina (n=11308) o con fenofibrato (n=185) los pacientes demostraron: que ZETIA® fue generalmente bien tolerado, las reacciones adversas fueron usualmente leves y pasajeras, la incidencia global de efectos colaterales reportados con ZETIA® fue similar al reportado con placebo y la tasa de discontinuación por reacciones adversas fueron similares entre ZETIA® y placebo.

Se reportaron las siguientes reacciones adversas comunes (≥1/100, <1/10) o infrecuentes (≥1/1,000, <1/100); relacionadas con el medicamento: En los pacientes que tomaron ZETIA® solo (n=2396), y con una incidencia mayor que con placebo (n=1159), o en pacientes que tomaron ZETIA® co-administrado con una estatina (n =11308) y con una mayor incidencia que con una estatina administrada sola (n = 9361)

Con ZETIA® solo:

Investigaciones:

— Infrecuentes: Aumento de SGPT y/o SGOT; aumento de la CFQ sanguínea, aumento de la gamaglutamiltransferasa; pruebas de función hepática anormales.

Desórdenes respiratorios, torácicos o del mediastino:

— Infrecuentes: tos.

Desórdenes gastrointestinales:

— Comunes: Dolor abdominal; diarrea; flatulencia.

— Infrecuentes: Dispepsia; enfermedad de reflujo gastroesofágico; náuseas.

Desórdenes musculoesqueléticos y del tejido conectivo:

— Infrecuentes: Artralgia; espasmos musculares; dolor de cuello.

Desórdenes del metabolismo y la nutrición:

— Infrecuente: Disminución del apetito.

Desórdenes vasculares:

— Infrecuentes: Sofoques; hipertensión.

Desórdenes generales y condiciones del sitio de administración:

— Común: Fatiga.

— Infrecuentes: Dolor de pecho; dolor.

Con ZETIA® coadministrado con una estatina:

Investigaciones:

— Común: Aumento de SGPT y/o SGOT

Desórdenes en el sistema nervioso:

— Común: Dolor de cabeza.

— Infrecuente: parestesia.

Desórdenes gastrointestinales:

— Infrecuentes: Boca seca; gastritis.

Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo:

— Infrecuente: Prurito; erupción; urticaria.

Desórdenes musculoesqueléticos y del tejido conectivo:

— Común: Mialgia.

— Infrecuentes: Dolor de espalda; debilidad muscular; dolor en extremidades.

Desórdenes generales y condiciones del sitio de administración:

— Infrecuentes: Astenia; edema periférico.

ZETIA® co-administrado con fenofibrato:

Desórdenes gastrointestinales:

— Común: Dolor abdominal.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 pacientes fueron tratados por hasta 12 semanas y 576 por hasta 1 año. Este estudio no fue diseñado para comparar grupos de tratamientos en eventos infrecuentes. Las tasas de incidencia (95% CI) para elevaciones clínicamente importantes (>3 veces el límite superior normal, consecutivo) en las transaminasas séricas 4.5% (1.9, 8.8) y 2.7% (1.2, 5.4) para la monoterapia con fenofibrato y ZETIA® co-administrado con fenofibrato, respectivamente, ajustado a la exposición del tratamiento. Las tasas correspondientes de incidencia de colecistectomía fueron 0.6% (0.0, 3.1) y 1.7% (0.6, 4.0) para la monoterapia con fenofibrato y ZETIA® co-administrado con fenofibrato, respectivamente (ver Precauciones). No hubo elevaciones en la CPK >10 veces el límite superior normal en cualquiera de los grupos de tratamiento en este estudio.

En un estudio que involucró pacientes adolescentes (10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n=248), el perfil de seguridad y tolerancia del grupo al que se le estaba coadministrando ZETIA® y simvastatina fue similar a la de los pacientes adultos a los que se les coadministró ZETIA® y simvastatina (ver Uso pediátrico).

Valores de laboratorio: En los ensayos clínicos controlados con ezetimiba solo, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥3 veces el LSN) fue similar con ZETIA® (0.5%) y placebo (0.3%). En los ensayos de coadministración, la incidencia fue de 1.3% en los pacientes tratados con ZETIA® coadministrado con una estatina y de 0.4% para los pacientes tratados con estatina sola. Generalmente estos aumentos fueron asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y volvieron a los valores normales al suspender o al continuar el tratamiento. (Ver Precauciones).

Las elevaciones clínicamente importantes de CPK (≥10 veces el LSN) en pacientes tratados con ZETIA® administrado sólo o con una estatina fueron similares a las elevaciones observadas con placebo o estatina administrada sola, respectivamente.

Experiencias postcomercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido reportadas en experiencias postcomercialización, sin evaluar la causalidad:

Desórdenes del sistema sanguíneo y linfático: Trombocitopenia.

Desórdenes en el sistema nervioso: Mareo; parestesia.

Desórdenes gastrointestinales: Pancreatitis; constipación.

Desórdenes en la piel y tejido subcutáneo: Eritema multiforme.

Desórdenes musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Mialgia; miopatías; rabdomiólisis (ver Precauciones/advertencias).

Desórdenes generales y condiciones del sitio de administración: Astenia.

Desordenes en el sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxis, angioedema, erupción y urticaria.

Desórdenes hepatobiliares: Colelitiasis; colecistitis.

Desórdenes psiquiátricos: Depresión.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS: Los estudios preclínicos han mostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P450. No se ha observado interacción farmacocinética de importancia clínica entre ezetimiba y los medicamentos que se conocen ser metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa.

La coadministración de ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida, midazolam. La coadministración de cimetidina y ezetimiba no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad de ezetimiba.

Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimiba, pero no tuvo efecto en la biodisponibilidad de ezetimiba. Esta disminución de la tasa de absorción de ezetimiba no se considera clínicamente significativa.

Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó el área bajo la curva promedio de ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba) aproximadamente 55%. La reducción adicional en C-LDL por el agregado de ezetimiba a la colestiramina puede aminorarse por esta interacción.

Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes con trasplante renal con depuración de creatinina mayor de 50 mL/min bajo una dosificación estable de ciclosporina, una única dosis de 10 mg de ezetimiba aumentó 3.4 veces (rango, 2.3 a 7.9 veces) el ABC promedio de ezetimiba total en comparación con una población control sana de otro estudio (n=17). En otro estudio, un paciente con trasplante renal e insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de 13.2 mL/min/1.73 m2) que estaba recibiendo múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, demostró una exposición a ezetimiba total 12 veces mayor que los controles. En un estudio cruzado de dos periodos realizado en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día resultó en un aumento promedio del 15% en el ABC de ciclosporina (rango 10% de disminución a 51% aumento) comparado con una dosis única de 100 mg de ciclosporina solamente (ver Precauciones).

Fibratos: La seguridad y eficacia de ezetimiba co-administrada con fenofibrato ha sido evaluada en un estudio clínico (ver Efectos colaterales); la co-administración de ezetimiba con otros fenofibratos no ha sido estudiada. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis y producir así colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el contenido de colesterol de la bilis vesicular. Aunque se desconoce la importancia de este hallazgo preclínico para los seres humanos, no se recomienda la coadministración de ZETIA® con fibratos (distintos a fenofibrato) hasta que se estudie su uso en pacientes.

Fenofibrato: En un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de ezetimiba con fenofibrato aumentó las concentraciones de ezetimiba aproximadamente 1.5 veces. Este aumento no se considera clínicamente significativo.

Gemfibrozilo: En un estudio farmacocinética, la administración concomitante con gemfibrozilo aumentó las concentraciones totales de ezetimiba 1.7 veces. Este aumento no es considerado clínicamente significativo. No hay datos clínicos disponibles.

Estatinas: No se observó interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se administró ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Anticoagulantes: La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protombina en un estudio en 12 adultos masculinos sanos. Ha habido reportes postcomercialización de aumento en el índice internacional normalizado en pacientes quienes tomaron ZETIA® sumado a warfarina. La mayoría de estos pacientes estaban también tomando otros medicamentos (ver Precauciones).

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: El paciente debe estar bajo una dieta apropiada que reduzca los lípidos y debe continuar bajo esta dieta durante el tratamiento con ZETIA®.

La dosis recomendada de ZETIA® es de 10 mg una vez al día, solo, con una estatina o con fenofibrato. ZETIA® puede ser administrado a cualquier hora del día, con o sin alimentos.

Uso en pacientes de edad avanzada: No se requiere ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada.

Uso en pacientes pediátricos:

— Niños y adolescentes ≥10 años: No se requiere ajuste de dosis.

— Niños menores de 10 años: No se recomienda el tratamiento con ZETIA®.

Uso en deterioro hepático: No se requiere ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6). No se recomienda el tratamiento con ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). (Ver Precauciones).

Uso en deterioro renal: No se requiere ajuste de dosis en los pacientes con deterioro renal.

Coadministración con secuestradores de ácidos biliares: La administración de ZETIA® debe ocurrir ya sea entre 2 horas o más antes, o 4 horas o más después de la administración de un secuestrador de ácidos biliares.

USO PEDIÁTRICO: La seguridad y la efectividad de ZETIA® coadministrada con simvastatina en pacientes de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigota, ha sido evaluado en un estudio clínico controlado en adolescentes (hombres y mujeres) que tuvieran al menos un año post menarquia. Pacientes adolescentes tratados con ZETIA® y hasta con 40 mg/día de simvastatina presentan un perfil de experiencias adversas similar a la de pacientes adultos tratados con ZETIA® y simvastatina. En éste estudio clínico controlado no se detectaron efectos en el crecimiento o maduración sexual en adolescentes (hombres y mujeres) o cualquier efecto en el ciclo menstrual de las mujeres. (Ver Dosificación y administración, Efectos colaterales) ZETIA® no ha sido estudiado en pacientes menores de 10 años ni en niñas que no hayan tenido su menarquia.

Los efectos de ZETIA® administrado conjuntamente con simvastatina (n=126) comparados con los de la monoterapia con simvastatina (n=122) han sido evaluados en mujeres y varones adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH). En un estudio multicéntrico controlado, de diseño doble ciego, seguido por una fase de etiqueta abierta, 142 varones jóvenes y 106 mujeres jóvenes en postmenarquia, de 10 a 17 años de edad (media de edad de 14,2 años, 43% mujeres, 82% caucásicos, 4% asiáticos, 2% negros, 13% multirraciales) con HeFH fueron aleatorizados para recibir ZETIA® conjuntamente con simvastatina o para recibir monoterapia con simvastatina. La inclusión en el estudio requirió (1) nivel basal de C-LDL comprendido entre 160 y 400 mg/dL y (2) un historial médico y manifestaciones clínicas correspondientes a HeFH. El valor basal medio de C-LDL fue de 225 mg/dL (rango: 161-351 mg/dL) en el grupo que recibió ZETIA® conjuntamente con simvastatina, comparado con 219 mg/dL (rango: 149-336 mg/dL) en el grupo de monoterapia con simvastatina. Los pacientes recibieron ZETIA® y simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) en forma conjunta, o monoterapia con simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) durante 6 semanas, ZETIA® y 40 mg de simvastatina o monoterapia de 40 mg con simvastatina durante las 27 semanas siguientes, y luego la administración con etiqueta abierta de ZETIA® y simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) durante 20 semanas.

Los resultados del estudio en la semana 6 se resumen en la tabla 3. Los resultados en la semana 33 fueron coherentes con los de la semana 6.

Tabla 1. Diferencia porcentual media en la semana 6 entre el grupo combinado de ZETIA® y simvastatina y el grupo combinado de monoterapia con simvastatina en pacientes adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica.

Desde el comienzo del estudio hasta el fin de la semana 33, se produjeron discontinuaciones debidas a reacciones adversas en 7 (6%) pacientes del grupo que recibió ZETIA® junto con simvastatina y en 2 (2%) pacientes del grupo de monoterapia con simvastatina.

Durante el estudio, se produjeron elevaciones de transaminasas hepáticas (dos mediciones consecutivas de ALT o AST ≥3 LSN) en cuatro (3%) individuos del grupo de administración conjunta de ZETIA® y simvastatina y en dos (2%) individuos del grupo de monoterapia con simvastatina. Se produjeron elevaciones de la CPK (≥10 LSN) en dos (2%) individuos del grupo de administración conjunta de ZETIA® y simvastatina y en ningún individuo del grupo de monoterapia con simvastatina.

En este estudio controlado limitado, no hubo efecto significativo sobre el crecimiento o la maduración sexual de los adolescentes, varones o mujeres, ni en la duración del ciclo menstrual de las mujeres adolescentes. No se ha estudiado en adolescentes la administración conjunta de ZETIA® con simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día. Además, no se ha estudiado el uso de ZETIA® en pacientes de menos de 10 años ni en niñas premenarquia.

En base a los datos sobre ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba-glucurónido), no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en poblaciones pediátricas de menos de 10 años.

SOBREDOSIFICACIÓN: En los estudios clínicos, la administración de 50 mg diarios de ezetimiba a 15 personas sanas por hasta 14 días de 40 mg diarios a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria por hasta 56 días y 40mg diarios a 27 pacientes con sitosterolemia familiar homocigota por 26 semanas, fue generalmente bien tolerada.

Se han reportado pocos casos de sobredosificación con ZETIA®; la mayoría de los cuales no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas reportadas no fueron serias. En caso de una sobredosis se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén.

CLASE TERAPÉUTICA: ZETIA® (ezetimiba) pertenece a una nueva clase de compuestos hipolipemiantes que inhiben selectivamente la absorción intestinal de colesterol y de esteroles vegetales relacionados.

PRESENTACIÓN: ZETIA® 10 mg está disponible en caja con 2, 7 y 21 tabletas.

Versión: Octubre/2009.

PC- MK0653-T-102009.

0653-CENA-2009-000756.

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